Priamlo Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém, ACE inhibitory a blokátory
kalciových kanálů
ATC kód: C09BB
Přípravek Priamlo obsahuje kombinaci dvou antihypertenzních látek se vzájemně se doplňujícím
mechanismem účinku s cílem kontroly krevního tlaku u pacientů s esenciální hypertenzí a cílem snížit riziko
klinických příhod u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS): amlodipin patří do skupiny
antagonistů kalcia a perindopril do skupiny inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu. Kombinace těchto
látek má aditivní antihypertenzní účinek a snižuje krevní tlak ve větší míře než kterákoliv z obou komponent
samostatně.

Perindopril
Perindopril je inhibitorem enzymu, který konvertuje angiotenzin I na angiotenzin II (angiotenzin konvertující
enzym - ACE). Konvertující enzym, kináza, je exopeptidáza, která umožňuje konverzi angiotenzinu I na
vazokonstrikční angiotenzin II a zároveň způsobuje rozklad vazodilatační látky bradykininu na neúčinný
heptapeptid. Inhibice ACE vede ke snížení hladiny angiotenzinu II v plazmě, což vede ke zvýšení aktivity
reninu v plazmě (inhibicí negativní zpětné vazby uvolnění reninu) a snížení sekrece aldosteronu. Jelikož
ACE inaktivuje bradykinin, inhibice ACE zároveň vede ke zvýšení aktivity cirkulujícího a lokálního systému
kalikrein-kinin (a tím také k aktivaci prostaglandinového systému). Je možné, že tento mechanismus přispívá
k účinku inhibitorů ACE na snížení krevního tlaku, a že je částečně zodpovědný za jejich nežádoucí účinky
(např. kašel).
Perindopril působí prostřednictvím svého účinného metabolitu perindoprilátu. Další metabolity nemají in
vitro žádnou ACE inhibiční aktivitu.

Hypertenze
Perindopril je účinný u všech stupňů hypertenze: mírné, středně těžké, těžké; způsobuje snížení systolického
a diastolického tlaku jak vleže, tak vstoje.
Perindopril snižuje periferní cévní odpor, což vede ke snížení krevního tlaku. Následkem toho se zvyšuje
periferní průtok krve bez účinku na srdeční frekvenci.
Průtok krve ledvinami se zpravidla zvyšuje, zatímco rychlost glomerulární filtrace (GRF) zůstává obvykle
nezměněna.
Maximálního antihypertenzního účinku je dosaženo za 4-6 hodin po podání jednorázové dávky a přetrvává
nejméně 24 hodin: účinek v době minimální účinnosti představuje přibližně 87-100 % účinku v době
maximální účinnosti.
Ke snížení krevního tlaku dochází rychle. U respondentů je normalizace krevního tlaku dosaženo během
měsíce a účinek přetrvává bez výskytu tachyfylaxe.
Ukončení léčby nevede k rebound fenoménu.
Perindopril snižuje hypertrofii levé komory.
U člověka byly prokázány vazodilatační vlastnosti perindoprilu. Perindopril zlepšuje elasticitu velkých
arterií a snižuje poměr media/lumen malých arterií.
Současná léčba s thiazidovými diuretiky vede k synergii aditivního typu. Kombinace inhibitoru ACE a
thiazidu také snižuje riziko hypokalemie vyvolávané diuretickou léčbou.



