Prenessa Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující renin-angiotensinový systém, ACE inhibitory,
samotné, ATC kód: C09AA04.

Mechanismus účinku
Perindopril je inhibitorem enzymu, který konvertuje angiotensin I na angiotensin II (angiotensin
konvertující enzym - ACE). Konvertující enzym, kináza, je exopeptidáza, která umožňuje konverzi
angiotensinu I na vazokonstrikční angiotensin II a zároveň způsobuje rozklad vazodilatační látky
bradykininu na neúčinný heptapeptid. Inhibice ACE vede ke snížení angiotensinu II v plazmě, což
vede ke zvýšení aktivity reninu v plazmě (inhibicí negativní zpětné vazby uvolnění reninu) a snížení
sekrece aldosteronu. Jelikož ACE inaktivuje bradykinin, inhibice ACE zároveň vede ke zvýšení
aktivity cirkulujícího a lokálního systému kalikrein-kinin (a tím k aktivaci prostaglandinového
systému). Je možné, že tento mechanismus přispívá k účinku inhibitorů ACE na snížení krevního tlaku
a že je částečně zodpovědný za jejich nežádoucí účinky (např. kašel).
Perindopril působí prostřednictvím svého účinného metabolitu perindoprilátu. Další metabolity nemají
in vitro žádnou ACE-inhibiční aktivitu.

Farmakodynamické účinky

Hypertenze
Perindopril je účinný u všech stupňů hypertenze: mírné, středně těžké, těžké; způsobuje snížení
systolického a diastolického tlaku jak vleže, tak vstoje.
Perindopril snižuje periferní cévní odpor, což vede ke snížení krevního tlaku. Následkem toho se
zvyšuje periferní průtok krve bez účinku na srdeční frekvenci.
Pravidlem je zvýšení průtoku krve ledvinami, zatímco rychlost glomerulární filtrace (GRF) obvykle
zůstává nezměněna.
Maximálního antihypertenzního účinku je dosaženo za 4 - 6 hodin po podání jedné dávky a přetrvává
nejméně 24 hodin: účinek v čase minimální účinnosti představuje přibližně 87-100 % účinku v čase
maximální účinnosti.
Ke snížení krevního tlaku dochází rychle. U respondentů je normalizace krevního tlaku dosaženo
během měsíce a přetrvává bez výskytu tachyfylaxe.
Ukončení léčby nevede k rebound fenoménu.
Perindopril redukuje hypertrofii levé komory.
U člověka byly prokázány vazodilatační vlastnosti perindoprilu. Perindopril zlepšuje elasticitu velkých
arterií a snižuje poměr media/lumen malých arterií.
Souběžná léčba s thiazidovými diuretiky vede k synergii aditivního typu. Kombinace inhibitoru ACE
a thiazidu také snižuje riziko hypokalemie vyvolávané diuretickou léčbou.

Srdeční selhání
Přípravek Prenessa snižuje srdeční práci snížením preloadu a afterloadu.
Studie u pacientů se srdečním selháním prokázaly:
- Snížení plnícího tlaku levé a pravé komory,
- Snížení celkového periferního cévního odporu,
- Zvýšení srdečního výdeje a zlepšení srdečního indexu.
Ve srovnávacích studiích s placebem a jinými inhibitory ACE nevedlo podání první dávky 2 mg
přípravku Prenessa u pacientů s mírným až středně závažným srdečním selháním k žádnému
významnému snížení krevního tlaku v porovnání s placebem.

Klinická účinnost a bezpečnost

Pacienti s ischemickou chorobou srdeční



Účinky perindoprilu byly porovnávány s placebem u pacientů s ischemickou chorobou srdeční bez
klinických známek srdečního selhání. Studie EUROPA byla multicentrická, mezinárodní,
randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná klinická studie v délce trvání 4 roky.
Do studie bylo randomizováno 12 218 pacientů starších 18 let: 6 110 pacientů bylo léčeno
perindoprilem 8 mg a 6 108 pacientů placebem.
Hlavním hodnotícím kritériem byl kombinovaný cíl zahrnující kardiovaskulární mortalitu, nefatální
infarkt myokardu a/nebo srdeční zástavu s úspěšnou resuscitací.
Populace pacientů zařazených do studie měla prokázanou ischemickou chorobu srdeční
dokumentovanou prodělaným infarktem myokardu více než 3 měsíce před zařazením do studie,
koronární revaskularizací více než 6 měsíců před zařazením do studie, angiografickým důkazem
stenózy (stenóza jedné nebo více velkých koronárních arterií nejméně 70 %), nebo pozitivním
zátěžovým testem u mužů s anamnézou bolesti na hrudi.
Studovaná léčba byla přidána ke standardní terapii ischemické choroby srdeční zahrnující léky
používané k léčbě hyperlipidemie, hypertenze a diabetu. Většina pacientů během studie užívala
antiagregancia, hypolipidemika a betablokátory. Na konci studie byl podíl pacientů užívajících
antiagregancia 91 %, hypolipidemika 69 % a betablokátory 63 %.
Po průměrné době sledování 4,2 roku vedla léčba perindoprilem v dávce 8 mg jednou denně
k signifikantnímu snížení relativního rizika o 20 % (95% CI [9,4; 28,6]) v primárním kombinovaném
endpointu: ve skupině léčené perindoprilem zaznamenalo příhodu 488 (8,0 %) pacientů ve srovnání
s 603 (9,9 %) pacienty ve skupině léčené placebem (p = 0,0003). Přínos byl zvláště patrný
u nefatálního infarktu myokardu, který byl součástí kombinovaného endpointu.
Snížení rizika bylo stejné bez ohledu na to, zda pacient byl či nebyl hypertonik či diabetik a bez
ohledu na věk, pohlaví nebo anamnézu infarktu myokardu.

