Procoralan Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Kardiaka, jiná kardiaka, ATC kód: C01EB17.

Mechanismus účinku

Ivabradin je látkou výhradně snižující tepovou frekvenci, která působí prostřednictvím selektivní a
specifické inhibice kardiálního pacemakerového If proudu, který kontroluje spontánní diastolickou
depolarizaci v sinusovém uzlu a reguluje tepovou frekvenci. Účinky na srdce jsou specifické na
sinusový uzel bez účinku na intra-atriální, atrioventrikulární nebo intraventrikulární časy vedení nebo
na myokardiální kontraktilitu nebo ventrikulární repolarizaci.

Ivabradin může ovlivňovat také retinální Ih proud, který je velmi podobný kardiálnímu If proudu. Podílí
se na přechodné změně rozlišení zrakového systému zkrácením retinální odpovědi na jasné světelné
stimuly. V situacích, které působí jako spouštěče částečná inhibice Ih ivabradinem světelné jevy, které pacient může příležitostně zaznamenat. Světelné
jevy bod 4.8
Farmakodynamické účinky

Hlavní farmakodynamickou vlastností ivabradinu u člověka je specifické snížení tepové frekvence
závislé na dávce. Analýza snížení tepové frekvence s dávkami až 20 mg dvakrát denně ukazuje
tendenci k plató efektu, což odpovídá snížení rizika těžké bradykardie pod 40 tepů za minutu 4.8V obvyklých doporučených dávkách dochází ke snížení tepové frekvence o přibližně 10 tepů za
minutu v klidu a během zátěže. To vede ke snížení srdeční práce a spotřeby kyslíku myokardem.
Ivabradin neovlivňuje intrakardiální vedení, kontraktilitu ventrikulární repolarizaci:
- v klinických elektrofyziologických studiích ivabradin neovlivňoval dobu atrioventrikulárního nebo
intraventrikulárního vedení nebo korigované QT intervaly;
- u pacientů s dysfunkcí levé komory ivabradin neměl žádný nepříznivý vliv na LVEF.

Klinická účinnost a bezpečnost

Antianginózní a antiischemická účinnost ivabradinu byla studována v pěti dvojitě zaslepených
randomizovaných studiích studie zahrnuly celkem 4111 pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris, z nichž 2617 pacientů
užívalo ivabradin.

Ivabradin v dávkách 5 mg dvakrát denně byl účinný na parametry zátěžového testu po 3 až 4 týdnech
léčby. Účinnost byla potvrzena v dávce 7,5 mg dvakrát denně. Dodatečný přínos dávek nad
mg dvakrát denně byl potvrzen zejména v referenční kontrolované studii ve srovnání s atenololem:
celková doba zátěže v době nejnižšího účinku se zvýšila asi o 1 minutu po jednom měsíci léčby v
dávkách 5 mg dvakrát denně a dále se zlepšila téměř o 25 vteřin po dalším 3měsíčním období povinné
titrace dávek na 7,5 mg dvakrát denně. V této studii byl antianginózní a antiischemický přínos
ivabradinu potvrzen u pacientů ve věku 65 let a starších. Účinnost dávek 5 a 7,5 mg dvakrát denně
byla shodná ve studiích na parametrech zátěžového testu pectoris, doba do objevení se anginy pectoris a doba do objevení se 1mm deprese ST úsekuspojena se snížením počtu záchvatů anginy pectoris přibližně o 70 %. Dávkovací režim ivabradinu
dvakrát denně poskytl rovnoměrnou účinnost po celých 24 hodin.

V randomizované, placebem kontrolované studii u 889 pacientů prokázal ivabradin přidaný k
atenololu v dávce 50 mg jednou denně aditivní účinnost ve všech parametrech zátěžového testu
hodnoceného v „trough“ účinku
V randomizované, placebem kontrolované studii u 725 pacientů ivabradin přidaný k amlodipinu
v dávce 10 mg jednou denně neprokázal účinnost navíc v době nejnižšího účinku léku perorálním podání
V randomizované, placebem kontrolované studii u 1277 pacientů prokázal ivabradin přidaný k
amlodipinu v dávce 5 mg jednou denně nebo nifedipinu GITS 30 mg jednou denně v době nejnižšího
účinku léku signifikantní aditivní účinnost poklesu úseku ST o 1 mm nejméně o 60 sekund během zátěžového testuaditivní účinnost na sekundární cílové parametry zátěžového testu v době nejnižšího účinku léku,
nicméně aditivní účinnost byla prokázána v době maximálního účinku léku perorálním podání ivabradinu
Účinnost ivabradinu byla ve studiích účinnosti plně zachována během 3 až 4 měsíců léčby.
Neprojevila se farmakologická tolerance fenomén po náhlém přerušení léčby. Antianginózní a antiischemické účinky ivabradinu byly spojeny
se snížením tepové frekvence v závislosti na dávce a s významným snížením dvojproduktu frekvence x systolický krevní tlakrezistenci byly minimální a nebyly klinicky významné.

