Prolia Bezpečnost (v těhotenství)

Ve studiích toxicity jednorázových a opakovaných dávek u makaků jávských neměly dávky
denosumabu, které vedly k 100 až 150krát vyšší systémové expozici, než jaké je dosahováno po
podání doporučených dávek u člověka, žádný vliv na fyziologii kardiovaskulární soustavy, mužskou
ani ženskou fertilitu a nevyvolaly ani žádnou specifickou toxickou reakci v cílových orgánech.

Standardní vyšetření genotoxického potenciálu denosumabu nebyla provedena, neboť tato vyšetření
nejsou pro tuto molekulu relevantní. Vzhledem k charakteru denosumabu je nepravděpodobné, že by
měl jakýkoliv potenciál genotoxicity.

Kancerogenní potenciál denosumabu nebyl v dlouhodobých studiích na zvířatech hodnocen.

V preklinických studiích na knokautovaných myších postrádajících RANK nebo RANKL bylo
pozorováno poškození tvorby lymfatických uzlin u plodu. U knokautovaných myší postrádajících
RANK nebo RANKL byla pozorována také absence laktace v důsledku inhibice zrání mléčné žlázy

Ve studii u makaků jávských, kteří dostávali denosumab v období odpovídajícímu prvnímu trimestru
při expozici AUC až 99krát vyšší než je dávka u člověka žádné poškození matky ani plodu. V této studii nebyly vyšetřovány lymfatické uzliny plodu.

V další studii u makaků jávských, kteří dostávali denosumab po dobu březosti v expozicích AUC až
119krát vyšších, než je dávka u člověka narozených mrtvých plodů a postnatální mortality; abnormální růst kostí vedoucí k jejich nižší
pevnosti, snížená hematopoeza a chybné postavení zubů; chybějící periferní lymfatické uzliny;
a pomalejší neonatální růst. Nebyla stanovena hladina, při níž ještě nebyly zjištěny reprodukční
nežádoucí účinky. Po 6 měsících po narození se kostní změny upravily a nebyl zjištěn žádný vliv na
prořezávání zubů. Účinky na lymfatické uzliny a chybné postavení zubů však přetrvávaly a u jednoho
zvířate byla pozorována minimální až střední mineralizace v různých tkáních jasnámatek vzácně. Vývoj mléčné žlázy u matek byl normální.

V preklinických studiích, zabývajících se kvalitou kostí u opic dlouhodobě léčených denosumabem,
bylo snížení kostního obratu spojeno se zlepšením pevnosti kosti a normálním histologickým obrazem
kosti. U opic po ovarektomii, léčených denosumabem, byly hladiny vápníku přechodně nižší a hladiny
parathormonu se přechodně zvýšily.

U samců myší geneticky modifikovaných k expresi humánního RANKL byli vystaveni transkortikální fraktuře, denosumab zpomalil remodelaci kostního svalku, biomechanická pevnost ale nebyla nepříznivě ovlivněna.

Knokautované myši snížený růst kosti a nedostatečné prořezávání zubů. U novorozených potkanů byla inhibice RANKL
spojena s inhibicí růstu kosti a prořezávání zubů. V tomto modelu byly tyto změny částečně
reverzibilní po přerušení dávek inhibitorů RANKL. Dospívající primáti, kterým byl podáván
denosumab ve 27 a 150násobku klinické expozice plotének. Léčba denosumabem může tedy narušit růst kostí u dětí s otevřenými růstovými ploténkami
a může i bránit prořezávání zubů.