Platel Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiagregancia kromě heparinu, ATC kód: B01AC04.
Mechanismus účinku
Klopidogrel je proléčivo, jedním z jeho metabolitů je inhibitor agregace trombocytů. Klopidogrel musí
být metabolizován enzymy CYP450, aby se vytvořil aktivní metabolit, který inhibuje agregaci destiček.
Aktivní metabolit klopidogrelu selektivně inhibuje vazbu adenosin difosfátu (ADP) na jeho destičkový
receptor P2Y12 a následně ADP-zprostředkovanou aktivaci glykoproteinového komplexu GPIIb/IIIa,
čímž je inhibována agregace destiček. Protože vazba je ireverzibilní, ovlivňuje destičky po celou délku
jejich života (přibližně 7–10 dní) a k obnově normální agregační funkce dochází se stejnou rychlostí,
s jakou probíhá tvorba nových destiček. Agregace destiček, navozená agonisty jinými než je ADP, je
rovněž inhibována zablokováním amplifikace aktivace destiček uvolněným ADP.

Vzhledem k tomu, že aktivní metabolit je tvořen enzymy CYP450, z nichž některé jsou polymorfní nebo
mohou být inhibovány jinými léčivými přípravky, nedochází u všech pacientů k adekvátní inhibici
agregace destiček.
Farmakodynamické účinky
Opakované dávky 75 mg denně vyvolaly podstatnou inhibici ADP-indukované agregace trombocytů již
od prvního dne; tato inhibice se progresivně zvyšovala a dosáhla rovnovážného stavu mezi 3. a 7. dnem
podávání. Průměrná míra inhibice pozorovaná po dosažení rovnovážného stavu činila při denní dávce
75 mg 40–60 %. Agregace destiček a doba krvácivosti se obvykle vrátily k původním hodnotám během
dnů po ukončení terapie.
Klinická účinnost a bezpečnost
Bezpečnost a účinnost klopidogrelu byla vyhodnocena v 7 dvojitě zaslepených studiích, ve kterých bylo
zahrnuto přes 100 000 pacientů: studie CAPRIE, porovnávající klopidogrel a ASA, a CURE,
CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT a ACTIVEA-A studie porovnávající klopidogrel a placebo,
přičemž byly oba léčivé přípravky podávány v kombinaci s ASA a jinou standardní terapií.
Nedávný infarkt myokardu (IM), nedávná cévní mozková příhoda nebo prokázané onemocnění
periferních tepen
Do studie CAPRIE bylo zahrnuto 19 185 pacientů s aterotrombózou projevující se nedávným infarktem
myokardu (<35 dní), nedávnou cévní mozkovou příhodou (mezi 7 dny a 6 měsíci) nebo prokázaným
onemocněním periferních tepen (PAD). Pacienti byli randomizováni do skupin užívajících buď
klopidogrel v dávce 75 mg denně nebo ASA v dávce 325 mg denně a byli sledováni po dobu 1 až 3 let.
V podskupině po prodělaném infarktu myokardu většina pacientů užívala po dobu prvních několika dnů
po akutním infarktu myokardu ASA.
Klopidogrel signifikantně snížil incidenci nových ischemických příhod (kombinovaný cílový parametr
zahrnoval: infarkt myokardu, ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo vaskulární smrt) ve srovnání
s ASA. V analýze “intention to treat“ bylo 939 příhod pozorováno ve skupině klopidogrelu a příhod ve skupině ASA (relativní snížení rizika (RRR) dosáhlo 8,7 %, [95% interval spolehlivosti IS:
0,2–16,4]; p=0,045), což odpovídá 10 pacientům navíc na každých 1000 léčených po dobu 2 let [interval
spolehlivosti IS: 0–20], u kterých se zabránilo vzniku nové ischemické příhody. Analýza celkové
úmrtnosti, jako druhého cílového parametru, nevykázala žádný významný rozdíl mezi klopidogrelem
(5,8 %) a ASA (6,0 %).
