Sp. zn. sukls SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Perindopril ratiopharm 8 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje 8 mg perindopril-erbuminu, což odpovídá 6,68 mg perindoprilu.
Pomocná látka se známým účinkem: jedna tableta obsahuje 137,33 mg laktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta.
Vzhled přípravku: bílá kulatá, mírně bikonvexní tableta se zkosenými hranami a s půlicí rýhou na
jedné straně.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Hypertenze
Léčba hypertenze.
Stabilní ischemická choroba srdeční
Snížení rizika kardiálních příhod u pacientů s anamnézou infarktu myokardu a/nebo revaskularizace.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dávka má být určena individuálně dle profilu pacienta (viz bod 4.4) a míry poklesu krevního tlaku.
Hypertenze
Perindopril může být užíván v monoterapii nebo v kombinaci s jinými třídami antihypertenziv (viz
body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).
Doporučená úvodní dávka je 4 mg jednou denně ráno.
U pacientů se silně aktivovaným systémem renin-angiotenzin-aldosteron (zvláště s renovaskulární
hypertenzí, deplecí solí a/nebo objemu, srdeční dekompenzací nebo závažnou hypertenzí) může dojít
k nadměrnému poklesu krevního tlaku po úvodní dávce. U takových pacientů se doporučuje úvodní
dávka 2 mg a léčba by měla být zahájena pod lékařským dohledem.
Dávka může být zvýšena na 8 mg jednou denně po jednom měsíci léčby.
Po zahájení léčby perindoprilem se může vyskytnout symptomatická hypotenze; s větší
pravděpodobností se může vyskytnout u pacientů současně léčených diuretiky. Proto se doporučuje
opatrnost, neboť tito pacienti mohou trpět deplecí objemu a/nebo solí.
Je-li to možné, diuretikum by mělo být vysazeno 2 až 3 dny před zahájením léčby perindoprilem (viz
bod 4.4).
U hypertoniků, u nichž vysazení diuretika není možné, by měla být léčba perindoprilem zahájena
dávkou 2 mg. Měly by být monitorovány renální funkce a sérová hladina draslíku. Následné
dávkování perindoprilu by mělo být přizpůsobeno míře poklesu krevního tlaku. Pokud je to nutné,
může být znovu zahájena diuretická léčba.
U starších pacientů by měla být léčba zahájena dávkou 2 mg, která se může progresivně zvýšit na mg po jednom měsíci, v případě nutnosti pak až na 8 mg, s ohledem na funkci ledvin (viz níže
uvedená tabulka).
Stabilní ischemická choroba srdeční
Léčba perindoprilem by měla být zahájena dávkou 4 mg jednou denně po dobu dvou týdnů, poté by
měla být dávka zvýšena na 8 mg jednou denně v závislosti na funkci ledvin a pokud je dávka 4 mg
dobře tolerována.
Starší pacienti by měli užívat 2 mg jednou denně po dobu jednoho týdne, poté 4 mg jednou denně
v dalším týdnu před zvýšením dávky na 8 mg jednou denně v závislosti na funkci ledvin (viz tabulka „Úprava dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin“). Dávka by měla být zvýšena, pouze pokud
je předchozí (nižší) dávka dobře tolerována.
Zvláštní populace
Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin by měla být dávka upravena podle clearance kreatininu, jak
ukazuje následující tabulka:
Tabulka 1: Úprava dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin
Clearance kreatininu (ml/min) Doporučená dávka
ClCr ≥ 60 4 mg denně
30 < ClCr < 60 2 mg denně
15 < ClCr < 30 2 mg obden
Hemodialyzovaní pacienti *Clcr <15 2 mg v den dialýzy
* Clearance perindoprilátu při dialýze je 70 ml/min. U hemodialyzovaných pacientů by měla být
dávka podávána po dialýze.
Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost perindoprilu u dětí a dospívajících do 18 let nebyla dosud stanovena.
V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná
doporučení ohledně dávkování.
Proto se použití u dětí a dospívajících nedoporučuje.
Způsob podání
Perorální podání.
Doporučuje se užívat přípravek Perindopril ratiopharm jednou denně ráno před jídlem.
4.3 Kontraindikace
- Hypersenzitivita na léčivou látku, na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na
jiný inhibitor ACE.
- Anamnéza angioedému souvisejícího s předchozí terapií inhibitory ACE.
- Dědičný nebo idiopatický angioedém.
- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
- Souběžné užívání přípravku Perindopril ratiopharm s přípravky obsahujícími aliskiren je
kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).
- Souběžné užívání se sakubitrilem/valsartanem. Perindopril nesmí být nasazen dříve než hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.4. a 4.5).
- Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve se záporně nabitým povrchem (viz bod 4.5).
- Signifikantní bilaterální stenóza renální arterie nebo stenóza renální arterie u jedné fungující
ledviny (viz bod 4.4).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Stabilní ischemická choroba srdeční
Pokud se během prvního měsíce léčby perindoprilem objeví záchvat nestabilní anginy pectoris (bez
ohledu na jeho intenzitu), musí být pečlivě zhodnocen poměr prospěch/riziko, než bude v léčbě
pokračováno.
Hypotenze
Inhibitory ACE mohou způsobit náhlý pokles krevního tlaku. Symptomatická hypotenze je u pacientů
s hypertenzí bez komplikací vídána vzácně. S větší pravděpodobností se vyskytuje u pacientů
s hypovolémií např. po diuretické léčbě, omezením příjmu solí potravou, dialýzou, průjmem nebo
zvracením anebo u pacientů se závažnou renin-dependentní hypertenzí (viz body 4.5 a 4.8). Klinické
příznaky hypotenze byly rovněž zaznamenány u pacientů se srdečním selháním s/nebo bez
přidruženého závažného renálního selhání. Hypotenze je pravděpodobnější u pacientů s pokročilým
srdečním selháním, a tedy léčených vysokými dávkami kličkových diuretik, nebo u pacientů
s hyponatrémií nebo s poruchou funkce ledvin. U pacientů se zvýšeným rizikem hypotenze by měla
být léčba zahájena a dávkování upravováno pod pečlivým dohledem (viz body 4.2 a 4.8). Podobná
opatření se vztahují i na pacienty s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárním
onemocněním, u nichž by výrazná hypotenze mohla vést k infarktu myokardu nebo cerebrovaskulární
příhodě.
Pokud se rozvine hypotenze, pacient musí být umístěn do polohy vleže a v případě potřeby může být
doplněn objem tekutin podáním intravenózní infúze roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%).
Přechodná hypotenzní odpověď není kontraindikací pro podávání dalších dávek, které je možno podat
obvykle bez obtíží, jakmile se krevní tlak upraví zvýšením objemu.