Pacienti se stabilní ischemickou chorobou srdeční:
Studie EUROPA byla multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná klinická studie v délce trvání 4 roky.
Bylo randomizováno dvanáct tisíc dvě stě osmnáct (12 218) pacientů starších 18 let léčených perindopril-
erbuminem v dávce 8 mg (ekvivalentní 10 mg perindopril-argininu) (n = 6 110) nebo placebem (n = 6 108).
Populace pacientů zařazených do studie měla prokázanou ischemickou chorobu srdeční bez výskytu
klinických známek srdečního selhání. Celkově 90 % pacientů dříve prodělalo infarkt myokardu a/nebo
koronární revaskularizaci. Většina pacientů užívala studovanou léčbu navíc ke standardní terapii včetně
antiagregancií, hypolipidemik a beta-blokátorů.
Hlavním kritériem účinnosti byl kombinovaný cílový parametr zahrnující kardiovaskulární mortalitu,
nefatální infarkt myokardu a/nebo srdeční zástavu s úspěšnou resuscitací. Léčba perindopril-erbuminem v
dávce 8 mg (ekvivalentní 10 mg perindopril-argininu) jednou denně vedla k signifikantnímu absolutnímu
snížení v primárním cílovém parametru o 1,9 % (snížení relativního rizika o 20 %, 95%CI [9,4; 28,6] – p <
0,001).
U pacientů s anamnézou infarktu myokardu a/nebo revaskularizace bylo pozorováno absolutní snížení o
2,2 %, což odpovídá RRR o 22,4 % (95% CI [12,0; 31,6] – p < 0,001) v primárním cílovém parametru ve
srovnání s placebem.
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and
in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy
in Diabetes)] bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA
NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního
poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto
výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat
současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu ke standardní terapii inhibitorem ACE nebo
blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a chronickým onemocněním
ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení
rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve
skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí
účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti
placebové skupině.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost perindoprilu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena.
V otevřené, nekomparativní klinické studii u 62 dětí s hypertenzí ve věku od 2 do 15 let s hodnotou
glomerulární filtrace > 30 ml/min/1,73 m2, dostávali pacienti perindopril v průměrné dávce 0,07 mg/kg.
Dávka byla stanovena individuálně podle profilu pacienta a odpovědi krevního tlaku až do maximální dávky
0,135 mg/kg/den.
Z toho 59 pacientů dokončilo dobu tří měsíců, a 36 pacientů dokončilo prodlouženou dobu studie, tj. byli
sledováni nejméně 24 měsíců (průměrná délka trvání studie byla 44 měsíců).
Systolický a diastolický krevní tlak zůstal u pacientů již dříve léčených jinými antihypertenzivy stabilní od
zařazení až do posledního hodnocení a u dosud neléčených pacientů se snížil.
Více než 75 % dětí mělo systolický a diastolický krevní tlak pod 95. percentilem při posledním měření.
Bezpečnost byla v souladu se známým bezpečnostním profilem perindoprilu.

Amlodipin
Amlodipin je inhibitor přenosu kalciových iontů ze skupiny dihydropyridinů (blokátor pomalých kalciových
kanálů nebo antagonista kalciových iontů) a inhibuje tak membránový transport kalciových iontů do
hladkého svalstva srdce a cévních stěn.
Mechanismus antihypertenzního účinku amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na hladké
svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, kterým amlodipin vyvolává ústup anginózních bolestí, nebyl


dosud zcela stanoven; je však známo, že amlodipin snižuje celkovou ischemickou zátěž srdečního svalu
následujícími dvěma mechanismy:

1) Amlodipin rozšiřuje periferní arterioly, a tak snižuje celkový periferní odpor („afterload“), proti němuž
musí srdce krev pumpovat. Protože srdeční frekvence zůstává stabilní, toto snížení vede k tomu, že se srdce
méně namáhá a snižuje se spotřeba energie a požadavek srdečního svalu na množství kyslíku.

2) Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně i rozšíření hlavních koronárních artérií a
koronárních arteriol, a to jak v normální oblasti, tak v oblasti ischemické. Toto rozšíření u pacientů s
koronárními spasmy (Prinzmetalova angina pectoris) zvyšuje přívod kyslíku do srdečního svalu.

U pacientů s hypertenzí při podávání amlodipinu jednou denně došlo ke klinicky signifikantnímu snížení
krevního tlaku v průběhu 24 hodin, a to jak vleže, tak ve stoje. Díky pomalému nástupu účinku nedochází při
podávání amlodipinu k akutní hypotenzi.
U pacientů s anginou pectoris se při podávání amlodipinu jednou denně prodlužuje celková doba tolerance
tělesné zátěže, oddaluje nástup anginózní bolesti a čas na 1mm depresi segmentu ST na EKG, snižuje se jak
frekvence výskytu záchvatů anginy, tak spotřeba tablet glycerol-trinitrátu.
Amlodipinu nebyl dáván do souvislosti s žádnými nežádoucími metabolickými účinky nebo změnami
plazmatických koncentrací lipidů a je vhodný pro použití u pacientů s astmatem, diabetem a dnou.

Použití u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS)
Účinnost amlodipinu v prevenci klinických příhod u pacientů s ischemickou chorobou srdeční, byla
vyhodnocena v nezávislé, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii
(CAMELOT - Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis) u 1 pacientů. Kromě standardního podávání statinů, beta-blokátorů, diuretik a kyseliny acetylsalicylové bylo z
těchto pacientů 663 léčeno 5–10 mg amlodipinu, 673 bylo léčeno 10-20 mg enalaprilu a 655 bylo léčeno
placebem po dobu dvou let. Klíčové výsledky účinnosti jsou popsány v tabulce 1. Výsledky ukazují, že léčba
amlodipinem u pacientů s ischemickou chorobou srdeční byla spojena s nižším počtem hospitalizací pacientů
z důvodu anginy pectoris a nižším počtem revaskularizací.