Trvalé snížení tepové frekvence bylo prokázáno u pacientů léčených ivabradinem nejméně jeden rok

Antianginózní a antiischemická účinnost ivabradinu byla zachována i u diabetických pacientů

Rozsáhlé studie BEAUTIFUL se zúčastnilo 10917 pacientů s ischemickou chorobou srdeční a
poruchou funkce levé komory standardní terapii, kdy 86,9 % pacientů užívalo betablokátory. Hlavním kritériem účinnosti byl
kombinovaný cíl zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních příčin, hospitalizace z důvodu akutního
infarktu myokardu nebo hospitalizace z důvodu nového nebo zhoršeného srdečního selhání. Studie
neprokázala rozdíl v poměru primárního sledovaného ukazatele u skupiny užívající ivabradin ve
srovnání se skupinou užívající placebo V následné analýze podskupiny pacientů se symptomatickou anginou pectoris při randomizaci
hospitalizace z důvodu akutního infarktu myokardu nebo srdečního selhání placebo 15,5 %, p=0,05
Rozsáhlé studie SIGNIFY se zúčastnilo 19 102 pacientů s ischemickou chorobou srdeční a bez
klinického srdečního selhání standardní terapii. Bylo použito terapeutické schéma s vyšším dávkováním, než je schválené
dávkování 10 mg 2x denněz kardiovaskulárních příčin nebo nefatální infarkt myokardu. Studie neprokázala rozdíl v ovlivnění
primárního sledovaného ukazatele ve skupině užívající ivabradin ve srovnání se skupinou užívající
placebo pacientů ve skupině užívající ivabradin nebo silné inhibitory CYP 3A4 užívalo během studie 7,1 % pacientů.
V předem specifikované podskupině pacientů s anginou pectoris stupně II nebo vyššího podle CCS na
začátku studie kombinovaného ukazatele 1,18, p = 0,018Tato zjištění nebyla plně vysvětlena tím, že ve studii bylo použito vyšší než schválené dávkování.

Studie SHIFT byla rozsáhlá multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná studie provedená u 6505 dospělých pacientů se stabilním chronickým srdečním selháním
srdeční frekvencí ≥ 70 tepů/min.
Pacienti dostávali standardní léčbu včetně betablokátorů angiotensinu II ivabradinem užívalo 67 % pacientů dávku 7,5 mg dvakrát denně. Medián délky sledování činil 22,měsíců. Léčba ivabradinem byla spojena s průměrným snížením srdeční frekvence o 15 tepů/min ze
vstupní hodnoty 80 tepů/min. Rozdíl srdeční frekvence mezi ivabradinovou a placebovou větví byl
10,8 tepů/min po 28 dnech, 9,1 tepů/min po 12 měsících a 8,3 tepů/min po 24 měsících.

Studie prokázala klinicky a statisticky signifikantní snížení relativního rizika o 18 % u primárního
složeného cílového parametru účinnosti kardiovaskulární mortality a hospitalizace z důvodu zhoršení
srdečního selhání po zahájení léčby. Snížení absolutního rizika bylo 4,2 %. Výsledky primárního cílového parametru
účinnosti se odvíjí zejména od cílových parametrů účinnosti srdečního selhání, hospitalizace z důvodu
zhoršení srdečního selhání
Účinek léčby na primární složený cílový parametr účinnosti, jeho složky a sekundární cílové
parametry účinnosti

Ivabradin
n n Poměr rizika 
嬀Hodnota
瀠
Primární složený cílový parametr
účinnosti793 parametru účinnosti:
- KV úmrtí
- Hospitalizace z důvodu
zhoršení srdečního selhání


449 514


491 672


0,91 [0,80; 1,03]
0,74 [0,66; 0,83]



