Polsar Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiagregancia kromě heparinu,
ATC kód: B01AC
Mechanismus účinku
Přípravek Polsar obsahuje tikagrelor, který patří chemicky mezi cyklopentyltriazolopyrimidiny
(CPTP). Tikagrelor je perorální přímý selektivní reverzibilní antagonista receptoru P2Y12, který brání
aktivaci a agregaci trombocytů závislé na P2Y12 a zprostředkované ADP. Tikagrelor neinteraguje
přímo s vazným místem pro ADP, ale pokud je navázán na receptor P2Y12, brání ADP-indukované
signální transdukci. Vzhledem k tomu, že se trombocyty podílí na spouštění a/nebo vývoji
trombotických komplikací aterosklerózy, bylo prokázáno, že inhibice funkce trombocytů má za
následek snížení rizika CV příhod jako je smrt, IM nebo cévní mozková příhoda.

Tikagrelor též zvyšuje lokální hladiny endogenního adenosinu inhibicí rovnovážného nukleosidového
transportéru-1 (ENT-1).

Bylo prokázáno, že tikagrelor zesiluje u zdravých lidí a u pacientů s ACS následující účinky
indukované adenosinem: vazodilatace (průtok koronárními cévami se zvyšuje u zdravých
dobrovolníků a pacientů s ACS; bolest hlavy), inhibice funkce trombocytů (v celé lidské krvi in vitro)
a dušnost. Ovšem vztah mezi pozorovaným vzestupem adenosinu a klinickými důsledky (např.
nemocnost-úmrtnost) nebyl jasně vysvětlen.

Farmakodynamické účinky
Nástup účinku
U pacientů se stabilní koronární arteriální nemocí na ASA vykazuje tikagrelor rychlý nástup
farmakologického účinku, což bylo demonstrováno průměrnou inhibicí agregace trombocytů (IPA) v
rozsahu asi 41 % 0,5 hodiny po podání iniciální dávky 180 mg tikagreloru, s maximem IPA účinku % 2-4 hodiny po podání a přetrváváním účinku 2-8 hodin. Devadesát procent pacientů vykazovalo
konečný rozsah IPA >70 % 2 hodiny po podání.

Odeznění účinku
Pokud je plánován výkon CABG, je riziko krvácení pro tikagrelor vyšší ve srovnání s klopidogrelem,
pokud je léčba vysazena v době kratší než 96 hodin do výkonu.

Převod z jiné léčby
Převod z léčby klopidogrelem 75 mg na tikagrelor 90 mg dvakrát denně má za následek absolutní
vzestup IPA o 26,4 % a převod z tikagreloru na klopidogrel má za následek pokles absolutní hodnoty
IPA o 24,5 %. Pacienti mohou být převedeni z klopidogrelu na tikagrelor bez ztráty antiagregačního
účinku (viz bod 4.2).

Klinická účinnost a bezpečnost
Klinické důkazy účinnosti a bezpečnosti tikagreloru byly získány ve dvou klinických studiích fáze 3:

• Studie PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], srovnání léčby tikagrelorem a
klopidogrelem, oba podávané v kombinaci s ASA a jinou standardní léčbou.
• Studii PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in
High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients], srovnání léčby tikagrelorem v kombinaci s
ASA se samotnou ASA.

Studie PLATO (Akutní koronární syndrom)

Ve studii PLATO bylo zařazeno 18 624 pacientů, kteří byli v průběhu 24 hodin od nástupu symptomu
nestabilní anginy pectoris (UA), infarktu myokardu bez elevace úseku ST (NSTEMI) nebo infarktu
myokardu s elevací úseku ST (STEMI) přijati a ošetřeni medikamentózně, nebo u nich byla provedena
perkutánní koronární intervence (PCI), nebo CABG.

Klinická účinnost
Při denní dávce ASA prokázal tikagrelor 90 mg dvakrát denně lepší výsledky než klopidogrel 75 mg
denně v prevenci složeného cílového parametru CV smrti, IM nebo cévní mozkové příhody, s tím, že
rozdíl byl hlavně u CV smrti a MI. Pacientům byla podána iniciální dávka 300 mg klopidogrelu (až
600 mg, pokud měli PCI) nebo 180 mg tikagreloru.

Tento rozdíl byl zaznamenán časně (absolutní snížení rizika [ARR] 0,6 % a relativní snížení rizika
[RRR] o 12 % po 30 dnech) a léčebný efekt byl konstantní po celou dobu 12 měsíců, vedoucí k ARR
1,9 % za rok a RRR o 16 %. Tyto výsledky předpokládají, že je vhodné pacienty léčit tikagrelorem mg dvakrát denně po dobu 12 měsíců (viz bod 4.2). Léčba 54 pacientů s ACS tikagrelorem namísto
klopidogrelem vede k prevenci 1 aterotrombotické příhody; léčba 91 pacientů vede k prevenci 1 CV
smrti (viz Obrázek 1 a Tabulka 4).

