Rambuza Bezpečnost (v těhotenství)

Akutní toxicita
Akutní toxicita urapidil hydrochloridu byla zkoumána ve studiích na myších a potkanech. Hodnoty LD(vztažené k bázi urapidilu) byly mezi 508 až 750 mg/kg tělesné hmotnosti po perorálním podání a mezi
140 až 260 mg/kg tělesné hmotnosti po intravenózním podání.
Hlavními symptomy toxicity byly: sedace, ptóza, snížení motility, ztráta ochranných reflexů, hypotermie, lapání
po dechu, cyanóza, tremor a křeče před smrtí.

Chronická toxicita/subchronická toxicita
Chronická toxicita byla zkoumána ve studiích na potkanech po perorálním podání v potravě po dobu 6 a
12 měsíců s dávkami až 250 mg/kg tělesné hmotnosti/den. Byly pozorovány: sedace, ptóza, snížení
nárůstu tělesné hmotnosti, prodloužení estrálního cyklu a snížení hmotnosti dělohy.
Chronická toxicita byla zkoumána ve studiích na psech po dobu 6 a 12 měsíců s dávkami až 64 mg/kg
tělesné hmotnosti. Dávky nad 30 mg/kg tělesné hmotnosti/den a vyšší způsobily sedaci, nadměrné slinění
a tremor. U psů nebyly pozorovány žádné klinické ani histopatologické změny.

Mutagenní a tumorigenní potenciál
Urapidil neprokázal žádné mutagenní vlastnosti ve studiích na bakteriích (Amesův test, tzv. host-mediated
assay), s lidskými lymfocyty a v kostní dřeni při metafázovém testu na myších. Test na opravy DNA na
potkaních hepatocytech byl negativní.

Studie karcinogenity u myší a potkanů trvající více než 18 a 24 měsíců nepřinesly žádné informace o
tumorigenním potenciálu s významem pro člověka. Speciální studie na myších a potkanech ukázaly, že
urapidil zvyšuje hladinu prolaktinu, což u hlodavců vede ke stimulaci růstu prsní tkáně. Na základě
znalostí mechanismu účinku se výskyt tohoto účinku u lidí po podání terapeutických dávek neočekává a
v klinických studiích nebyl pozorován.

Reprodukční a vývojová toxikologie
Reprodukční toxikologické studie na potkanech, myších a králících neprokázaly teratogenní účinek.
Studie chronické toxicity a reprodukční toxikologické studie s urapidilem na potkanech a myších
prokázaly vliv na samčí fertilitu a zjistily histopatologické nálezy na samičích reprodukčních orgánech.
Prodloužení estrálního cyklu nebo jeho absence u samic potkanů jako i snížení hmotnosti dělohy bylo
způsobeno zvýšenými hladinami prolaktinu a po ukončení léčby bylo reverzibilní. Samičí fertilita nebyla
narušena. Vzhledem k mezidruhovým rozdílům není znám význam těchto zjištění pro člověka. V
dlouhodobých klinických studiích nebyl zaznamenán žádný vliv na ženský hypofyzárně-gonádový
systém.
Ve studiích embryo-fetálního vývoje na králících bylo pozorováno, že při dávkách, které způsobují mateřskou
toxicitu, lze pozorovat zvýšenou úmrtnost plodu.
Generace F1 v perinatálních a postnatálních studiích na potkanech ukázala zvýšenou úmrtnost plodu a
sníženou porodní hmotnost způsobené urapidilem. Generace F2 byla bez nálezů.
Nebyly předloženy žádné toxikokinetické údaje (Cmax, AUC). Proto nelze odhadnout bezpečnostní rozpětí ve
vztahu ke klinické expozici.