Ramomark Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory a blokátory kalciových kanálů
ATC kód: C09BB
Ramipril

Mechanismus účinku
Ramiprilát, aktivní metabolit proléčiva ramiprilu, inhibuje enzym dipeptidylkarboxypeptidázu I
(synonyma: angiotenzin konvertující enzym, kinináza II). V plazmě a ve tkáních tento enzym
katalyzuje přeměnu angiotenzinu I na aktivní vazokonstrikční látku angiotenzin II a štěpí aktivní
vazodilatátor bradykinin. Snížená tvorba angiotenzinu II a inhibice štěpení bradykininu vedou k
vazodilataci.
Protože angiotenzin II stimuluje také uvolňování aldosteronu, vyvolává ramiprilát snížení sekrece
aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii ACE inhibitorem byla nižší u černošské
(afrokaribské) populace s hypertenzí (obvykle jde o populaci s nízkoreninovou hypertenzí) než u jiné
populace.

Farmakodynamické účinky
Antihypertenzní vlastnosti
Podání ramiprilu vyvolává výrazné snížení periferní arteriální rezistence. Obvykle nedochází k velkým
změnám v renálním plazmatickém průtoku a v glomerulární filtraci. Podávání ramiprilu pacientům s
hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku vleže a vestoje bez kompenzace zvýšením tepové frekvence.
U většiny pacientů dochází po jednorázovém perorálním podání k nástupu antihypertenzního účinku
během 1 až 2 hodin, maximálního účinku je obvykle dosaženo během 3 až 6 hodin. Antihypertenzní
účinek jedné dávky obvykle trvá 24 hodin.
Maximální antihypertenzní účinek při kontinuálním podávání ramiprilu je obvykle pozorován po 3 až
týdnech. Bylo prokázáno, že antihypertenzní účinek přetrvává při dlouhodobém podávání po dobu let. Náhlé vysazení ramiprilu nevyvolává rychlý a výrazný vzestup krevního tlaku.

Selhání srdce

Kromě konvenční léčby diuretiky a volitelnými srdečními glykosidy byla prokázána účinnost
ramiprilu u pacientů s funkční třídou New York Heart Association II-IV. Lék měl prospěšné účinky na
hemodynamiku srdce (snížený plnicí tlak levé a pravé komory, snížená celková periferní vaskulární
rezistence, zvýšený srdeční výdej a zlepšení srdečního indexu). Také byla snížena neuroendokrinní
aktivace.

Klinická účinnost a bezpečnost
Kardiovaskulární prevence
Byla provedena preventivní placebem kontrolovaná studie (studie HOPE), která zahrnovala více než
200 pacientů, jimž byl ke standardní léčbě přidáván ramipril. Do studie byli zařazeni pacienti se
zvýšeným kardiovaskulárním rizikem buď po aterotrombotickém kardiovaskulárním onemocnění
(ischemická choroba srdeční, cévní mozková příhoda nebo onemocnění periferních cév v anamnéze),
anebo s diabetem mellitem a nejméně ještě jedním přídatným rizikovým faktorem (prokázaná
mikroalbuminurie, hypertenze, zvýšená hladina celkového cholesterolu, nízká hladina HDL
cholesterolu anebo kouření cigaret).
Studie prokázala, že ramipril statisticky významně snižuje incidenci infarktu myokardu, úmrtí z
kardiovaskulárních příčin a z důvodu cévní mozkové příhody, samotných a kombinovaných (primární
kombinované události).

Studie HOPE: hlavní výsledky
Ramipril
%
Placebo
%
Relativní riziko
(95% interval
spolehlivosti
p-hodnota
Všichni pacienti n=4645 N=4652
Primární kombinované
události
14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) <0,Infarkt myokardu 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) <0,Úmrtí z
kardiovaskulárních
příčin
6,1 8,1 0,74 (0,64-0,87) <0,Cévní mozková příhoda 3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) <0,Sekundární cílové
parametry