Lepší léčebný efekt tikagreloru ve srovnání s klopidogrelem je konzistentní v mnoha podskupinách,
včetně tělesné hmotnosti; pohlaví; lékařské anamnézy diabetes mellitus, tranzitorní ischemické ataky
nebo nehemoragické cévní mozkové příhody, nebo revaskularizace; souběžně podávaných léčiv
zahrnujících hepariny, GpIIb/IIIa inhibitory a inhibitory protonové pumpy (viz bod 4.5); konečné
diagnózy příhody (STEMI, NSTEMI nebo UA); a léčebné taktiky sledované při randomizaci
(invazivní nebo farmakologická).

Slabě významná léčebná interakce byla pozorována s regionem, kde poměr rizik (HR) pro primární
cílový parametr upřednostňuje tikagrelor mimo severní Ameriku, ale klopidogrel v severní Americe,
což reprezentuje přibližně 10 % celkové studované populace (hodnota p=0,045 pro tuto interakci).
Exploratorní analýza předpokládá možný vztah mezi dávkou ASA takového charakteru, že byla
pozorována snížená účinnost tikagreloru se zvyšující se dávkou ASA. Dlouhodobá denní dávka ASA
podávaná spolu s tikagrelorem má být 75-150 mg (viz body 4.2 a 4.4).

Obrázek 1 ukazuje odhadované riziko do výskytu jakékoliv příhody ve složeném primárním cílovém
parametru účinnosti.

Obrázek 1 Analýza primárního složeného cílového parametru CV smrti, IM a cévní mozkové
příhody (PLATO)



Tikagrelor snižoval výskyt primárního složeného cílového parametru ve srovnání s klopidogrelem jak
v populaci UA/NSTEMI, tak STEMI (Tabulka 4). Přípravek Polsar 90 mg dvakrát denně v kombinaci
s nízkou dávkou ASA lze použít u pacientů s ACS (nestabilní anginou pectoris, s infarktem myokardu
bez-ST elevace [NSTEMI] nebo s infarktem myokardu s elevací ST [STEMI]); včetně pacientů
léčených a pacientů, kteří byli ošetřeni perkutánní koronární intervencí (PCI) nebo kterým byl
voperován koronární arteriální by-pass (CABG).

Tabulka 4 Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů (PLATO)

Tikagrelor mg dvakrát
denně (%
pacientů s
příhodou)
N = Klopidogrel
75 mg jednou
denně (%
pacientů s
příhodou)
N = ARRa
(%/rok)
RRRa (%)
(95% CI)
p-hodnota
CV smrt, IM (kromě
němého IM) nebo
cévní mozková
příhoda

9.
10.
1.
16 (8, 23)

0.Invazivní taktika 8.5 10.0 1.7 16 (6, 25) 0.Neinvazivní taktika 11.3 13.2 2.3 15 (0.3, 27) 0.0444d
CV smrt 3.8 4.8 1.1 21 (9, 31) 0.IM (kromě němého
IM)b
5.4 6.4 1.1 16 (5, 25) 0.Cévní mozková
příhoda
1.3 1.1 -0.2 -17 (-52, 9) 0.Smrt ze všech
příčin, IM (kromě
němého IM) nebo
cévní mozková
příhoda

9.
11.
2.
16 (8, 23)

0.CV smrt, celkem IM,
cévní mozková
příhoda, SRI, RI,
TIA nebo jiné ATEc

13.
15.
2.
12 (5, 19)

0.Úmrtnost ze všech
příčin
4.3 5.4 1.4 22 (11, 31) 0.0003d
Trombóza do
definitivního
stentu

1.
1.
0.
32 (8, 49)

0.0123d
a. ARR = snížení absolutního rizika; RRR = snížení relativního rizika = (1 – poměr rizik) x 100 %.
Záporná hodnota RRR ukazuje na zvýšení relativního rizika.
b. kromě němého infarktu myokardu
c. SRI = závažná rekurentní ischemie; RI = rekurentní ischemie; TIA = tranzitorní ischemická
ataka; ATE = arteriální trombotická příhoda. Celkem IM zahrnuje němý IM, kde datum
příhody je uveden jako datum, kdy byl odhalen.
d. Nominální hodnota významnosti; všechny ostatní jsou formálně statisticky významné podle
předdefinovaného hierarchického testování.