V analýze podskupin podle kvalifikujícího onemocnění (infarkt myokardu, ischemická cévní mozková
příhoda a PAD) se ukázalo, že největší přínos (dosahující statistické významnosti, p=0,003) je
u pacientů zahrnutých do studie pro PAD (zvláště pak u těch, kteří měli zároveň v anamnéze infarkt
myokardu) (RRR = 23,7 %; IS: 8,9–36,2) a slabší přínos (ne významně odlišný od ASA) pak u pacientů
po cévní mozkové příhodě (RRR=7,3 %; IS: -5,7–18,7 [p=0,258]). U pacientů, kteří byli do studie
zahrnuti výhradně pro nedávný infarkt myokardu, byl klopidogrel numericky méně účinný než ASA,
ale statisticky s ASA shodný (RRR=-4,0 %; IS: -22,5–11,7 [p=0,639]). Dále se při analýze podskupin
podle věku ukázalo, že přínos klopidogrelu u pacientů starších 75 let byl menší než u pacientů ve věku
≤75 let.
Vzhledem k tomu, že studie CAPRIE nebyla cílena na hodnocení účinnosti individuálních podskupin,
není jasné, zda rozdíly v hodnotách relativního snížení rizika, které se objevily u jednotlivých
kvalifikujících onemocnění, skutečně existují nebo zda jsou výsledkem náhody.
Akutní koronární syndrom
Do studie CURE bylo zahrnuto 12 562 pacientů s akutním koronárním syndromem bez ST elevace
(nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu), kteří se dostavili k lékaři do 24 hodin od
počátku poslední epizody bolesti na hrudi nebo obtíží, které odpovídaly ischemii. Pacienti museli mít
buď EKG změny odpovídající nové ischemii nebo zvýšené hodnoty srdečních enzymů nebo troponinu
I nebo troponinu T minimálně na dvojnásobek horní hranice normy. Pacienti byli randomizováni do
skupiny klopidogrelové (úvodní dávka 300 mg následována dávkou 75 mg/den, N=6259) nebo do
skupiny placebové (N=6303). V obou skupinách byla současně podávána ASA (75–325 mg jednou

denně) a další standardní léčba. Pacienti byli léčeni po dobu až 1 roku. 823 pacientů ve studii CURE
(6,6 %) bylo léčeno současně blokátory receptorů GPIIb/IIIa. Více než 90 % pacientů bylo léčeno
současně i heparinem a relativní riziko krvácení ve skupině pacientů léčených klopidogrelem a skupině
pacientů léčených placebem nebylo významně ovlivněno současnou léčbou heparinem.
Primární cílový parametr [kardiovaskulární (CV) smrt, infarkt myokardu (IM) nebo cévní mozková
příhoda] byl zaznamenán u 582 (9,3 %) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem a u 719 (11,4 %) ve
skupině léčené placebem. Relativní snížení rizika (RRR) bylo ve skupině léčené klopidogrelem 20%,
(95% IS 10 %–28 %, p=0,00009) ve prospěch léčby klopidogrelem (17% relativní snížení rizika při
konzervativní léčbě, 29% když pacienti podstoupili perkutánní transluminární koronární angioplastiku
(PTCA) s implantací nebo bez implantace stentu a 10%, když podstoupili aortokoronární bypass
(CABG)). V časových intervalech 0–1, 1–3, 3–6, 6–9 a 9–12 měsíců bylo relativní snížení rizika vzniku
nové kardiovaskulární příhody (primární cílový parametr) následující: 22% (IS 8,6–33,4), 32% (IS:
12,8–46,4), 4% (IS: -26,9–26,7), 6% (IS: -33,5–34,3) a 14% (IS: -31,6–44,2). Po více než třech měsících
léčby se tedy prospěch z kombinované léčby klopidogrel + ASA již nadále nezvyšoval, zatímco riziko
krvácivých komplikací přetrvávalo (viz bod 4.4).
Užití klopidogrelu v CURE bylo spojeno s nižší potřebou podání trombolytické terapie (RRR=43,3 %;
IS: 24,3%–57,5%) a inhibitorů GPIIb/IIIa (RRR=18,2%; IS: 6,5%–28,3%).