U některých pacientů s městnavým srdečním selháním, kteří mají normální nebo nízký krevní tlak,
může při léčbě perindoprilem dojít k dalšímu snížení celkového krevního tlaku. Jedná se o očekávaný
účinek, který obvykle není důvodem pro ukončení léčby. Pokud hypotenze začne být symptomatická,
může být nutné dávku snížit nebo perindopril vysadit.
Aortální a mitrální stenóza, hypetrofická kardiomyopatie
Stejně jako i jiné inhibitory ACE by měl být perindopril podáván s opatrností pacientům se stenózou
mitrální chlopně a obstrukcí průtoku krve levou komorou (jako aortální stenóza nebo hypertrofická
kardiomyopatie).
Porucha funkce ledvin
V případě poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min) by mělo být počáteční dávkování
perindoprilu upraveno nejprve podle clearance kreatininu daného pacienta (viz bod 4.2) a poté podle
pacientovy odpovědi na léčbu. U těchto pacientů je rutinní monitorování draslíku a kreatininu v séru
součástí běžné lékařské praxe (viz bod 4.8).
U pacientů se symptomatickým srdečním selháním může hypotenze po zahájení léčby inhibitory
ACE dále zhoršit poruchu funkce ledvin. Může dojít k akutnímu renálnímu selhání, které však je
obvykle reverzibilní.
U některých pacientů s bilaterální stenózou renální artérie nebo stenózou renální artérie soliterní
ledviny léčených inhibitory ACE bylo pozorováno zvýšení hladin urey v krvi a sérového kreatininu,
které bylo obvykle reverzibilní po ukončení léčby. Změny v laboratorních hodnotách jsou zvláště
pravděpodobné u pacientů s renální insuficiencí. Pokud je přítomna i renovaskulární hypertenze, je
zvýšené riziko závažné hypotenze a renálního selhání. U těchto pacientů by měla být léčba zahájena
pod pečlivým lékařským dohledem, malými dávkami a jen s opatrným zvyšováním dávek. Jelikož
k výše uvedeným projevům může přispět léčba diuretiky, diuretika by měla být vysazena a během
prvních týdnů léčby perindoprilem by měla být monitorována funkce ledvin.
U některých hypertoniků bez zjevného existujícího renovaskulárního onemocnění se rozvinulo
obvykle mírné a přechodné zvýšení urey v krvi a sérového kreatininu, zvláště pokud byl perindopril
podáván současně s diuretikem. S větší pravděpodobností se toto vyskytuje u pacientů s existující
poruchou funkce ledvin. Může být nutné snížení dávky a/nebo vysazení diuretika a/nebo perindoprilu.
Hemodialyzovaní pacienti
U pacientů dialyzovaných pomocí vysoce propustných membrán a současně léčených inhibitorem
ACE byly zaznamenány anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů by mělo být zváženo použití jiných
typů dialyzačních membrán nebo jiných skupin antihypertenziv.
Transplantace ledvin
Nejsou žádné zkušenosti s podáváním perindoprilu pacientům po nedávné transplantaci ledvin.
Renovaskulární hypertenze
Pokud jsou pacienti s bilaterální stenózou renální arterie nebo stenózou renální arterie u jedné
fungující ledviny léčeni inhibitory ACE, je zvýšené riziko závažné hypotenze a renálního selhání (viz
bod 4.3). Léčba diuretiky může být přispívající faktor. Ztráta renálních funkcí se může projevit pouze
minimální změnou sérového kreatininu u pacientů s unilaterální stenózou renální arterie
Hypersenzitivita/angioedém
U pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu byl vzácně hlášen angioedém obličeje,
končetin, rtů, sliznic, jazyka, glottis a/nebo hrtanu (viz bod 4.8). Může se projevit kdykoli během
léčby. V takovém případě musí být perindopril okamžitě vysazen a mělo by být zahájeno vhodné
monitorování, které by mělo pokračovat do úplného vymizení symptomů. Pokud byl otok omezen na
obličej a rty, tento stav obvykle ustupuje bez léčby, ačkoli antihistaminika se projevila jako přínosná
na zmírnění symptomů.
Angioedém související s otokem hrtanu může být smrtelný. Pokud je zasažen jazyk, glottis nebo hrtan
s pravděpodobnou obstrukcí dýchacích cest, je třeba okamžité zahájení akutní léčby. Ta by měla
zahrnovat podání adrenalinu a/nebo zachování průchodnosti dýchacích cest. Pacient by měl zůstat pod
pečlivým lékařským dohledem do úplného a trvalého vymizení symptomů.
Pacienti s anamnézou angioedému nesouvisejícího s léčbou inhibitorem ACE mohou mít vyšší riziko
angioedému při užívání inhibitorů ACE (viz bod 4.3).
U pacientů léčených inhibitory ACE byl vzácně hlášen intestinální angioedém. U těchto pacientů se
vyskytla bolest břicha (s nevolností a zvracením nebo bez těchto projevů); v některých případech
nedošlo k prvotnímu angioedému obličeje a hladiny C-1 esterázy byly normální. Angioedém byl
diagnostikován postupy jako CT vyšetření břicha, ultrazvuk nebo při chirurgickém zákroku a
symptomy ustoupily po vysazení inhibitoru ACE. Intestinální angioedém by měl být součástí
diferenciální diagnostiky u pacientů, kteří užívají inhibitory ACE a mají bolesti břicha.
Kombinace perindoprilu se sakubitrilem/valsartanem je kontraindikována z důvodu zvýšeného rizika
angioedému (viz bod 4.3). Léčbu sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po
poslední dávce perindoprilu. Léčbu perindoprilem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce
sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.3 a 4.5).
Souběžné užívání ACE inhibitorů s inhibitory NEP (např. racekadotril), inhibitory mTOR (např.
sirolimus, everolimus, temsirolimus) a gliptiny (např. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin)
může vést ke zvýšenému riziku angioedému (např. otok dýchacích cest nebo jazyka spolu s poruchou
dýchání nebo bez poruchy dýchání) (viz bod 4.5). U pacientů, kteří již užívají ACE inhibitor, je třeba
opatrnosti při počátečním podání racekadotrilu, mTOR inhibitorů (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a gliptinů (např. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin).
Anafylaktoidní reakce během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL)
U pacientů užívajících inhibitory ACE se během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL) pomocí
natrium-dextran-sulfátu vzácně vyskytly život ohrožující anafylaktoidní reakce. Těmto reakcím lze
předejít dočasným vysazením léčby inhibitory ACE před každou aferézou.