PLATO genetická podstudie
Genotypizace CYP2C19 a ABCB1 u 10285 pacientů ve studii PLATO poskytuje asociaci mezi
genotypem a výsledky studie PLATO. Vyšší účinnost tikagreloru ve srovnání s klopidogrelem na
snížení CV příhod nebyla významně ovlivněna CYP2C19 u pacientů s genotypem ABCB1. Podobně
jako v celé studii PLATO, se neliší velká krvácení PLATO celkem mezi tikagrelorem a klopidogrelem
bez ohledu na CYP2C19 nebo ABCB1 genotyp. Velká non-CABG krvácení PLATO byla u pacientů s
jednou nebo více chybějícími funkčními alelami CYP2C19 zvýšena u tikagreloru ve srovnání s
klopidogrelem, ale byla podobná jako u klopidogrelu u pacientů bez ztracených funkčních alel.

Souhrnný kombinovaný parametr účinnosti a bezpečnosti
Souhrnný kombinovaný parametr účinnosti a bezpečnosti (CV smrt, IM, cévní mozková příhoda, nebo
„celkem velké“ krvácení definované podle PLATO) ukazuje, že celkově lepší účinnost tikagreloru ve
srovnání s klopidogrelem není negována velkými krvácivými příhodami (ARR 1,4 %; RRR 8 %; HR
0,92; p=0,0257) po dobu 12 měsíců po ACS.

Klinická bezpečnost

Podstudie Holter
V průběhu studie PLATO řešitelé prováděli u podskupiny téměř 3000 pacientů Holterovo
monitorování všech komorových pauz a jiných arytmií. U přibližně 2000 pacientů bylo monitorování
provedeno v akutní fázi ACS a po jednom měsíci. Primární sledovaným parametrem byl výskyt
komorových pauz ≥ 3 sekundy. V akutní fázi mělo komorové pauzy více pacientů na tikagreloru (6,%) než na klopidogrelu (3,5 %), po jednom měsíci 2,2 %, resp. 1,6 % (viz bod 4.4). Zvýšení počtu
komorových pauz v akutní fázi ACS bylo více vyznačeno u pacientů na tikagreloru s anamnézou
chronického srdečního selhání (9,2 % vs. 5,4 % u pacientů bez této anamnézy; u pacientů na
klopidogrelu 4,0 % s anamnézou chronického srdečního selhání vs. 3,6 % u pacientů bez této
anamnézy). Tato nerovnováha se neprojevila po jednom měsíci: 2,0 % vs. 2,1 % pro pacienty na
tikagreloru s- resp. bez anamnézy chronického srdečního selhání; 3,8 % vs. 1,4 % u klopidogrelu.
Nebyly zaznamenány žádné nežádoucí klinické následky spojené s touto nerovnováhou (včetně
voperování kardiostimulátoru) u této populace pacientů.

Studie PEGASUS (anamnéza infarktu myokardu)

Studie PEGASUS TIMI-54 byla „event-driven“ randomizovaná dvojitě zaslepená placebem
kontrolovaná mezinárodní multicentrická klinická studie v paralelních skupinách, která zařadila pacientů. Hodnotila prevenci aterotrombotických příhod tikagrelorem ve dvou dávkách (90 mg
dvakrát denně nebo 60 mg dvakrát denně) v kombinaci s nízkou dávkou ASA (75-150 mg) ve
srovnání se samotnou ASA u pacientů s anamnézou IM a dalších rizikových faktorů aterotrombózy.

Pacienti vhodní k zařazení do studie byli ve věku 50 let a starší, s anamnézou IM (1 až 3 roky před
randomizací) a nejméně jedním z následujících rizikových faktorů aterotrombózy: věk ≥ 65 let,
diabetes mellitus vyžadující farmakologickou léčbu, anamnéza druhého dřívějšího IM, průkaz
vícečetného postižení CAD nebo chronická renální dysfunkce v konečném stádiu.

Pacienti nebyli vhodní pro zařazení do studie, pokud u nich bylo plánováno nasazení antagonistů
P2Y12 receptoru, dipyridamolu, cilostazolu nebo antikoagulační léčby v průběhu studijního období;
pokud měli poruchu krvácení nebo ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo intrakraniální krvácení
v anamnéze, nádor centrální nervové soustavy, nebo abnormalitu intrakraniálních cév, pokud krváceli
z gastrointestinálního traktu v uplynulých 6 měsících nebo podstoupili chirurgický výkon v posledních
30 dnech.