Druhý primární cílový parametr sledování (kardiovaskulární smrt, IM, cévní mozková příhoda nebo
refrakterní ischemie) byl zaznamenán u 1035 (16,5 %) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem a (18,8 %) pacientů ve skupině léčené placebem, což představuje 14% relativní snížení rizika (95% IS,
6%–21%, p=0,0005) ve skupině s klopidogrelem. Tohoto prospěchu bylo dosaženo především
statisticky významným snížením incidence IM [287 (4,6 %) ve skupině léčené klopidogrelem a (5,8 %) ve skupině léčené placebem]. Nebyl pozorován účinek na počet rehospitalizací pro nestabilní
anginu pectoris.
Výsledky u skupin pacientů rozdělených podle různých charakteristik (např. nestabilní angina pectoris
nebo non-Q infarkt myokardu, nízká až vysoká rizikovost, diabetes mellitus, nutnost revaskularizace,
věk, pohlaví atd.) byly konzistentní s výsledky primární analýzy. Zvláště údaje z post-hoc analýzy
u 2172 pacientů (17 % z celkové CURE populace), kterým byl implantován stent (Stent-CURE),
prokázaly, že výrazně lepších výsledků bylo dosaženo ve skupině s klopidogrelem: relativní snížení
rizika (RRR) pro koprimární cílový parametr (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu a CMP) dosáhlo
26,2 % a pro sekundární koprimární cílový parametr (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu, CMP
nebo refraktorní ischemie) bylo dosaženo RRR 23,9 %. Bezpečnostní profil klopidogrelu v této
podskupině pacientů navíc neukázal žádné zvláštní riziko. Proto jsou výsledky z této podskupiny
pacientů ve shodě s celkovými výsledky studie.
Pozorovaný prospěch z léčby klopidogrelem byl nezávislý na jiných akutních či dlouhodobých terapiích
kardiovaskulárními léčivými přípravky (např. heparin/LMWH, inhibitory GPIIb/IIIa, hypolipidemika,
beta-blokátory a ACE inhibitory). Účinek klopidogrelu byl nezávislý na dávce ASA (75–325 mg 1 x
denně).
U pacientů s akutním infarktem myokardu s ST elevací byla bezpečnost a účinnost klopidogrelu ověřena
ve 2 randomizovaných, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích, CLARITY
a COMMIT.
Studie CLARITY zahrnovala 3491 pacientů, kteří se dostavili k lékaři do 12 hodin od počátku akutního
infarktu myokardu s ST elevací, u kterých byla plánována trombolytická léčba. Pacientům byl podáván
klopidogrel (nárazová dávka 300 mg a následně 75 mg/den, n=1752) nebo placebo (n=1739), oboje
v kombinaci s ASA (nárazová dávka 150–325 mg, následované 75–162 mg/den), fibrinolytikem a ve
vhodných případech heparinem. Pacienti byli sledováni 30 dní. Primárním cílovým parametrem
sledování byl výskyt uzavřené infarktové tepny prokázaný koronarografií, provedenou před
propuštěním nemocného, nebo úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu před provedením
koronarografie. Pro ty pacienty, kterým nebyla provedena koronarografie, bylo primárním cílovým
parametrem sledování úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu do 8. dne nebo do propuštění
z nemocnice. V celkové populaci pacientů bylo 19,7 % žen a 29,2 % pacientů bylo ve věku 65 a více
let. Celkem 99,7 % pacientů bylo léčeno fibrinolytiky (68,7 % fibrin specifickými fibrinolytiky, 31,1 %

fibrin nespecifickými fibrinolytiky), 89,5 % heparinem, 78,7 % betablokátory, 54,7 % ACE inhibitory
a 63 % statiny.