Použití u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS)
Tabulka 1: Incidence signifikantních klinických výsledků studie CAMELOT

Výskyt kardiovaskulárních příhod v (%), Amlodipin /Placebo
Výsledky Amlodipin Placebo Enalapril poměr rizik
(95% CI)
p-hodnota
Primární cílový parametr
kardiovaskulární
příhody
110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,(0,54-0,88)
0,Jednotlivé komponenty
koronární
revaskularizace
78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,(0,54-0,98)
0,hospitalizace
z důvodů anginy
pectoris
51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,(0,41-0,82)
0,nefatální infarkt
myokardu
14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,(0,37-1,46)
0,cévní mozková
příhoda nebo
TIA
(0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,(0,19-1,32)
0,kardiovaskulární
úmrtí
(0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,(0,48-12,7)
0,hospitalizace
z důvodu MSS
(0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,(0,14-2,47)
0,resuscitovaná
srdeční zástava
4 (0,6) 1 (0,1) NA 0,

nově vzniklé
onemocnění
periferních cév
(0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,(0,50-13,4)
0,Zkratky: MSS-městnavé srdeční selhání, CI-interval spolehlivosti, TIA-tranzitorní ischemická ataka.

Léčba jako prevence srdečního záchvatu (ALLHAT)
Randomizovaná dvojitě zaslepená studie morbidity a mortality (ALLHAT - Antihypertensive and Lipid-
Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), byla navržena pro srovnání novějších lékových terapií:
amlodipinu v dávce 2,5-10 mg/den (blokátor kalciového kanálu) nebo lisinoprilu v dávce 10-40 mg/den
(inhibitor ACE) jako léků první volby, s léčbou thiazidovým diuretikem chlortalidonem 12,5-25 mg/den u
pacientů s mírnou až středně těžkou hypertenzí.
Bylo randomizováno celkem 33 357 hypertenzních pacientů ve věku 55 let nebo starších a sledováno po
průměrnou dobu 4,9 let. Pacienti měli nejméně jeden přidružený rizikový faktor ischemické choroby srdeční,
a to včetně předchozího infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody (> 6 měsíců před zařazením do
studie), zjištěného jiného aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění (celkově 51,5 %), diabetu
2. typu (36,1 %), hladiny cholesterolu HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), elektrokardiogramem nebo
echokardiografem diagnostikované hypertrofie levé komory srdeční (20,9 %), kouření cigaret v době studie
(21,9 %).
Primární cílový parametr byl složený z fatální ischemické choroby srdeční nebo nefatálního infarktu
myokardu. V primárním cílovém parametru nebyl žádný signifikantní rozdíl mezi terapií založenou na
amlodipinu a terapií založenou na chlortalidonu: RR 0,98, 95% CI (0,90–1,07) p = 0,65. Mezi sekundárními
sledovanými cílovými parametry byla incidence srdečního selhání (součást složeného kombinovaného
kardiovaskulárního cílového parametru) signifikantně vyšší ve skupině amlodipinu než ve skupině
chlortalidonu (10,2 % vs. 7,7 %, RR 1,38, 95% CI [1,25–1,52] p < 0,001). Avšak v mortalitě z jakékoliv
příčiny nebyl žádný signifikantní rozdíl mezi terapií založenou na amlodipinu a terapií založenou na
chlortalidonu. RR 0,96, 95% CI [0,89–1,02] p = 0,20.

Použití u dětí (ve věku od 6 let)
Ve studii, která zahrnovala 268 dětí ve věku 6-17 let většinou se sekundární hypertenzí srovnávající dávky
2,5 mg a 5 mg amlodipinu s placebem, se prokázalo, že obě dávky snižují systolický tlak krve v porovnání
s placebem výrazně více. Rozdíl mezi oběma dávkami nebyl statisticky významný.
Dlouhodobé účinky amlodipinu na růst, pubertu a celkový vývoj nebyly studovány. Dlouhodobá účinnost
terapie amlodipinem v dětství ke snížení kardiovaskulární morbidity a mortality v dospělosti také nebyla
stanovena.