Klinická účinnost

Obrázek 2 Analýza primárních klinických složených cílových parametrů CV smrti, IM a cévní
mozkové příhody (PEGASUS)



Tabulka 5 Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů účinnosti (PEGASUS)

Tikagrelor 60 mg dvakrát
denně+ASA
N = Samotná
ASA
N =
p-hodnota

Characteristika

Pacienti s
příhodou

KM %

HR
(95% CI)

Pacienti s
příhodou

KM %

Primární cílový parametr
Složený
parametr CV
smrti/IM /cévní
mozkové
příhody

487 (6.9%)

7.8% 0.84 (0.74, 0.95)

578 (8.2%)

9.0%

0.0043 (s)

CV smrt

174 (2.5%)

2.9% 0.83 (0.68, 1.01)

210 (3.0%)

3.4%

0.
IM

285 (4.0%)

4.5% 0.84 (0.72, 0.98)

338 (4.8%)

5.2%

0.
Cévní mozková
příhoda

91 (1.3%)

1.5% 0.75 (0.57, 0.98)

122 (1.7%)

1.9%

0.
Sekundární cílové parametry

CV smrt

174 (2.5%)

2.9% 0.83 (0.68, 1.01)

210 (3.0%)

3.4%

Poměr rizik a p-hodnota jsou vypočteny odděleně pro tikagrelor vs. léčba samotnou ASA za použití Cox modelu
proporcionálních rizik s léčebnými skupinami jako jedinou vysvětlující proměnnou.
KM podíl (%) vypočtený pro 36 měsíců.
Poznámka: počet prvních příhod pro komponenty CV smrti, IM a cévní mozkové příhody vyjadřuje aktuální
počet prvních příhod pro každou komponentu zvlášť a nepřipočítávají se k počtu příhod ve složeném cílovém
parametru.
(s) vyjadřuje statistickou významnost.
CI = konfidenční interval; CV = kardiovaskulární; HR = poměr rizik; KM = Kaplan-Meier; IM = infarkt
myokardu; N = počet pacientů.

Jak režim tikagrelor 60 mg dvakrát denně, tak 90 mg dvakrát denně v kombinaci s ASA byly
výhodnější než samotná ASA v prevenci aterotrombotických příhod (složený cílový parametr: CV
smrt, IM a cévní mozková příhoda) s konzistentním léčebným účinkem po celou dobu trvání studie.
Tím bylo dosaženo 16% RRR, resp.1,27% ARR pro tikagrelor 60 mg a 15 % RRR, resp. 1,19% ARR
pro tikagrelor 90 mg.

Ačkoli byl profil účinnosti 90 mg a 60 mg podobný, existují důkazy, že nižší dávka je lépe tolerována
a má lepší bezpečnostní profil ve vztahu k riziku krvácení a dušnosti. Z tohoto důvodu se k prevenci
aterotrombotických příhod (CV smrt, IM a cévní mozková příhoda) u pacientů s anamnézou IM a
vysokým rizikem vývoje aterotrombotických příhod doporučuje pouze Polsar 60 mg v kombinaci s
ASA.

Tikagrelor 60 mg dvakrát denně ve srovnání se samotnou ASA snižoval významně primární složený
cílový parametr CV smrti, IM a cévní mozkové příhody. Každá z komponent přispívala ke snížení
primárního složeného cílového parametru (CV smrt 17% RRR, IM 16% RRR a cévní mozková
příhoda 25% RRR).

RRR pro složený cílový parametr v období od 1 do 360 dnů (17% RRR) a od 361 dnů dále (16%
RRR) bylo podobné. Existují pouze omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti podávání tikagreloru po
dobu delší než 3 roky.

Neexistují důkazy o prospěchu tikagreloru (žádné snížení primárního složeného cílového parametru
CV smrti, IM a cévní mozkové příhody), pokud byl tikagrelor 60 mg dvakrát denně podáván klinicky
stabilním pacientům > 2 roky od IM, nebo více než 1 rok po přerušení předchozí léčby inhibitorem
ADP receptoru (viz též bod 4.2).

Klinická bezpečnost
Četnost přerušení léčby tikagrelorem 60 mg dvakrát denně v důsledku krvácení nebo dušnosti byla
vyšší u pacientů > 75 let (42 %) než u mladších pacientů (rozmezí: 23-31 %) s rozdílem oproti placebu
vyšším než 10 % (42 % vs. 29 %) u pacientů > 75 let.

Pediatrická populace
V randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze III s paralelními skupinami (HESTIA 3) bylo
randomizováno 193 pediatrických pacientů (ve věku od 2 do 18 let) se srpkovitou anémií, kteří
dostávali placebo nebo tikagrelor v dávkách 15 mg až 45 mg dvakrát denně v závislosti na tělesné
hmotnosti. Užívání tikagreloru vedlo k mediánu inhibice trombocytů 35 % před podáním dávky a
56 % 2 hodiny po podání dávky v ustáleném stavu.

Ve srovnání s placebem nezaznamenal tikagrelor léčebný přínos v poměru vazookluzivních krizí.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
tikagrelorem u všech podskupin pediatrické populace s akutním koronárním syndromem (ACS) a
anamnézou infarktu myokardu (IM) (informace o použití u dětí viz bod 4.2).