Patnáct procent (15 %) pacientů v klopidogrelové skupině a 21,7 % pacientů v placebové skupině
dosáhlo primárního cílového parametru sledování, což znamená 6,7% snížení absolutního rizika a 36%
relativní snížení rizika ve prospěch klopidogrelu (95% IS: 24–47%; p<0,001). Tento výsledek byl dán
zejména snížením výskytu uzavřené infarktové tepny. Tento prospěch byl patrný ve všech předem
specifikovaných podskupinách zahrnujících rozdělení pacientů podle věku a pohlaví, lokalizace
infarktu, použitého fibrinolytika a heparinu.
Studie COMMIT měla 2 x 2 faktoriální design a zahrnovala 45 852 pacientů, kteří se dostavili k lékaři
do 24 hodin od počátku příznaků suspektního infarktu myokardu s abnormálním nálezem na EKG (to
je elevací ST, depresí ST nebo blokem levého Tawarova raménka). Pacientům byl podáván klopidogrel
(75 mg/den, n=22 961) nebo placebo (n=22 891) v kombinaci s ASA (162 mg/den) po dobu 28 dní nebo
do propuštění z nemocnice. Druhým primárním cílovým parametrem sledování bylo úmrtí z jakékoliv
příčiny a první relaps infarktu, cévní mozková příhoda a úmrtí. V celkové populaci bylo 27,8 % žen,
58,4 % pacientů bylo ve věku 60 roků a více (26 % 70 roků a více) a 54,5 % pacientů bylo léčeno
fibrinolytiky.
Klopidogrel významně snížil relativní riziko úmrtí z jakékoli příčiny o 7 % (p=0,029) a relativní riziko
kombinovaného výskytu buď relapsu infarktu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí o 9 % (p=0,002), což
představuje snížení absolutního rizika o 0,5 %, resp. 0,9 %. Tento prospěch byl konzistentní bez ohledu
na věk, pohlaví, podání nebo nepodání fibrinolytik a byl patrný již po 24 hodinách.
Deeskalace inhibitorů P2Y12 u akutního koronárního syndromu
Ve dvou randomizovaných studiích sponzorovaných zkoušejícími (ISS) - TOPIC a TROPICAL ACS -
s klinickými výsledky, byl hodnocen přechod od silnějšího inhibitoru receptoru P2Y12 na klopidogrel
ve spojení s ASA po akutní fázi akutního koronárního syndromu (AKS).
Klinický přínos silnějších inhibitorů P2Y12, tikagreloru a prasugrelu v pivotních studiích se vztahuje
k významnému snížení recidivujících ischemických příhod (včetně akutní a subakutní trombózy stentu
(ST), infarktu myokardu (MI) a urgentní revaskularizace). I když byl přínos u ischemických příhod
v průběhu prvního roku konzistentní, větší snížení recidivy ischemických příhod po AKS bylo
pozorováno během prvních dnů po zahájení léčby. Naproti tomu post-hoc analýzy prokázaly statisticky
významné zvýšení rizika krvácení u silnějších inhibitorů P2Y12, vyskytujícího se převážně v průběhu
udržovací fáze, po prvním měsíci po AKS. Studie TOPIC and TROPICAL ACS byly navrženy tak, aby
zkoumaly, jak zmírnit krvácivé příhody při zachování účinnosti.
Studie TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome)
Tato zkoušejícím sponzorovaná, randomizovaná, otevřená studie zahrnovala pacienty s AKS
vyžadujícími perkutánní koronární intervenci (PCI). Pacienti užívající ASA a silnější blokátor P2Ya bez nežádoucího účinku po dobu jednoho měsíce byli určeni k přechodu na léčbu fixní dávkou ASA
s klopidogrelem (de-escalated dual antiplatelet therapy (DAPT)) nebo pokračovali v jejich původním
léčebném režimu (nezměněný DAPT).
Analýza byla provedena celkem u 645 z 646 pacientů s infarktem myokardu s ST elevací (STEMI) nebo
s infarktem myokardu bez ST elevace (NSTEMI) nebo nestabilní anginou pectoris (deeskalovaná DAPT
(n=322); nezměněná DAPT (n=323)). V následném roce bylo provedeno sledování u 316 pacientů
(98,1%) v deeskalované DAPT skupině a u 318 pacientů (98,5%) v nezměněné DAPT skupině. Medián
doby sledování pro obě skupiny činil 359 dní. Charakteristiky sledovaného souboru byly podobné
v obou skupinách.