Pacienti s cerebrovaskulárním onemocněním v anamnéze
Multicentrická, mezinárodní, dvojitě slepá, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie
(PROGRESS) hodnotila přínos 4letého léčebného období aktivní léčbou (perindopril v monoterapii
nebo v kombinaci s diuretikem indapamidem) na riziko recidivy cévní mozkové příhody u pacientů
s cerebrovaskulárním onemocněním v anamnéze.
Primárním cílem byl výskyt cévní mozkové příhody.
Po zabíhací fázi (léčba perindoprilem 2 mg jednou denně po dobu dvou týdnů, poté 4 mg jednou
denně další dva týdny) bylo 6 105 pacientů randomizováno do skupiny léčené placebem (n = 3 054)
nebo perindoprilem 4 mg samotným nebo v kombinaci s indapamidem (n = 3 051). Indapamid byl
podán na základě rozhodnutí lékaře, pokud neexistovala jednoznačná indikace nebo kontraindikace
pro podání diuretik.
Tato léčba byla předepsána jako doplňková léčba ke konvenční terapii cévní mozkové příhody a/nebo
hypertenze nebo jiného průvodního onemocnění.
Všichni randomizovaní pacienti měli v anamnéze cerebrovaskulární onemocnění (cévní mozková
příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka) v průběhu posledních 5 let. Vstupní kritéria ohledně výše
krevního tlaku nebyla určena: 2 916 pacientů bylo hypertenzních a 3 189 bylo normotenzních.
Po sledování v průměrné délce 3,9 roku se krevní tlak (STK/DTK) snížil průměrně o 9,0/4,0 mmHg
a u léčených pacientů došlo ve srovnání s placebem k poklesu relativního rizika vzniku cévní mozkové
příhody (ischemické i hemoragické) o 28 % (95% CI [17;38], p<0,0001) (10,1 % vs. 13,8 %).
Navíc bylo pozorováno signifikantní snížení rizika:
- Fatálních nebo invalidizujících cévních mozkových příhod (4,0 % vs. 5,9 %, což odpovídá
snížení rizika o 33 %),
- Všech závažných kardiovaskulárních příhod: úmrtí z kardiovaskulární příčiny, nefatální infarkt
myokardu a nefatální cévní mozková příhoda (15,0 % vs. 19,8 %, což odpovídá snížení rizika
o 26 %),
- Demence následkem cévní mozkové příhody (1,4 % vs. 2,1 %, což odpovídá snížení rizika
o 34 %) a závažného poklesu kognitivních funkcí následkem cévní mozkové příhody (1,6 % vs.
2,8 %, což odpovídá snížení rizika o 45 %),
- Koronární příhody včetně nefatálního infarktu myokardu nebo úmrtí v souvislosti
s onemocněním koronárních arterií (3,8 % vs. 5,0 %, což odpovídá snížení rizika o 26 %).
Přínos léčby byl pozorován bez ohledu na to, zda byli pacienti hypertenzní či normotenzní i bez
ohledu na věk, pohlaví, typ prodělané cévní mozkové příhody a přítomnost či nepřítomnost diabetu.



Výsledky studie PROGRESS prokázaly, že léčba 23 pacientů po dobu 5 let zabrání vzniku jedné cévní
mozkové příhody a léčba 18 pacientů po dobu 5 let zabrání vzniku jedné závažné kardiovaskulární
příhody.

Pediatrické použití
Bezpečnost a účinnost perindoprilu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena.
V otevřené, nekomparativní klinické studii u 62 dětí s hypertenzí ve věku od 2 do 15 let s glomerulární
filtrací > 30 ml/min/1,73 m2 byl pacientům podáván perindopril v průměrné dávce 0,07 mg/kg. Dávka
byla individuálně upravena dle profilu jednotlivých pacientů a odpovědi krevního tlaku až do
maximální dávky 0,135 mg/kg/den.
59 pacientů dokončilo tříměsíční období studie a 36 pacientů dokončilo prodloužení studie, tj. byli
sledováni nejméně 24 měsíců (průměrná délka studie: 44 měsíců).
Systolický a diastolický krevní tlak zůstal stabilní od zařazení do posledního hodnocení u pacientů,
kteří byli již dříve léčeni jinými antihypertenzivy, a snížil se u dříve neléčených pacientů.
Více než 75 % dětí mělo při posledním hodnocení systolický a diastolický krevní tlak pod úrovní
95. percentilu.
Bezpečnost odpovídala známému bezpečnostnímu profilu perindoprilu.

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) - data z klinických studií:
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotensin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu
a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat souběžně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda
byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí
účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly
častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.