Anafylaktická reakce během desenzibilizace
U pacientů užívajících inhibitory ACE během desenzibilizační léčby (např. jedem blanokřídlých) se
projevily anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů bylo těmto reakcím zamezeno dočasným vysazením
inhibitorů ACE, ale po náhodném opětovném vystavení se znovu objevily.
Hepatální selhání
Podání inhibitorů ACE bylo vzácně spojeno se syndromem počínajícím cholestatickou žloutenkou a
progredujícím až v náhlou hepatickou nekrózu a (někdy) úmrtí. Mechanismus vzniku tohoto syndromu
není znám. Pokud se u pacientů léčených inhibitory ACE rozvine žloutenka nebo se výrazně zvýší
hodnoty jaterních enzymů, měla by být léčba inhibitorem ACE ukončena a pacient by měl zůstat pod
lékařským dohledem (viz bod 4.8).
Neutropenie/agranulocytóza/trombocytopenie/anémie
Neutropenie/agranulocytóza, trombocytopenie a anémie byly zaznamenány u pacientů užívajících
inhibitory ACE. U pacientů s normální funkcí ledvin a bez dalších komplikujících faktorů se
neutropenie vyskytuje vzácně. Perindopril by měl být používán s extrémní opatrností u pacientů
s kolagenovým vaskulárním onemocněním, u pacientů užívajících imunosupresivní léčbu, léčbu
alopurinolem nebo prokainamidem nebo při kombinaci těchto komplikujících faktorů, zvláště při
existující poruše funkce ledvin. U některých pacientů se rozvinuly závažné infekce, které v několika
málo případech neodpovídaly na intenzivní antibiotickou léčbu. Pokud je u těchto pacientů použit
perindopril, doporučuje se periodické monitorování počtu leukocytů a pacienti by měli být poučeni,
aby hlásili jakékoli projevy infekce (např. bolest v krku, horečka).
Rasa
Inhibitory ACE způsobují vyšší výskyt angioedému u černošských pacientů ve srovnání s jinými
rasami. Stejně jako jiné inhibitory ACE i perindopril může být méně účinný na snížení krevního tlaku
u černošských pacientů ve srovnání s jinými rasami, možná z důvodu vyšší prevalence stavů nízké
hladiny reninu v populaci černošských hypertoniků.
Kašel
Při používání inhibitorů ACE byl zaznamenán kašel. Tento kašel je obvykle neproduktivní, trvalý a
ustupuje po ukončení léčby. Kašel vyvolaný inhibitorem ACE by měl být brán do úvahy jako součást
diferenciální diagnostiky kašle.
Operace/celková anestézie
U pacientů podstupujících závažný chirurgický zákrok nebo během anestézie látkami vyvolávajícími
hypotenzi může perindopril blokovat tvorbu angiotenzinu II sekundárně ke kompenzačnímu uvolnění
reninu. Léčba by měla být vysazena jeden den před zákrokem. Pokud se vyskytne hypotenze a je-li
považována za důsledek tohoto mechanismu, je možná korekce zvýšením cirkulujícího objemu.
Sérové kalium
Zvýšení hladiny draslíku v séru bylo pozorováno u některých pacientů léčených inhibitory ACE
včetně perindoprilu. ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkalémii, protože brání uvolňování
aldosteronu. U pacientů s normální funkcí ledvin není účinek obvykle významný. Rizikové faktory pro
rozvoj hyperkalemie zahrnují renální insuficienci, zhoršení renálních funkcí, věk (> 70 let), diabetes
mellitus, hypoaldosteronismus a přidružené příhody – zvláště dehydrataci, akutní kardiální
dekompenzaci, metabolickou acidózu a souběžné užívání kalium šetřících diuretik (např.
spironolakton, eplerenon, triamteren nebo amilorid), doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražek
soli obsahujících kalium; nebo pacienty užívající další léčiva spojená se zvýšením sérové hladiny kalia
(např. heparin, kotrimoxazol také známý jako trimethoprim/sulfamethoxazol) a zejména antagonisté
aldosteronu nebo blokátory receptorů angiotenzinu.
Zvláště u pacientů s poruchou funkce ledvin může užívání doplňků stravy obsahujících kalium (včetně
náhražek soli) nebo kalium šetřících diuretik vést k významnému zvýšení sérové hladiny kalia.
Hyperkalemie může způsobit závažné, někdy fatální arytmie. U pacientů užívajících ACE inhibitory
mají být proto kalium šetřící diuretika a blokátory receptorů angiotensinu užívány opatrně a má být
kontrolována hladina draslíku v séru a funkce ledvin.
Pokud je současné použití výše uvedených látek považováno za vhodné, měly by být užívány
s opatrností a je doporučeno pravidelné monitorování hladin draslíku v séru (viz bod 4.5).
Diabetici
U diabetiků léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulínem musí být během prvního měsíce léčby
inhibitory ACE pečlivě monitorována glykémie (viz bod 4.5).
Lithium
Kombinace lithia a perindoprilu se obecně nedoporučuje (viz bod 4.5).
Kalium šetřící léčiva, doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium
Kombinace perindoprilu a kalium šetřících léčiv, doplňků stravy a náhražek soli obsahujících kalium
se obecně nedoporučuje (viz bod 4.5).
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalémie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.
Primární hyperaldosteronismus
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obvykle neodpovídají na antihypertenzní léčbu působící
přes inhibici systému renin-angiotenzin. Proto se užívání tohoto přípravku nedoporučuje.
Těhotenství
Léčba inhibitory ACE by neměla být zahájena v těhotenství. Jestliže není léčba inhibitory ACE
nezbytná, měly by být pacientky plánující těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu se
stanoveným bezpečnostním profilem pro užívání v těhotenství. Je-li těhotenství zjištěno, léčba
inhibitory ACE by měla být co nejrychleji ukončena a pokud je to vhodné, měla by být zahájena jiná
léčba (viz body 4.3 a 4.6).
Pomocné látky
Laktosa
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalémie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
Léky zvyšující riziko angioedému
Současné užívání inhibitorů ACE a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému Léčbu sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce
perindoprilu. Léčbu perindoprilem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce
sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.3 a 4.5).
Současné užívání inhibitorů ACE s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a gliptiny (např. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) může vést ke
zvýšenému riziku angioedému (viz bod 4.4).
Léky způsobující hyperkalémii
Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v normálu, ale u některých pacientů se může při léčbě
perindoprilem objevit hyperkalémie. Některá léčiva nebo terapeutické třídy mohou zvýšit výskyt
hyperkalemie: aliskiren, soli kalia, kalium šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren nebo
amilorid), ACE inhibitory, antagonisté angiotensin-II receptoru, NSAID, hepariny, imunosupresiva
jako je cyklosporin nebo takrolimus, trimethoprim a kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethazol),
protože o trimethoprimu je známo, že se chová jako kalium šetřící diuretikum jako amilorid.