Primární výstup zahrnující kardiovaskulární smrt, cévní mozkové příhody, urgentní revaskularizace
a BARC (Bleeding Academic Research Consortium) krvácení ≥2 za jeden rok po AKS se vyskytl u pacientů (13,4 %) v deeskalované DAPT skupině a u 85 pacientů (26,3 %) v nezměněné DAPT skupině
(p<0,01). Tento statisticky významný rozdíl byl především způsoben menším výskytem krvácivých
příhod, bez rozdílu zjištěného v ischemických cílových parametrech (p = 0, 36), zatímco BARC ≥krvácení se vyskytlo méně často v deeskalované DAPT skupině (4,0 %) ve srovnání s 14,9 %

v nezměněné DAPT skupině (p<0,01). Krvácivé příhody definované všechny jako BARC se vyskytly
u 30 pacientů (9,3 %) v deeskalované DAPT skupině a u 76 pacientů (23,5 %) v nezměněné DAPT
skupině (p<0,01).
Studie TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet
Treatment for Acute Coronary Syndromes)
Tato randomizovaná otevřená studie zahrnovala 2610 pacientů s AKS s pozitivním biomarkerem po
úspěšném PCI. Pacienti byli randomizováni, aby užívali buď prasugrel 5 nebo 10 mg/den (dny 0–14)
(n=1306) nebo prasugrel 5 nebo 10 mg/den (dny 0–7), a pak byli deeskalováni na klopidogrel 75 mg/den
(dny 8–14) (n=1304) v kombinaci s ASA (<100 mg/den). Ve dni 14 byl proveden test funkce krevních
destiček (PFT). Pouze pacienti užívající prasugrel pokračovali v léčbě 11,5 měsíce.
Deeskalovaní pacienti podstoupili testování reziduální vysoké reaktivity krevních destiček (HPR - high
platelet reactivity). Pokud byla HPR ≥ 46 jednotek, pacienti byli převedení zpět na prasugrel 5 nebo
10 mg/den po dobu 11,5 měsíce; pokud byla HPR < 46 jednotek, pacienti pokračovali v užívání
klopidogrelu 75 mg/den po dobu 11,5 měsíce. Proto rameno řízené deeskalace zahrnovalo pacienty buď
na prasugrelu (40 %) nebo klopidogrelu (60 %). Všichni pacienti pokračovali v léčbě ASA a byli
sledováni po dobu jednoho roku.
Primární cíl (kombinovaný výskyt kardiovaskulární smrti, infarktu myokardu, cévní mozková příhoda
a stupně krvácení BARC ≥2 za 12 měsíců) byl splněn průkazem non-inferiority. 95 pacientů (7 %)
v řízené deeskalované skupině a 118 pacientů (9 %) v kontrolní skupině (p non-inferiorita=0,0004) mělo
příhodu. Řízená deeskalace nevyústila ani ve zvýšené kombinované riziko ischemické příhody (2,5 %
v deeskalované skupině vs 3,2 % v kontrolní skupině; p non-inferiorita=0,0115), ani v klíčový
sekundární cíl, krvácení BARC ≥2 ((5%) v deeskalované skupině oproti 6 % v kontrolní skupině
(p=0,23)). Kumulativní výskyt všech krvácivých příhod (BARC třída 1 až 5) byl 9 % (114 případů)
v řízené deeskalované skupině oproti 11 % (137 případů) v kontrolní skupině (p=0,14).
Duální protidestičková terapie (DAPT) u akutní lehké iCMP nebo středně až vysoce rizikové TIA
DAPT při kombinaci klopidogrelu a ASA jako preventivní léčba před mozkovou příhodou po akutní
lehké iCMP nebo středně až vysoce rizikové TIA byla hodnocena ve dvou randomizovaných studiích
sponzorovaných zkoušejícím (ISS) - CHANCE a POINT - s výsledky klinické bezpečnosti a účinnosti.
