Prokanazol Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Obecné farmakokinetické vlastnosti
Maximální plazmatické hladiny itrakonazolu je dosaženo do 2-5 hodin po perorálním podání. V
důsledku nelineární farmakokinetiky dochází k akumulaci itrakonazolu v plazmě při opakovaném
podávání. Obecně je ustálené koncentrace dosaženo přibližně za 15 dní, s hodnotami Cmax 0,5 μg / ml
po dávce 100 mg jednou denně, 1,1 μg / ml po dávce 200 mg jednou denně a 2,0 μg / ml po dávce mg dvakrát denně. Terminální poločas eliminace itrakonazolu se obvykle pohybuje mezi 16 a hodinami po podání jednorázové dávky a při opakovaném podávání stoupá na 34 až 42 hodin. Pokud je
léčba ukončena, plazmatická koncentrace itrakonazolu klesne téměř na hodnotu limitu detekce během
až 14 dnů, v závislosti na dávce a délce léčby. Průměrná plazmatická clearance itrakonazolu po
intravenózním podání je 278 ml/min. Kvůli nasycenému metabolismu v játrech klesá clearance
itrakonazolu při vyšších dávkách.

Absorpce
Po perorálním podání je itrakonazol rychle absorbován. Maximální plazmatické hladiny nezměněného
léčiva je dosaženo během 2 až 5 hodin po podání tobolky. Absolutní biologická dostupnost itrakonazolu
je 55 %. Maximální perorální biologické dostupnosti je dosaženo, pokud je itrakonazol užíván
bezprostředně po běžném jídle.

Absorpce itrakonazolu je narušena u pacientů se sníženou aciditou žaludku, jako jsou pacienti užívající
léčivé přípravky ke snížení žaludeční sekrece (např. antagonisté H2-receptorů nebo inhibitory protonové
pumpy) nebo pacienti s achlorhydrií způsobenou určitým onemocněním (viz body 4.4 a 4.5). Podáváním
itrakonazolu nalačno lze zvýšit absorpci, pokud se užívá s kyselým nápojem, jako je kolový nápoj.
Pokud byl itrakonazol užíván nalačno v jedné 200 mg dávce s kolovým nápojem a bez stravy po
předléčení ranitidinem (antagonista H2-receptoru), byla absorpce itrakonazolu srovnatelná s absorpcí
samotného itrakonazolu.

Expozice itrakonazolu je u tobolek nižší než u perorálního roztoku, pokud je podána stejná dávka.

Distribuce
Itrakonazol se z 99,8 % váže na plazmatické bílkoviny, zejména na plazmatický albumin (99,6 % pro
hydroxymetabolit). Itrakonazol má také významnou afinitu k lipidům. Pouze 0,2 % látky je přítomno v
plazmě ve volné formě. Itrakonazol má velký distribuční objem v těle > 700 l, což naznačuje jeho
rozsáhlou distribuci do tělesných tkání: koncentrace nalezené v plicích, ledvinách, játrech, kostech,
žaludku, slezině a svalech byly 2 až 3násobně vyšší než odpovídající plazmatické koncentrace a
absorpce do keratinových tkání, zejména do kůže, byla až čtyřnásobně vyšší. Koncentrace v
mozkomíšním moku jsou podstatně nižší než v plazmě, lze však prokázat účinnost proti infekcím v
mozkomíšním moku.

Biotransformace
Itrakonazol je rozsáhle metabolizován v játrech a produkuje velké množství metabolitů. Studie in vitro
prokázaly, že CYP3A4 je základním enzymem v metabolismu itrakonazolu. Hlavním metabolitem je
hydroxyitrakonazol, který má antimykotickou aktivitu srovnatelnou s itrakonazolem in vitro. Minimální
plazmatické koncentrace metabolitů jsou přibližně dvojnásobně vyšší než koncentrace itrakonazolu.

Eliminace
Itrakonazol je vylučován především ve formě neaktivních metabolitů močí (35 %) a stolicí (54 %)
během jednoho týdne po podání roztoku obsahujícího itrakonazol. Renální exkrece itrakonazolu a
aktivního metabolitu hydroxyitrakonazolu představuje méně než 1% intravenózní dávky. Po perorální
radioaktivně značené dávce se vylučování nezměněné látky stolicí pohybuje mezi 3 % a 18 % podané
dávky.