Kombinace těchto léčiv zvyšuje riziko hyperkalemie. Proto není kombinace perindoprilu s výše
zmíněnými přípravky doporučena. Pokud je současné podávání indikováno, je třeba je podávat s
opatrností a s pravidelnými kontrolami hladin draslíku v séru.
Současná léčba je kontraindikována (viz bod 4.3)
Aliskiren
U pacientů s diabetem nebo zhoršením funkce ledvin se zvyšuje riziko hyperkalémie, zhoršují se
renální funkce a zvyšuje se riziko kardiovaskulární morbidity a mortality.
Mimotělní léčba
Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve se záporně nabitým povrchem jako je dialýza nebo
hemofiltrace pomocí vysoce propustných membrán (např. polyakrylonitrilové membrány) a aferéza
nízkodenzitních lipoproteinů pomocí dextran-sulfátu vzhledem ke zvýšenému riziku závažných
anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Pokud je potřeba tato léčba, mělo by být zváženo použití jiných
dialyzačních membrán nebo jiných skupin antihypertenziv.
Současná léčba není doporučena (viz bod 4.4)
Aliskiren
U jiných pacientů než diabetiků nebo u pacientů se zhoršením funkce ledvin se zvyšuje riziko
hyperkalémie, zhoršují se renální funkce a zvyšuje se riziko kardiovaskulární morbidity a mortality.
Současná léčba inhibitorem ACE a blokátorem receptoru angiotenzinu
Z literatury bylo hlášeno, že u pacientů s aterosklerotickým onemocněním, srdečním selháním nebo
s diabetem s konečným orgánovým poškozením, je současná léčba inhibitorem ACE a blokátorem
receptoru angiotenzinu spojována s vyšší frekvencí hypotenze, synkopy, hyperkalémie a zhoršující
se renální funkcí (zahrnující akutní renální selhání) ve srovnání s užitím samotného blokátoru systému
renin-angiotenzin-aldosteron. Duální blokáda (např. kombinací inhibitoru ACE s antagonistou
receptoru angiotenzinu II) má být limitována v individuálních definovaných případech s pečlivým
monitorováním renální funkce, hladin draslíku a krevního tlaku.
Estramustin
Riziko zvýšených nežádoucích účinků jako je angioneurotický edém (angioedém).
Kalium šetřící diuretika (např. triamteren, amilorid), soli kalia
Hyperkalemie (potenciálně smrtelná), zvláště ve spojení s poruchou funkce ledvin (aditivní
hyperkalemické účinky).
Kombinace perindoprilu s výše uvedenými léčivy se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Pokud je přesto souběžné užívání indikováno, má být používáno s opatrností a za častého
monitorování hladiny draslíku v séru. Pro použití spironolaktonu při srdečním selhání viz níže.
Lithium
Při současném podávání lithia s inhibitory ACE bylo zaznamenáno reverzibilní zvýšení sérových
koncentrací lithia a jeho toxicity. Použití perindoprilu s lithiem se nedoporučuje, ale pokud je taková
kombinace nezbytná, je nutné pečlivé monitorování hladin lithia (viz bod 4.4).
Současná léčba, která vyžaduje zvláštní opatrnost
Antidiabetika (inzulíny, perorální antidiabetika)
Epidemiologické studie naznačily, že současné podávání inhibitorů ACE a antidiabetik (inzulín,
perorální antidiabetika) může vyvolat zvýšení účinku na snížení krevní glukózy s rizikem
hypoglykémie. Tento účinek se zdá být pravděpodobnější během prvních týdnů kombinované léčby a
u pacientů s poruchou funkce ledvin.
Baklofen
Zvýšený antihypertenzní účinek. Sledujte krevní tlak a přizpůsobte antihypertenzní dávku, pokud je to
nutné.
Kalium-nešetřící diuretika
U pacientů užívajících diuretika, zvláště trpí-li deplecí objemu a/nebo solí, může dojít k nadměrnému
poklesu krevního tlaku po zahájení léčby inhibitorem ACE. Možnost hypotenzního účinku může být
snížena vysazením diuretika, zvýšením objemu nebo užitím solí před zahájením léčby nízkými a
postupně vzrůstajícími dávkami perindoprilu.
U arteriální hypertenze, kdy počáteční diuretická léčba může způsobit depleci soli/objemu, musí být
buď léčba diuretikem přerušena před zahájením léčby inhibitorem ACE, v takovém případě může být
léčba draslík nešetřící diuretikum opět zahájena nebo musí být léčba inhibitorem ACE zahájena
nízkými dávkami a postupně zvyšována.
U diuretiky léčeného kongestivního srdečního selhání, léčba inhibitorem ACE by měla být zahájena
velmi nízkými dávkami, pouze po redukci dávky současně podávaného draslík-nešetřícího diuretika.
Ve všech případech musí být monitorovány renální funkce (hladiny kreatininu) během prvních
několika týdnů léčby inhibitorem ACE.
Kalium-šetřící diuretika (eplerenon, spironolakton)
S eplerenonem nebo spironolaktonem v dávkách mezi 12,5 mg až 50 mg denně a s nízkými dávkami
inhibitorů ACE:
V léčbě srdečního selhání třídy II- IV (NYHA) s ejekční frakcí <40% a s předchozí léčbou inhibitory
ACE a kličkovými diuretiky, riziko hyperkalémie, potenciálně letální, zvláště v případě nedodržování
předpisu dávkování v této kombinaci. Před zahájením kombinace, zkontrolujte, že není přítomná
hyperkalémie a porucha funkce ledvin. Pečlivé monitorování kalémie a kreatinemie je doporučeno na
začátku léčby jednou týdně v prvním měsíci léčby a poté jednou za měsíc.
Nesteroidní antiflogistika (NSAID), včetně kyseliny acetylsalicylové ≥ 3 g/den
Při současném podávání inhibitorů ACE a nesteroidních protizánětlivých léků (např. kyseliny
acetylsalicylové v protizánětlivém dávkovacím režimu, COX-2 inhibitorů a neselektivních NSAID)
může dojít k oslabení antihypertenzního účinku. Podávání NSAID spolu s inhibitory ACE může vést
ke zvýšení rizika zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin a zvýšení
draslíku v séru, především u pacientů s již existující sníženou funkcí ledvin. Kombinace má být
podávána s opatrností, především u starších pacientů. Pacienti mají být adekvátně hydratováni a mělo
by být zváženo monitorování renálních funkcí po zahájení současného podávání a periodicky poté.