Studie CHANCE (Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events)
Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, placebem kontrolovaná klinická studie
zahrnovala 5170 čínských pacientů s akutní TIA (ABCD2 skóre ≥4) nebo akutní lehkou mozkovou
příhodou (NIHSS ≤3). Pacienti v obou skupinách dostávali první den nezaslepenou ASA (v dávce 75 až
300 mg, dle uvážení ošetřujícího lékaře). Pacienti náhodně vybraní do skupiny klopidogrel-ASA
dostávali první den počáteční dávku 300 mg klopidogrelu, následovanou dávkou 75 mg klopidogrelu
denně ve dnech 2 až 90 a ASA v dávce 75 mg denně ve dnech 2 až 21. Pacienti, kteří byli náhodně
zařazeni do skupiny ASA, dostávali placebo verzi klopidogrelu ve dnech 1 až 90 a ASA v dávce 75 mg
denně ve dnech 2 až 90.
Primárním ukazatelem účinnosti byla jakákoli nová příhoda (ischemická a hemoragická) v prvních dnech po akutní lehké iCMP nebo vysoce rizikové TIA. K tomu došlo u 212 pacientů (8,2 %) ve skupině
klopidogrel-ASA ve srovnání s 303 pacienty (11,7 %) ve skupině ASA (poměr rizika [HR], 0,68; 95%
interval spolehlivosti [CI], 0,57 až 0,81; P<0,001). iCMP se vyskytla u 204 pacientů (7,9 %) ve skupině
klopidogrel–ASA ve srovnání s 295 (11,4 %) ve skupině ASA (HR, 0,67; 95% CI, 0,56 až 0,81;
P<0,001). Hemoragická cévní mozková příhoda se vyskytla u 8 pacientů v každé ze dvou studovaných skupin (0,3 % z každé skupiny). Středně těžké nebo těžké krvácení se vyskytlo u sedmi
pacientů (0,3 %) ve skupině klopidogrel–ASA a u osmi (0,3 %) ve skupině ASA (P = 0,73). Četnost
krvácivých příhod byla 2,3 % ve skupině klopidogrel–ASA ve srovnání s 1,6 % ve skupině ASA (HR,
1,41; 95% CI, 0,95 až 2,10; P = 0,09).
Studie POINT (Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke)
Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, placebem kontrolovaná klinická studie
zahrnovala 4881 mezinárodních pacientů s akutní TIA (ABCD2 skóre ≥4) nebo lehkou mozkovou

příhodou (NIHSS ≤3). Všichni pacienti v obou skupinách dostávali nezaslepenou ASA ve dnech 1-(50-325 mg, dle uvážení ošetřujícího lékaře). Pacienti náhodně vybraní do skupiny s klopidogrelem
dostávali první den počáteční dávku 600 mg klopidogrelu, následovanou dávkou 75 mg klopidogrelu
denně ve dnech 2 až 90. Pacienti, kteří byli náhodně zařazeni do placebo skupiny, dostávali placebo
verzi klopidogrelu ve dnech 1 až 90.