Úmrtí z jakékoli příčiny 10,4 12,2 0,84 (0,75-0,95) 0,Nutnost revaskularizace 16,0 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,Hospitalizace kvůli
nestabilní
angině pectoris
12,1 12,3 0,98 (0,87-1,10) NS
Hospitalizace kvůli
selhání srdce
3,2 3,5 0,88 (0,70-1,10) 0,Komplikace související
s diabetem
6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,
Studie MICRO-HOPE, předdefinovaná podstudie studie HOPE, zkoumala účinek přidání ramiprilu
10 mg k současnému léčebnému režimu v porovnání s placebem u 3 577 pacientů ve věku ≥ 55 let
(bez omezení horní hranice věku) s převahou pacientů s diabetem 2. typu (a alespoň jedním dalším
kardiovaskulárním rizikovým faktorem), s normálním anebo s vysokým tlakem.
Primární analýza ukázala, že u 117 (6,5 %) pacientů, kteří ve studii užívali ramipril, a u 149 (8,4 %)
pacientů užívajících placebo se rozvinula zjevná nefropatie, což odpovídalo RRR 24 %; 95% CI [40], p = 0,027.

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie REIN se
dvěma paralelními skupinami byla zaměřena na vyhodnocení účinku léčby ramiprilem na rychlost
poklesu glomerulární filtrace (GFR). Studie zahrnovala 352 normotenzních nebo hypertenzních

pacientů (ve věku 18-70 let), kteří měli mírnou (tj. průměrnou exkreci proteinu v moči > 1 a < g/24 h) nebo těžkou proteinurii (≥ 3 g/24 h) zapříčiněnou chronickou nediabetickou nefropatií. Obě
skupiny pacientů byly prospektivně stratifikovány.

Základní analýza pacientů s nejtěžší proteinurií (v této skupině pacientů byla studie předčasně
ukončena kvůli benefitu ve skupině s ramiprilem) ukázala, že průměrná rychlost poklesu GFR za
měsíc byla nižší při užívání ramiprilu v porovnání s placebem; -0,54 (0,66) proti -0,88 (1,03)
ml/min/měsíc, p = 0,038. Rozdíl mezi skupinami byl 0,34 [0,03-0,65] za měsíc a kolem 4 ml/min/rok;
23,1 % pacientů ve skupině s ramiprilem dosáhlo kombinovaný sekundární cílový parametr
zdvojnásobení výchozí koncentrace kreatininu v séru a/nebo konečného stádia onemocnění ledvin
(“end-stage renal disease” - ESRD) (potřeba dialýzy nebo transplantace ledvin), zatímco ve skupině s
placebem to bylo 45,5 % pacientů (p = 0,02).

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS):
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Sekundární prevence po akutním infarktu myokardu
Do studie AIRE bylo zařazeno více než 2 000 pacientů s přechodnými/přetrvávajícimi klinickými
známkami srdečního selhání po zjištěném infarktu myokardu. Léčba ramiprilem byla zahájena 3 až dní po akutním infarktu myokardu. Studie ukázala, že po uplynutí času sledování v průměru 15 měsíců
byla mortalita u pacientů léčených ramiprilem 16,9 % oproti 22,6 % u pacientů, kteří dostávali
placebo. Znamená to, že absolutní snížení mortality bylo 5,7 % a snížení relativního rizika 27 % (95%
CI [11-40 %]).

Pediatrická populace
V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii zahrnující pediatrických pacientů s hypertenzí (73 % s primární hypertenzí) ve věku 6-16 let dostávali pacienti
buď nízkou, střední či vysokou dávku ramiprilu pro dosažení plazmatické koncentrace ramiprilátu
odpovídající rozmezí dávek u dospělých 1,25 mg; 5 mg a 20 mg dle tělesné hmotnosti. Na konci
4týdenního období podávání ramiprilu nebylo dosaženo cíle sledování ve snížení systolického

krevního tlaku, ale při nejvyšší dávce se snížil diastolický krevní tlak. Střední i vysoká dávka
ramiprilu vykázaly významné snížení jak systolického, tak i diastolického krevního tlaku u dětí
s potvrzenou hypertenzí.