Současná léčba, která vyžaduje určitou opatrnost
Antihypertenziva a vazodilatancia
Současné použití těchto léků může zvýšit hypotenzní účinek perindoprilu. Současné použití
s nitroglycerinem a dalšími nitráty nebo jinými vazodilatancii může vést k dalšímu poklesu krevního
tlaku.
Tricyklická antidepresiva/antipsychotika/anestetika
Současné použití určitých anestetik, tricyklických antidepresiv a antipsychotik s inhibitory ACE může
vést k dalšímu snížení krevního tlaku (viz bod 4.4).
Sympatomimetika
Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzní účinek inhibitorů ACE.
Zlato
U pacientů léčených injekčním zlatem (natrium-aurothiomalát) a současně inhibitorem ACE včetně
perindoprilu byly vzácně hlášeny nitritoidní reakce (symptomy včetně obličejových návalů, nauzey,
zvracení a hypotenze).
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Užívání inhibitorů ACE není doporučeno během prvního trimestru těhotenství (viz bod 4.4).
Užívání inhibitorů ACE během druhého a třetího trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body
4.3 a 4.4).
Epidemiologické údaje po vystavení lidského plodu působení ACE inhibitorů během prvního trimestru
těhotenství nejsou průkazné, nicméně nemůže být vyloučeno mírně zvýšené riziko vzniku malformací.
Jestliže není léčba inhibitory ACE nezbytná, měly by být pacientky plánující těhotenství převedeny na
jinou antihypertenzní léčbu se stanoveným bezpečnostním profilem pro užívání v těhotenství. Je-li
zjištěno těhotenství, je nutno ihned ukončit podávání inhibitorů ACE a v případě potřeby je nahradit
jinou léčbou.
Je známo, že jsou-li ACE inhibitory podávány během druhého a třetího trimestru, indukují fetotoxicitu
(snížení renálních funkcí, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální
selhání, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3).
Pokud došlo k expozici ACE inhibitorům po druhém trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové
vyšetření funkce ledvin a lebky. Novorozenci, jejichž matky užívaly inhibitory ACE, by měli být
sledováni kvůli hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).
Kojení
Podávání přípravku Perindopril ratiopharm během kojení se nedoporučuje, protože nejsou dostupné
žádné údaje. Je vhodnější používat jinou léčbu, která má lépe doložený bezpečnostní profil během
kojení, obzvláště u matek kojících novorozence nebo nedonošené děti.
Fertilita
Přípravek nemá žádný vliv na reprodukční schopnost nebo fertilitu.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Perindopril ratiopharm nemá žádný přímý účinek na schopnost řídit a obsluhovat stroje, u
některých pacientů se však mohou vyskytnout individuální reakce související s nízkým krevním
tlakem, a to zvláště při zahájení léčby nebo v kombinaci s jiným antihypertenzivem. V důsledku toho
může být schopnost řídit a obsluhovat stroje narušena.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnostní profil perindoprilu je stejný s bezpečnostním profilem inhibitorů ACE:
Nejčastější nežádoucí účinky hlášené z klinických studií a pozorovány u perindoprilu jsou: závrať,
bolest hlavy, parestézie, vertigo, zrakové poruchy, tinitus, hypotenze, kašel, dyspnoe, bolest břicha,
zácpa, průjem, dysgeuzie, dyspepsie, nauzea, zvracení, svědění, vyrážka, svalové křeče a astenie).
Tabulkový přehled nežádoucích reakcí
Následující nežádoucí účinky byly pozorovány během klinických studií a/nebo postmarketingového
užití s perindoprilem a seřazeny podle následující četnosti:
Velmi časté (≥ 1/10)
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100)
Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000);
Velmi vzácné (< 1/10 000)
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
MedDRA
Třídy orgánových systémů
Nežádoucí účinky Frekvence
Poruchy krve a
lymfatického systému
Eosinofilie Méně časté*
Agranulocytóza a pancytopenie Velmi vzácné
Snížení hemoglobinu a snížení
hematokritu
Velmi vzácné
Leukopenie/neutropeni Velmi vzácné
Hemolytická anémie u pacientů s
vrozenou deficiencí G-6PDH (viz bod
4.4)
Velmi vzácné
Trombocytopenie Velmi vzácné
Endokrinní poruchy Syndrom nepřiměřené sekrece
antidiuretického hormonu (SIADH)
Vzácné
Poruchy metabolismu a
výživy
Hypoglykémie (viz body 4.4 a 4.5) Méně časté*
Hyperkalémie, reverzibilní při
vysazení léčby (viz bod 4.4)
Méně časté*
Hyponatrémie Méně časté*
Psychiatrické poruchy Poruchy nálady Méně časté
Poruchy spánku Méně časté
Deprese Méně časté
Poruchy nervového
systému
Závrať Časté
Bolest hlavy Časté
Parestézie Časté
Vertigo Časté
Somnolence Méně časté*
Synkopa Méně časté*
Zmatenost Velmi vzácné
Poruchy oka Poruchy vidění Časté
Poruchy ucha a labyrintu Tinitus Časté
Srdeční poruchy Palpitace Méně časté*
Tachykardie Méně časté*
Angina pectoris (viz bod 4.4) Velmi vzácné
Arytmie Velmi vzácné
Infarkt myokardu, pravděpodobně
sekundárně v důsledku nadměrné
hypotenze u vysoce rizikových
pacientů (viz bod 4.4)
Velmi vzácné
Cévní poruchy Hypotenze (a účinky související s
hypotenzí)
Časté
Vaskulitida Méně časté*
Zčervenání Vzácné
Cévní mozková příhoda pravděpodobně
sekundárně v důsledku nadměrné
hypotenze u vysoce rizikových pacientů
(viz bod 4.4)
Velmi vzácné
Raynaudův fenomén Není známo
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Kašel Časté
Dyspnoe Časté
Bronchospasmus Méně časté
Eosinofilní pneumonie Velmi vzácné
Rinitida Velmi vzácné
Gastrointestinální poruchy Bolest břicha Časté
Zácpa Časté
Průjem Časté
Poruchy chuti Časté
Dyspepsie Časté
Nauzea Časté
Zvracení Časté
Sucho v ústech Méně časté
Pancreatitida Velmi vzácné
Poruchy jater a žlučových
cest
Hepatitida cytolitická nebo
cholestatická (viz bod 4.4)
Velmi vzácné
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Svědění Časté
Vyrážka Časté
Kopřivka (viz bod 4.4) Méně časté
Angioedém tváře, končetin, rtů,
sliznic, jazyka, glotis a/nebo hrtanu
/viz bod 4.4)
Méně časté
Fotosensitivní reakce Méně časté*
Pemfigoid Méně časté*
Hyperhidróza Méně časté
Zhoršení psoriázy Vzácné
Erythema multiforme Velmi vzácné
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Svalové křeče Časté
Artralgie Méně časté*
Myalgie Méně časté*
Poruchy ledvin a močových
cest
Renální insuficience Méně časté
Anurie/Oligurie Vzácné*
Akutní renální selhání Vzácné
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Erektilní dysfunkce Méně časté
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Asténie Časté
Bolest na hrudi Méně časté*
Nevolnost Méně časté*
Periferní edém Méně časté*
Pyrexie Méně časté*
Vyšetřenís Zvýšené hladiny urey v krvi Méně časté*
Zvýšené hladiny kreatininu v krvi Méně časté*
Zvýšení hladiny bilirubinu v krvi Vzácné
Zvýšení jaterních enzymů Vzácné
Poranění, otravy a
procedurální komplikace
Pád Méně časté*
*Frekvence počítána z klinických studií, kde nežádoucí účinky byly zaznamenány ze spontánních
hlášení
Klinické studie
V průběhu randomizované studie EUROPA byly shromažďovány pouze závažné nežádoucí účinky.
