Prenessa neo Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory ACE, samotné, ATC kód: C09AA04.

Mechanismus účinku

Perindopril je inhibitorem enzymu, který konvertuje angiotensin I na angiotensin II (angiotensin
konvertující enzym - ACE). Konvertující enzym, kináza, je exopeptidáza, která umožňuje konverzi
angiotensinu I na vazokonstrikční angiotensin II a zároveň způsobuje rozklad vazodilatační látky
bradykininu na neúčinný heptapeptid. Inhibice ACE vede ke snížení angiotensinu II v plazmě, což vede
ke zvýšení aktivity reninu v plazmě (inhibicí negativní zpětné vazby uvolnění reninu) a snížení sekrece
aldosteronu. Jelikož ACE inaktivuje bradykinin, inhibice ACE zároveň vede ke zvýšení aktivity
cirkulujícího a lokálního systému kalikrein-kinin (a tím k aktivaci prostaglandinového systému). Je
možné, že tento mechanismus přispívá k účinku inhibitorů ACE na snížení krevního tlaku a že je
částečně zodpovědný za jejich nežádoucí účinky (např. kašel).
Perindopril působí prostřednictvím svého účinného metabolitu perindoprilátu. Další metabolity nemají
in vitro žádnou ACE-inhibiční aktivitu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Hypertenze
Perindopril je účinný u všech stupňů hypertenze: lehké, středně těžké, těžké; způsobuje snížení
systolického a diastolického tlaku jak vleže, tak vstoje. Perindopril snižuje periferní cévní odpor, což
vede ke snížení krevního tlaku. Následkem toho se zvyšuje periferní průtok krve bez účinku na srdeční
frekvenci.
Pravidlem je zvýšení průtoku krve ledvinami, zatímco rychlost glomerulární filtrace (GRF) obvykle
zůstává nezměněna.
Maximálního antihypertenzního účinku je dosaženo za 4–6 hodin po podání jedné dávky a přetrvává
nejméně 24 hodin: účinek v čase minimální účinnosti představuje přibližně 87–100 % účinku v čase
maximální účinnosti.
Ke snížení krevního tlaku dochází rychle. U respondérů je normalizace krevního tlaku dosaženo během
měsíce a přetrvává bez výskytu tachyfylaxe.
Ukončení léčby nevede k rebound fenoménu.
Perindopril redukuje hypertrofii levé komory.
U člověka byly prokázány vazodilatační vlastnosti perindoprilu. Perindopril zlepšuje elasticitu velkých
arterií a snižuje poměr media/lumen malých arterií.
Souběžná léčba s thiazidovými diuretiky vede k synergii aditivního typu. Kombinace inhibitoru ACE a
thiazidu také snižuje riziko hypokalemie vyvolávané diuretickou léčbou.

Srdeční selhání
Perindopril snižuje srdeční práci snížením preloadu a afterloadu.
Studie u pacientů se srdečním selháním prokázaly:
- snížení plnícího tlaku levé a pravé komory,
- snížení celkového periferního cévního odporu,
- zvýšení srdečního výdeje a zlepšení srdečního indexu.


Ve srovnávacích studiích s placebem a jinými inhibitory ACE nevedlo podání první dávky 2,5 mg
perindopril argininu u pacientů s lehkým až středně těžkým srdečním selháním k žádnému významnému
snížení krevního tlaku v porovnání s placebem.

Pacienti se stabilní ischemickou chorobou srdeční
Studie EUROPA byla multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná klinická studie v délce trvání 4 roky.
Bylo randomizováno dvanáct tisíc dvě stě osmnáct (12 218) pacientů starších 18 let léčených 8 mg
perindopril terc-butylaminu (ekvivalentní 10 mg perindoprilu argininu) (n=6 110) nebo placebem
(n=6 108).
Populace pacientů zařazených do studie měla prokázanou ischemickou chorobu srdeční bez výskytu
klinických příznaků srdečního selhání. Celkově 90 % pacientů mělo předchozí infarkt myokardu a/nebo
předchozí koronární revaskularizaci. Většina pacientů užívala studovanou léčbu navíc ke standardní
terapii včetně antiagregancií, hypolipidemik a betablokátorů.
Hlavním kritériem účinnosti byl kombinovaný cíl zahrnující kardiovaskulární mortalitu, nefatální
infarkt myokardu a/nebo srdeční zástavu s úspěšnou resuscitací. Léčba perindopril terc-butylaminem
v dávce 8 mg (ekvivalentní 10 mg perindoprilu argininu) jednou denně vedla k signifikantnímu
absolutnímu snížení v primárním cíli o 1,9 % (snížení relativního rizika o 20 %, 95% CI [9,4; 28,6] –
p < 0,001).
U pacientů s anamnézou infarktu myokardu a/nebo revaskularizace bylo pozorováno absolutní snížení
o 2,2 %, což odpovídá RRR o 22,4 % (95% CI [12,0; 31,6] – p < 0,001) v primárním cíli ve srovnání
s placebem.

Pediatrické použití:
Bezpečnost a účinnost perindoprilu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena.
V otevřené, nekomparativní klinické studii u 62 hypertenzních dětí ve věku od 2 do 15 let s rychlostí
glomerulární filtrace > 30 ml/min/1,73 m2 dostávali pacienti perindopril v průměrné dávce 0,07 mg/kg.
Dávka byla individualizována podle profilu pacienta a odezvy krevního tlaku až do maximální dávky
0,135 mg/kg/den.
59 pacientů dokončilo období tří měsíců a 36 pacientů dokončilo prodloužené období studie, tj. byli
sledováni alespoň 24 měsíců (průměrné trvání studie: 44 měsíců).
Systolický a diastolický krevní tlak zůstal stabilní od zařazení do posledního hodnocení u pacientů dříve
léčených jinými antihypertenzivy a u dosud neléčených pacientů poklesl.
Více než 75 % dětí mělo při posledním hodnocení systolický a diastolický krevní tlak pod
95. percentilem.
Bezpečnost byla v souladu se známým bezpečnostním profilem perindoprilu.

Duální blokáda systému renin-angiontensin-aldosteron (RAAS) data z klinických studií:
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotensin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození cílových orgánů.
Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat souběžně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly
numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a

sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji
hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.