Primárním ukazatelem účinnosti byl komplex závažných ischemických příhod (iCMP, IM nebo úmrtí z
důvodu ischemické cévní příhody) ke dni 90. K tomu došlo u 121 pacientů (5,0 %), kteří dostávali
klopidogrel plus ASA ve srovnání se 160 pacienty (6,5 %), kteří dostávali ASA samostatně (HR, 0,75;
95% CI, 0,59 až 0,95; P = 0,02). K sekundárnímu ukazateli iCMP došlo u 112 pacientů (4,6 %) , kteří
dostávali klopidogrel plus ASA ve srovnání se 155 pacienty (6,3 %), kteří dostávali ASA samostatně
(HR, 0,72; 95% CI, 0,56 až 0,92; P = 0,01). Primární bezpečnostní ukazatel těžkého krvácení se vyskytl
u 23 z 2432 pacientů (0,9 %), kteří užívali klopidogrel plus ASA a u 10 z 2449 pacientů (0,4 %), kteří
dostávali ASA samostatně (HR, 2,32; 95% CI, 1,10 až 4,87; P = 0,02). Lehké krvácení se vyskytlo u pacientů (1,6 %), kteří dostávali klopidogrel plus ASA a u 13 (0,5 %), kteří dostávali ASA samostatně
(HR, 3,12; 95% CI, 1,67 až 5,83; P < 0,001)
Analýza časového průběhu studie CHANCE a studie POINT
Po uplynutí 21 dnů nebyl při pokračování DAPT žádný přínos v účinnosti. Bylo provedeno časové
rozložení těžkých ischemických příhod a těžkých krvácení přiřazením léčby, aby se analyzoval vliv
krátkodobé časové úpravy DAPT.
Tabulka 1 - Distribuce časového průběhu závažných ischemických příhod a těžkých krvácení
přiřazením léčby u studie CHANCE a studie POINT
Počet událostí
Výsledek
studie
CHANCE
a studie
POINT
Léčba Celkem První
týden
Druhý
týden
Třetí týden
Těžké
ischemické
příhody
ASA (n=5,035) 458 330 36 klopidogrel+ASA
(n=5,016)
328 217 30 Rozdíl 130 113 6 Těžké
krvácení
ASA (n=5,035) 18 4 2 klopidogrel+ASA(n=5,016) 30 10 4 Rozdíl -12 -6 -2 -
Fibrilace síní
Studie ACTIVE-W a ACTIVE-A, které byly samostatné v rámci programu ACTIVE, zahrnovaly
pacienty s fibrilací síní (FS) a alespoň jedním rizikovým faktorem pro cévní příhodu. Na základě
vstupních kritérií lékaři zařadili pacienty, kteří byli kandidáty na léčbu antagonisty vitamínu K (VKA)
(jako je warfarin), do studie ACTIVE-W. Studie ACTIVE-A zahrnovala pacienty, kteří nemohli být
léčeni VKA, protože nebyli schopni či ochotni léčbu přijmout.
ACTIVE-W studie prokázala, že antikoagulační léčba antagonisty vitaminu K byla účinnější, než léčba
klopidogrelem a ASA.
ACTIVE-A studie (N = 7554) byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná studie, která srovnávala klopidogrel 75 mg/den + ASA (n = 3772) s placebem + ASA (n =
3782). Doporučená dávka pro ASA byla 75 až 100 mg/den. Pacienti byli léčeni po dobu až 5 let.

Pacienti randomizovaní v rámci programu ACTIVE měli dokumentovanou FS, tj. buď permanentní FS,
nebo nejméně 2 epizody intermitentních FS během uplynulých 6 měsíců, a měli alespoň jeden
z následujících rizikových faktorů: věk ≥ 75 let nebo věk 55 až 74 let a buď diabetes mellitus vyžadující
farmakologickou léčbu, nebo dokumentovaný předchozí infarkt myokardu; dokumentovanou
ischemickou chorobu srdeční; léčbu pro systémovou hypertenzi; v minulosti utrpěli cévní mozkovou
příhodu, tranzitorní ischemickou ataku (TIA) nebo systémovou embolii nepostihující CNS; měli
dysfunkci levé komory s ejekční frakcí levé komory < 45 %; nebo dokumentovanou periferní cévní
chorobu. Střední hodnota skóre CHADS2 byla 2,0 (rozsah 0–6).
Hlavní kritéria vylučující účast pacienta byla následující: dokumentovaný peptický vřed během
posledních 6 měsíců, intracerebrální krvácení v anamnéze; významná trombocytopenie (počet destiček
<50x109/l); nutnost léčby klopidogrelem nebo perorálními antikoagulancii (OAC) nebo intolerance
jakékoli z obou látek.