Tento účinek nebylo možné pozorovat během 4týdenní dávku zvyšující, randomizované, dvojitě
zaslepené studie u 218 pediatrických pacientů ve věku mezi 6–16 lety (75 % s primární hypertenzí),
kdy následně byl přípravek vysazen. Oba krevní tlaky, systolický i diastolický, vykázaly nízký
rebound, ale ne statisticky významný návrat k základní hodnotě, při všech třech velikostech zkoušené
dávky ramiprilu [nízká dávka (0,625 mg – 2,5 mg); střední dávka (2,5 mg – 10 mg); vysoká dávka (mg – 20 mg)] v závislosti na tělesné hmotnosti. Ramipril nevykázal lineární odpověď na dávku u
studované pediatrické populace.

Amlodipin
Mechanismus účinku
Amlodipin je inhibitorem transportu kalciových iontů ze skupiny dihydropyridinů (blokátorem
pomalých kalciových kanálů neboli antagonistou kalciových iontů) a inhibuje tedy transmembránový
transport kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn.
Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na
hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, jímž amlodipin vede k ústupu anginózních bolestí,
nebyl dosud zcela poznán, avšak je známo, že amlodipin snižuje celkovou ischemickou zátěž dvěma
mechanismy:

1) Amlodipin dilatuje periferní arterioly a tím redukuje celkovou periferní rezistenci (afterload), proti
níž musí srdce přečerpávat krev. Vzhledem k tomu, že srdeční frekvence při tom zůstává stabilní, toto
odlehčení srdce snižuje spotřebu energie a kyslíkových nároků v myokardu.

2) Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně také dilataci hlavních větví koronárních
tepen a koronárních arteriol, a to jak v normálních, tak i v ischemií postižených oblastech. Důsledkem
této dilatace je zlepšená dodávka kyslíku k myokardu u pacientů s koronárními spasmy
(Prinzmetalovou čili variantní anginou pectoris).

Amlodipin při dávkování jednou denně u pacientů s hypertenzí klinicky významně snižuje krevní tlak
vleže i vestoje po celých 24 hodin. Vzhledem k pomalému nástupu účinku však podání amlodipinu
nevede k akutní hypotenzi.

U pacientů s anginou pectoris se při podávání amlodipinu jednou denně prodlužuje celková doba
tolerance tělesné zátěže a oddaluje se nástup anginózní bolesti a doba do vzniku deprese ST úseku o mm a snižuje se dále jak frekvence výskytu záchvatů anginy, tak spotřeba tablet glycerol-trinitrátu.

Při podání amlodipinu nebyly zjištěny žádné nežádoucí metabolické účinky na lipidy ani změny jejich
plazmatických koncentrací; podávání amlodipinu je vhodné i u pacientů s astmatem, diabetem či dnou.

Použití u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS)
Účinnost amlodipinu v prevenci klinických příhod u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS)
byla hodnocena v nezávislé, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované
studii u 1997 pacientů: Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis
(CAMELOT).

Z těchto pacientů bylo 663 léčeno 5–10 mg amlodipinu, 673 bylo léčeno 10–20 mg enalaprilu a pacientům bylo podáváno placebo, navíc ke standardní léčbě statiny, beta-blokátory, diuretiky a
kyselinou acetylsalicylovou, po dobu 2 let. Klíčové výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 1.
Výsledky ukazují, že léčba amlodipinem byla spojena s menším počtem hospitalizací z důvodu anginy
a revaskularizae u pacientů s ICHS.

Tabulka 1. Incidence významných klinických výstupů studie CAMELOT

Míra kardiovaskulárních příhod
počet (%) Amlodipin vs. placebo
Výstupy Amlodipin Placebo Enalapril Poměr rizik (95% CI) p hodnota
Primární cílový parametr
Nežádoucí kardiovaskulární
příhody 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54-0,88) 0,Jednotlivé složky
Koronární revaskularizace 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54-0,98) 0,Hospitalizace z důvodu anginy 51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41-0,82) 0,Nefatální IM 14 (2,1) 19 (2.9) 11 (1,6) 0,73 (0,37-1,46) 0,Cévní mozková příhoda nebo
TIA 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19-1,32) 0,Kardiovaskulární úmrtí 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48-12,7) 0,Hospitalizace z důvodu
městnavého srdečního selhání 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0.6) 0,59 (0,14-2,47) 0,Resuscitovaná srdeční zástava 0 4 (0,6) 1 (0,1) NA 0,Nový výskyt onemocnění
periferních cév 5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50-13,4) 0,Zkratky: CI, interval spolehlivosti; IM, infarkt myokardu; TIA, tranzitorní ischemická ataka.