Závažné nežádoucí účinky mělo několik pacientů: 16 (0,3 %) pacientů ze 6 122 pacientů léčených
perindoprilem a 12 (0,2 %) pacientů ze 6 107 pacientů léčených placebem. U pacientů léčených
perindoprilem byla hypotenze pozorována u 6 pacientů, angioedém u 3 pacientů a náhlá srdeční
zástava u 1 pacienta. Více pacientů léčených perindoprilem bylo vyřazeno z důvodu kašle, hypotenze
nebo jiné nesnášenlivosti ve srovnání s pacienty léčenými placebem: 6,0 % (n = 366) u perindoprilu a
2,1 % (n = 129) u placeba.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
K dispozici jsou jen omezené údaje o předávkování u lidí. Mezi symptomy související
s předávkováním inhibitory ACE mohou patřit hypotenze, oběhový šok, poruchy elektrolytů, renální
selhání, hyperventilace, tachykardie, palpitace, bradykardie, závratě, úzkost a kašel.
Doporučenou léčbou předávkování je intravenózní infúze roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%).
Při výskytu hypotenze by měl být pacient umístěn do protišokové polohy. Je-li k dispozici, může být
zvážena léčba infuzí angiotenzinu II a/nebo katecholaminy intravenózně. Perindopril může být ze
systémového oběhu odstraněn hemodialýzou (viz bod 4.4). Kardiostimulační léčba je indikována u
bradykardie neodpovídající na léčbu. Nepřetržitě by měly být monitorovány životní funkce, sérové
elektrolyty a koncentrace kreatininu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory, samotné, ATC kód: C09AA
Mechanismus účinku
Perindopril je inhibitorem enzymu, který konvertuje angiotenzin I na angiotenzin II (angiotenzin
konvertující enzym - ACE). Konvertující enzym, kináza, je exopeptidáza, která umožňuje konverzi
angiotenzinu I na vazokonstrikční angiotenzin II a zároveň způsobuje rozklad vazodilatační látky
bradykininu na neúčinný heptapeptid. Inhibice ACE vede ke snížení angiotenzinu II v plazmě, což
vede ke zvýšení aktivity reninu v plazmě (inhibicí negativní zpětné vazby uvolnění reninu) a snížení
sekrece aldosteronu. Jelikož ACE inaktivuje bradykinin, inhibice ACE zároveň vede ke zvýšení
aktivity cirkulujícího a lokálního systému kalikrein-kinin (a tím k aktivaci prostaglandinového
systému). Je možné, že tento mechanismus přispívá k účinku inhibitorů ACE na snížení krevního
tlaku a že je částečně zodpovědný za jejich nežádoucí účinky (např. kašel).
Perindopril působí prostřednictvím svého účinného metabolitu perindoprilátu. Další metabolity nemají
in vitro žádnou ACE-inhibiční aktivitu.
Klinická účinnost a bezpečnost
Hypertenze
Perindopril je účinný u všech stupňů hypertenze: mírné, středně těžké, těžké; způsobuje snížení
systolického a diastolického tlaku jak vleže, tak vstoje. Perindopril snižuje periferní cévní odpor, což
vede ke snížení krevního tlaku. Následkem toho se zvyšuje periferní průtok krve bez účinku na srdeční
frekvenci.
Pravidlem je zvýšení průtoku krve ledvinami, zatímco rychlost glomerulární filtrace (GRF) obvykle
zůstává nezměněna.
Maximálního antihypertenzního účinku je dosaženo za 4-6 hodin po podání jedné dávky a přetrvává
nejméně 24 hodin: účinek v čase minimální účinnosti představuje přibližně 87-100 % účinku v čase
maximální účinnosti.
Ke snížení krevního tlaku dochází rychle. U respondentů je normalizace krevního tlaku dosaženo
během měsíce. Antihypertenzní účinek poté přetrvává bez výskytu tachyfylaxe.
Ukončení léčby nevede k rebound fenoménu.
Perindopril redukuje hypertrofii levé komory.
U člověka byly prokázány vazodilatační vlastnosti perindoprilu. Perindopril zlepšuje elasticitu velkých
artérií a snižuje poměr media/lumen malých artérií.
Současná léčba s thiazidovými diuretiky vede k synergii aditivního typu. Kombinace inhibitoru ACE a
thiazidu také snižuje riziko hypokalemie vyvolávané diuretickou léčbou.
Pacienti se stabilní ischemickou chorobou srdeční
Klinická studie EUROPA byla multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená,
placebem kontrolovaná studie trvající 4 roky.
12218 pacientů starších 18 let bylo náhodně rozděleno do skupin užívajících perindopril 8 mg
(n=6110) nebo placebo (n=6108). Účastníci studie měli prokázané onemocnění koronárních tepen bez
průkazu klinických známek srdečního selhání. Celkově 90 % pacientů prodělalo infarkt myokardu
a/nebo koronární revaskularisaci. Většina pacientů dostávala medikaci v rámci studie navíc k běžné
terapii včetně destičkových inhibitorů, hypolipidemik a beta-blokátorů. Hlavní kritéria účinnosti
tvořily kardiovaskulární mortalita, nefatální infarkt myokardu a/nebo srdeční zástava s úspěšnou
resuscitací. Léčba perindoprilem 8 mg denně vedla k významné absolutní redukci při ukončení studie
o 1,9 % (relativní redukce rizika o 20 %, 95% CI [9,4; 28,6] - p<0,001). U pacientů s anamnézou
infarktu myokardu a/nebo revaskularizací byla pozorována na konci studie absolutní redukce o 2,2 %
odpovídající RRR 22,4 % (95% CI [12,0; 31,6 ] - p<0,001 ve srovnání s placebem.