U sedmdesáti tří procent (73 %) pacientů zahrnutých do studie ACTIVE-A nebylo možné podávat VKA
z důvodu rozhodnutí lékaře, nemožnosti splnit kontroly INR (international normalised ratio),
predispozice k pádům nebo traumatu hlavy nebo existence specifického rizika krvácení; u 26 % pacientů
vycházelo rozhodnutí lékaře z neochoty pacienta užívat VKA.
Populace pacientů zahrnovala 41,8 % žen. Průměrný věk byl 71 let, 41,6 % pacientů bylo ve věku ≥ let. Celkem 23,0 % pacientů dostávalo antiarytmika, 52,1 % betablokátory, 54,6 % ACE inhibitory
a 25,4 % statiny.
Počet pacientů, kteří dosáhli primárního cílového parametru studie (doba do prvního výskytu cévní
mozkové příhody, IM, systémové embolie nepostihující CNS či úmrtí z vaskulárních příčin) byl (22,1 %) ve skupině léčené klopidogrelem + ASA a 924 (24,4 %) ve skupině dostávající placebo + ASA
(snížení relativního rizika o 11,1 %; 95% IS = 2,4 až 19,1 %, p=0,013), primárně kvůli velkému snížení
incidence cévních mozkových příhod. Cévní mozkové příhody se vyskytly u 296 (7,8 %) pacientů
léčených klopidogrelem + ASA a u 408 (10,8 %) pacientů dostávajících placebo + ASA (snížení
relativního rizika o 28,4 %, 95% IS = 16,8 % až 38,3 %, p=0,00001).
Pediatrická populace
Ve studii zvyšování dávky, která zahrnovala 86 novorozenců nebo kojenců ve věku do 24 měsíců
s rizikem trombózy (PICOLO), bylo hodnoceno podávání klopidogrelu v následných dávkách 0,01; 0,a 0,2 mg/kg u novorozenců a kojenců, a 0,15 mg/kg pouze u novorozenců. Při dávce 0,2 mg/kg bylo
dosaženo průměrné inhibice o 49,3 % (5 μM ADP-indukovaná agregace destiček), což bylo srovnatelné
s podáváním klopidogrelu v dávce 75 mg/den u dospělých.
V randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii s paralelní skupinou (CLARINET), která zahrnovala
906 pediatrických pacientů (novorozenců a kojenců) s cyanotickými vrozenými srdečními vadami,
kterým byl proveden shunt systémové a plicní tepny, byli pacienti randomizováni k léčbě klopidogrelem
0,2 mg/kg (n=467) nebo placebem (n=439) při současném podávání základní léčby až do doby druhé
fáze chirurgické léčby. Průměrná doba od provedení shuntu do prvního podání léčby v rámci studie byla
20 dní. Přibližně 88 % pacientů dostávalo současně ASA (v rozmezí od 1 do 23 mg/kg/den). Mezi
skupinami nebyl zjištěn signifikantní rozdíl z hlediska primárního složeného cíle studie, tj. úmrtí,
trombóza shuntu nebo intervence z důvodu kardiální indikace před dosažením 120 dnů věku, které
následovaly po události trombotického původu (89 [19,1 %] ve skupině léčené klopidogrelem a [20,5 %] ve skupině s placebem) (viz bod 4.2). Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem ve skupině
s klopidogrelem i placebem bylo krvácení, nicméně v četnosti výskytu krvácení nebyl mezi oběma
skupinami statisticky významný rozdíl. V dlouhodobém sledování bezpečnosti v této studii dostávalo
26 pacientů, kteří měli shunt i v jednom roce věku, klopidogrel až do věku 18 měsíců. Během tohoto
dlouhodobého sledování po léčbě nebyla zaznamenána žádná nová podezření ohledně bezpečnosti
přípravku.
CLARINET a PICOLO studie byly provedeny za použití vytvořených roztoků klopidogrelu. Ve studii
relativní biologické dostupnosti u dospělých, naředěný roztok klopidogrelu prokázal podobný rozsah
a mírně vyšší rychlost absorpce hlavního cirkulujícího (neaktivního) metabolitu ve srovnání
s registrovanými tabletami.