Protože se redistribuce itrakonazolu z keratinové tkáně zdá být zanedbatelná, lze předpokládat, že
itrakonazol je z těchto tkání eliminován epidermální regenerací. Zatímco itrakonazol již nelze detekovat
v plazmě do 7 dnů po ukončení léčby, terapeutické hladiny zůstávají v kůži po dobu 2 až 4 týdnů po týdnech léčby. V nehtu lze hladiny itrakonazolu detekovat do 1 týdne od začátku léčby; po ukončení
3měsíčního léčebného cyklu lze v nehtu detekovat terapeutické hladiny po dobu dalších nejméně měsíců.

Zvláštní populace
Porucha funkce jater
Itrakonazol je převážně metabolizován v játrech. Byla provedena farmakokinetická studie na 6 zdravých
subjektech a 12 pacientech s jaterní cirhózou, jimž byla podána jedna 100 mg dávka itrakonazolu ve
formě tobolek. U pacientů s jaterní cirhózou bylo ve srovnání se zdravými jedinci pozorováno statisticky
významné snížení průměrné Cmax (47 %) a zdvojnásobení eliminačního poločasu itrakonazolu (37 ± oproti 16 ± 5 hodin). Celková expozice itrakonazolu měřená pomocí AUC však byla u pacientů s jaterní
cirhózou a u zdravých subjektů podobná. Nejsou k dispozici žádné údaje o dlouhodobém užívání
itrakonazolu u pacientů s cirhózou jater (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce ledvin
K dispozici jsou pouze omezené údaje o použití perorálního itrakonazolu u pacientů s poruchou funkce
ledvin. Farmakokinetická studie, ve které byla podána jedna dávka 200 mg itrakonazolu (4 tobolky po
50 mg), byla provedena na třech skupinách pacientů s poruchou funkce ledvin (uremie: n = 7;
hemodialýza: n = 7; a kontinuální ambulantní peritoneální dialýza: n = 5). U uremických pacientů s
průměrnou clearance kreatininu 13 ml / min × 1,73 m2 byla expozice měřená AUC mírně snížena ve
srovnání s pacienty s normálními parametry. Tato studie neprokázala žádný významný účinek
hemodialýzy nebo kontinuální ambulantní peritoneální dialýzy na farmakokinetiku itrakonazolu (Tmax,
Cmax a AUC0-8h). Křivka závislosti plazmatické koncentrace na čase ukázala vysokou interindividuální
variabilitu ve všech třech skupinách.

Po jednorázové intravenózní dávce byly průměrné terminální poločasy itrakonazolu u pacientů s lehkou
(definovanou v této studii jako CrCl 50–79 ml / min), středně těžkou (definovanou v této studii jako
CrCl 20–49 ml / min) a těžkou poruchou funkce ledvin (definované v této studii jako CrCl <20 ml /
min) srovnatelné s těmi u zdravých subjektů (průměrné rozmezí 42–49 hodin u pacientů se zhoršenou
funkcí ledvin a 48 hodin u zdravých subjektů). Celková expozice itrakonazolu měřená pomocí AUC
byla snížena u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin přibližně o 30 %, respektive
o 40%, ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin.

Nejsou k dispozici žádné údaje o dlouhodobém užívání itrakonazolu u pacientů s poruchou funkce
ledvin. Dialýza nemá žádný vliv na poločas nebo clearance itrakonazolu nebo hydroxyitrakonazolu.

Pediatrická populace
O použití itrakonazolu u pediatrických pacientů jsou k dispozici pouze omezené údaje. Klinické
farmakokinetické studie u dětí a dospívajících ve věku od 5 měsíců do 17 let byly provedeny s tobolkami
itrakonazolu, perorálním roztokem a s intravenózní formou. Individuální dávkování tobolek a
perorálního roztoku se pohybuje mezi 1,5 a 12,5 mg / kg tělesné hmotnosti / den, užívaných jednou nebo
dvakrát denně. Intravenózní forma byla použita buď jako jediná infuze 2,5 mg / kg tělesné hmotnosti
nebo jako infuze 2,5 mg / kg tělesné hmotnosti jednou nebo dvakrát denně. Při stejné denní dávce
podávané ve dvou dávkách denně ve srovnání s jednou dávkou denně byly maximální a minimální
koncentrace srovnatelné s dospělými, kterým byla podávána jedna dávka denně. Nebyla pozorována
žádná významná závislost AUC itrakonazolu nebo celkové tělesné clearance na věku; byla však zjištěna
slabá souvislost mezi věkem a distribučním objemem itrakonazolu, Cmax a rychlostí terminálního
poločasu eliminace. Clearance a distribuční objem itrakonazolu se zdají být závislé na tělesné hmotnosti.