Pediatrické použití
Bezpečnost a účinnost perindoprilu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena.
V otevřené, nekomparativní klinické studii u 62 dětí s hypertenzí ve věku od 2 do 15 let s glomerulární
filtrací > 30 ml/min/1,73 m2 byl pacientům podáván perindopril v průměrné dávce 0,07 mg/kg. Dávka
byla individuálně upravena dle profilu jednotlivých pacientů a odpovědi krevního tlaku až do
maximální dávky 0,135 mg/kg/den.
59 pacientů dokončilo tříměsíční období studie a 36 pacientů dokončilo prodloužení studie, tj. byli
sledováni nejméně 24 měsíců (průměrná délka studie: 44 měsíců).
Systolický a diastolický krevní tlak zůstal stabilní od zařazení do posledního hodnocení u pacientů,
kteří byli již dříve léčeni jinými antihypertenzivy, a snížil se u dříve neléčených pacientů.
Více než 75 % dětí mělo při posledním hodnocení systolický a diastolický krevní tlak pod úrovní 95.
percentilu.
Bezpečnost odpovídala známému bezpečnostnímu profilu perindoprilu.
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) - data z klinických studií
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda
byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí
účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly
častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po perorálním podání je absorpce perindoprilu rychlá a maximální koncentrace je dosaženo během hodiny. Plazmatický poločas perindoprilu je 1 hodina.
Perindopril je proléčivo. Dvacet sedm procent podané dávky perindoprilu se dostane do krevního
oběhu jako aktivní metabolit perindoprilát. Kromě účinného perindoprilátu má perindopril pět dalších
metabolitů, všechny jsou neúčinné. Maximální plazmatické koncentrace perindoprilátu se dosahuje za
až 4 hodiny.
Požití potravy snižuje přeměnu perindoprilu na perindoprilát, tudíž biologickou dostupnost, proto by
měl být perindopril užíván perorálně v jedné denní dávce ráno před jídlem.
Byl dokázán lineární vztah mezi dávkou perindoprilu a jeho expozicí v plazmě.
Distribuce
Distribuční objem je přibližně 0,2 l/kg u nenavázaného perindoprilátu. Vazba perindoprilátu na
plazmatické proteiny je 20 %, hlavně na angiotenzin konvertující enzym, ale závisí na koncentraci.
Eliminace
Perindoprilát je eliminován močí a konečný poločas nenavázané frakce je přibližně 17 hodin,
vyúsťující po 4 dnech v rovnovážný stav.
Zvláštní populace
Eliminace perindoprilátu se snižuje u starších pacientů a u pacientů se srdečním nebo renálním
selháním. Úprava dávkování u renální insuficience je žádoucí v závislosti na stupni poškození (podle
clearance kreatininu).
Clearance perindoprilátu při dialýze je 70 ml/min. U pacientů s jaterní cirhózou je kinetika
perindoprilu změněna: hepatální clearance původní molekuly je o polovinu snížena. Množství
vytvořeného perindoprilátu však není sníženo, proto není nutná úprava dávkování (viz bod 4.2 a 4.4).
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Ve studiích chronické perorální toxicity (potkani a opice) byly cílovým orgánem ledviny,
s reverzibilním poškozením.
Ve studiích in vitro a in vivo nebyla pozorována mutagenita.
Reprodukční toxikologické studie (na potkanech, myších, králících a opicích) neprokázaly žádné
známky embryotoxicity nebo teratogenity. U inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu jako
skupiny se ukázalo, že vyvolávají nežádoucí účinky na pozdní vývoj plodu, což vede k úmrtí plodu a
vrozeným vadám u hlodavců a králíků: byly pozorovány renální léze a zvýšení peri- a postnatální
mortality. Fertilita se nezhoršila ani u samců nebo samic potkanů.
V dlouhodobých studiích na potkanech a myších nebyla pozorována kancerogenita.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa (E460), hydrogenuhličitan sodný, koloidní bezvodý
oxid křemičitý, magnesium-stearát (E572).
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Blistry (PVC-PE-PVDC/Al) obsahující 7, 14, 28, 30, 50, 60, 90 nebo 100 tablet v papírové krabičce.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
ratiopharm GmbH, Graf-Arco-Straße 3, 89 079 Ulm, Německo
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
58/396/08-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 9. 7. Datum posledního prodloužení registrace: 9. 12.
10. DATUM REVIZE TEXTU
2. 9.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Perindopril ratiopharm 8 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje 8 mg perindopril-erbuminu, což odpovídá 6,68 mg perindoprilu.
Pomocná látka se známým účinkem: jedna tableta obsahuje 137,33 mg laktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta.
Vzhled přípravku: bílá kulatá, mírně bikonvexní tableta se zkosenými hranami a s půlicí rýhou na
jedné straně.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Hypertenze
Léčba hypertenze.
Stabilní ischemická choroba srdeční
Snížení rizika kardiálních příhod u pacientů s anamnézou infarktu myokardu a/nebo revaskularizace.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dávka má být určena individuálně dle profilu pacienta (viz bod 4.4) a míry poklesu krevního tlaku.
Hypertenze
Perindopril může být užíván v monoterapii nebo v kombinaci s jinými třídami antihypertenziv (viz
body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).
Doporučená úvodní dávka je 4 mg jednou denně ráno.
U pacientů se silně aktivovaným systémem renin-angiotenzin-aldosteron (zvláště s renovaskulární
hypertenzí, deplecí solí a/nebo objemu, srdeční dekompenzací nebo závažnou hypertenzí) může dojít
k nadměrnému poklesu krevního tlaku po úvodní dávce. U takových pacientů se doporučuje úvodní
dávka 2 mg a léčba by měla být zahájena pod lékařským dohledem.
Dávka může být zvýšena na 8 mg jednou denně po jednom měsíci léčby.
Po zahájení léčby perindoprilem se může vyskytnout symptomatická hypotenze; s větší
pravděpodobností se může vyskytnout u pacientů současně léčených diuretiky. Proto se doporučuje
opatrnost, neboť tito pacienti mohou trpět deplecí objemu a/nebo solí.
Je-li to možné, diuretikum by mělo být vysazeno 2 až 3 dny před zahájením léčby perindoprilem (viz
bod 4.4).