0,<0,
Další sekundární cílové
parametry účinnosti:
- Mortalita ze všech příčin
- Úmrtí z důvodu srdečního
selhání
- Hospitalizace z jakékoli příčiny
- Hospitalizace  
 
113
1231 977

552 151
1356 1122  
 
0,90 [0,80; 1,02]
0,74 [0,58; 0,94]

0,89 [0,82; 0,96]
0,85 [0,78; 0,92] 
 
 
〬卄0,
0,0,
Snížení primárního cílového parametru účinnosti bylo pozorováno stejnoměrně bez ohledu na pohlaví,
třídu NYHA, ischemickou nebo neischemickou etiologii srdečního selhání a anamnézu diabetu či
hypertenze.

V podskupině pacientů se srdeční frekvencí ≥ 75 tepů/min primárního složeného cílového parametru účinnosti o 24 % p<0,00010,83, 95%CI [0,72;0,96] – p=0,0109p=0,0166populaci.

Signifikantní účinek na primární složený cílový parametr účinnosti byl zaznamenán v celé skupině
pacientů užívající betablokátory srdeční frekvencí ≥ 75 tepů/min a léčených cílovou dávkou betablokátorů nebyl zaznamenán
statisticky významný účinek na primární složený cílový parametr účinnosti 95%CI [0,74;1,28]zhoršeného srdečního selhání
Došlo k signifikantnímu zlepšení třídy NYHA u poslední zaznamenané hodnoty, u 887 pacientů léčených ivabradinem došlo ke zlepšení v porovnání se 776 placebo
Data shromážděná v průběhu specifického oftalmologického zkoumání v rámci randomizované,
placebem kontrolované studie u 97 pacientů, zaměřené na zdokumentování funkce systémů čípků a
tyčinek a hlavní zrakové cesty zraková ostrost
Pediatrická populace

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u 116 pediatrických
pacientů srdečním selháním a dilatační kardiomyopatií při optimální standardní terapii. Celkem 74 pacientů
obdrželo ivabradin [6-12[měsíců; 0,05 mg/kg dvakrát denně u věkové kategorie [1-3[roky a [3-18[let < 40 kg; a 2,5 mg
dvakrát denně u věkové kategorie [3-18[ let a ≥ 40 kg. Dávka byla přizpůsobena terapeutické
odpovědi s maximální dávkou 0,2 mg/kg dvakrát denně; 0,3 mg/kg dvakrát denně a 15 mg dvakrát
denně. V této studii byl ivabradin podáván jako perorální tekutý přípravek nebo tableta dvakrát denně.
Absence farmakokinetického rozdílu mezi 2 lékovými formami byla prokázána v otevřené
randomizované dvoufázové studii s překříženým designem u 24 dospělých zdravých dobrovolníků.
20% poklesu srdeční frekvence bez bradykardie bylo dosaženo u 69,9 % u pacientů užívajících
ivabradin versus 12,2 % v placebové skupině během titrační periody od 2 do 8 týdnů 95 % CI [5,91; 50,30]Průměrné dávky ivabradinu dovolující dosáhnout 20% rezervy srdeční frekvence byly 0,13 ± 0,mg/kg dvakrát denně, 0,10 ± 0,04 mg/kg dvakrát denně a 4,1 ± 2,2 mg dvakrát denně ve věkových
kategoriích [1-3[let, [3-18[let a < 40 kg a [3-18[ let a ≥ 40 kg.
Průměrná LVEF se zvýšila z 31,8 % na 45,3 % v M012 v ivabradinové skupině versus zvýšení z 35,% na 42,3 % v placebové skupině. Zde bylo zlepšení třídy NYHA u 37,7 % pacientů užívajících
ivabradin versus 25,0 % v placebové skupině. Toto zlepšení bylo statisticky významné.
Bezpečnostní profil byl v průběhu jednoho roku podobný bezpečnostnímu profilu popsanému u
dospělých pacientů s chronickým srdečním selháním.

Dlouhodobé účinky ivabradinu na růst, pubertu a celkový vývoj stejně tak jako dlouhodobá účinnost
léčby ivabradinem v dětství na redukci kardiovaskulární morbidity a mortality nebyly studovány.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
ivabradinem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě anginy pectoris.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s ivabradinem u dětí ve věku 0 až 6 měsíců v léčbě chronického srdečního selhání.