Použití u pacientů se srdečním selháním
Hemodynamické studie a kontrolované klinické studie, při nichž pacienti se srdečním selháním
NYHA třídy II-IV podstoupili zátěžový test, prokázaly, že amlodipin nevedl ke klinickému zhoršení,
hodnoceného tolerancí fyzické zátěže, ejekční frakcí levé komory a klinickou symptomatologií.

Studie kontrolovaná placebem (PRAISE) určená k hodnocení pacientů se srdečním selháním NYHA
třídy III-IV, kteří dostávali digoxin, diuretika a inhibitory ACE, ukázala, že amlodipin nevedl ke
zvýšení rizika úmrtnosti nebo kombinované úmrtnosti a morbidity se srdečním selháním.

V následné, dlouhodobé, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u pacientů se
srdečním selháním NYHA třídy III a IV bez klinických příznaků nebo bez objektivního nálezu
svědčícího pro probíhající ischemickou chorobu, kteří užívali stabilní dávky ACE inhibitorů, digitalisu
nebo diuretik, neměl amlodipin žádný vliv na celkovou kardiovaskulární mortalitu. Ve stejné skupině
pacientů bylo užívání amlodipinu spojeno s vyšším výskytem plicního edému.

Studie hodnotící preventivní léčbu infarktu myokardu (ALLHAT)
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, studie morbidity a mortality ALLHAT (Antihypertensive and
Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), sledovala srovnání léčby novějšími léky:
amlodipin 2,5-10 mg/den (blokátor kalciového kanálu), lisinopril 10-40 mg/den (ACE inhibitor), jako
léčba první volby s léčbou thiazidovým diuretikem, chlortalidonem 12,5-25 mg/den při léčbě mírné až
středně těžké hypertenze.
Celkem 33 357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 let nebo starších bylo randomizováno a následně
sledováno průměrně 4,9 roku. Pacienti měli minimálně jeden další rizikový faktor ICHS, včetně: IM
nebo cévní mozkové příhody v anamnéze (> 6 měsíců před vstupem do studie) nebo jiné
dokumentované aterosklerotické onemocnění (celkem 51,5 %), diabetes 2. typu (36,1 %), HDL
cholesterol < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofii levé komory diagnostikovanou na EKG či
echokardiografií (20,9 %), současné kouření cigaret (21,9 %).

Primární cílový parametr byl souborem fatálních koronárních příhod či nefatálních infarktů myokardu.
V tomto sledovaném parametru nebyl statisticky významný rozdíl mezi léčbou amlodipinem a

chlortalidonem: RR 0,98 95% CI [0,90-1,07] p=0,65. Mezi sekundárními cílovými parametry byla
incidence srdečního selhání (součást kombinovaného kardiovaskulárního cílového parametru)
významně vyšší ve skupině užívající amlodipin v porovnání se skupinou užívající chlortalidon (10,2 %
vs. 7,7 %, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Nicméně, nebyl zjištěn žádný statisticky významný
rozdíl v celkové mortalitě při léčbě amlodipinem a chlortalidonem. RR 0,96 95% CI [0,89-1,02]
p=0,20.

Pediatrická populace (ve věku 6 let a starší)
Ve studii zahrnující 268 dětí ve věku 6-17 let s predominantní sekundární hypertenzí bylo prokázáno,
že obě dávky amlodipinu, 2,5 mg a 5 mg, snižovaly systolický krevní tlak významně více než placebo.
Rozdíl mezi oběma dávkami nebyl statisticky významný.

Dlouhodobý účinek amlodipinu na růst, dospívání a celkový vývoj nebyl studován. Dlouhodobá
účinnost léčby amlodipinem v dětství na snížení kardiovaskulární morbidity a mortality v dospělosti
nebyla rovněž vyhodnocena.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Ramomark u všech podskupin pediatrické populace ve schválených indikacích
(informace o použití u dětí viz bod 4.2).