U hypertoniků, u nichž vysazení diuretika není možné, by měla být léčba perindoprilem zahájena
dávkou 2 mg. Měly by být monitorovány renální funkce a sérová hladina draslíku. Následné
dávkování perindoprilu by mělo být přizpůsobeno míře poklesu krevního tlaku. Pokud je to nutné,
může být znovu zahájena diuretická léčba.
U starších pacientů by měla být léčba zahájena dávkou 2 mg, která se může progresivně zvýšit na mg po jednom měsíci, v případě nutnosti pak až na 8 mg, s ohledem na funkci ledvin (viz níže
uvedená tabulka).
Stabilní ischemická choroba srdeční
Léčba perindoprilem by měla být zahájena dávkou 4 mg jednou denně po dobu dvou týdnů, poté by
měla být dávka zvýšena na 8 mg jednou denně v závislosti na funkci ledvin a pokud je dávka 4 mg
dobře tolerována.
Starší pacienti by měli užívat 2 mg jednou denně po dobu jednoho týdne, poté 4 mg jednou denně
v dalším týdnu před zvýšením dávky na 8 mg jednou denně v závislosti na funkci ledvin (viz tabulka „Úprava dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin“). Dávka by měla být zvýšena, pouze pokud
je předchozí (nižší) dávka dobře tolerována.
Zvláštní populace
Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin by měla být dávka upravena podle clearance kreatininu, jak
ukazuje následující tabulka:
Tabulka 1: Úprava dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin
Clearance kreatininu (ml/min) Doporučená dávka
ClCr ≥ 60 4 mg denně
30 < ClCr < 60 2 mg denně
15 < ClCr < 30 2 mg obden
Hemodialyzovaní pacienti *Clcr <15 2 mg v den dialýzy
* Clearance perindoprilátu při dialýze je 70 ml/min. U hemodialyzovaných pacientů by měla být
dávka podávána po dialýze.
Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost perindoprilu u dětí a dospívajících do 18 let nebyla dosud stanovena.
V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná
doporučení ohledně dávkování.
Proto se použití u dětí a dospívajících nedoporučuje.
Způsob podání
Perorální podání.
Doporučuje se užívat přípravek Perindopril ratiopharm jednou denně ráno před jídlem.
4.3 Kontraindikace
- Hypersenzitivita na léčivou látku, na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na
jiný inhibitor ACE.
- Anamnéza angioedému souvisejícího s předchozí terapií inhibitory ACE.
- Dědičný nebo idiopatický angioedém.
- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
- Souběžné užívání přípravku Perindopril ratiopharm s přípravky obsahujícími aliskiren je
kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).
- Souběžné užívání se sakubitrilem/valsartanem. Perindopril nesmí být nasazen dříve než hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.4. a 4.5).
- Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve se záporně nabitým povrchem (viz bod 4.5).
- Signifikantní bilaterální stenóza renální arterie nebo stenóza renální arterie u jedné fungující
ledviny (viz bod 4.4).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Stabilní ischemická choroba srdeční
Pokud se během prvního měsíce léčby perindoprilem objeví záchvat nestabilní anginy pectoris (bez
ohledu na jeho intenzitu), musí být pečlivě zhodnocen poměr prospěch/riziko, než bude v léčbě
pokračováno.
Hypotenze
Inhibitory ACE mohou způsobit náhlý pokles krevního tlaku. Symptomatická hypotenze je u pacientů
s hypertenzí bez komplikací vídána vzácně. S větší pravděpodobností se vyskytuje u pacientů
s hypovolémií např. po diuretické léčbě, omezením příjmu solí potravou, dialýzou, průjmem nebo
zvracením anebo u pacientů se závažnou renin-dependentní hypertenzí (viz body 4.5 a 4.8). Klinické
příznaky hypotenze byly rovněž zaznamenány u pacientů se srdečním selháním s/nebo bez
přidruženého závažného renálního selhání. Hypotenze je pravděpodobnější u pacientů s pokročilým
srdečním selháním, a tedy léčených vysokými dávkami kličkových diuretik, nebo u pacientů
s hyponatrémií nebo s poruchou funkce ledvin. U pacientů se zvýšeným rizikem hypotenze by měla
být léčba zahájena a dávkování upravováno pod pečlivým dohledem (viz body 4.2 a 4.8). Podobná
opatření se vztahují i na pacienty s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárním
onemocněním, u nichž by výrazná hypotenze mohla vést k infarktu myokardu nebo cerebrovaskulární
příhodě.
Pokud se rozvine hypotenze, pacient musí být umístěn do polohy vleže a v případě potřeby může být
doplněn objem tekutin podáním intravenózní infúze roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%).
Přechodná hypotenzní odpověď není kontraindikací pro podávání dalších dávek, které je možno podat
obvykle bez obtíží, jakmile se krevní tlak upraví zvýšením objemu.
U některých pacientů s městnavým srdečním selháním, kteří mají normální nebo nízký krevní tlak,
může při léčbě perindoprilem dojít k dalšímu snížení celkového krevního tlaku. Jedná se o očekávaný
účinek, který obvykle není důvodem pro ukončení léčby. Pokud hypotenze začne být symptomatická,
může být nutné dávku snížit nebo perindopril vysadit.
Aortální a mitrální stenóza, hypetrofická kardiomyopatie
Stejně jako i jiné inhibitory ACE by měl být perindopril podáván s opatrností pacientům se stenózou
mitrální chlopně a obstrukcí průtoku krve levou komorou (jako aortální stenóza nebo hypertrofická
kardiomyopatie).
Porucha funkce ledvin
V případě poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min) by mělo být počáteční dávkování
perindoprilu upraveno nejprve podle clearance kreatininu daného pacienta (viz bod 4.2) a poté podle
pacientovy odpovědi na léčbu. U těchto pacientů je rutinní monitorování draslíku a kreatininu v séru
součástí běžné lékařské praxe (viz bod 4.8).
U pacientů se symptomatickým srdečním selháním může hypotenze po zahájení léčby inhibitory
ACE dále zhoršit poruchu funkce ledvin. Může dojít k akutnímu renálnímu selhání, které však je
obvykle reverzibilní.
U některých pacientů s bilaterální stenózou renální artérie nebo stenózou renální artérie soliterní
ledviny léčených inhibitory ACE bylo pozorováno zvýšení hladin urey v krvi a sérového kreatininu,
které bylo obvykle reverzibilní po ukončení léčby. Změny v laboratorních hodnotách jsou zvláště
pravděpodobné u pacientů s renální insuficiencí. Pokud je přítomna i renovaskulární hypertenze, je
zvýšené riziko závažné hypotenze a renálního selhání. U těchto pacientů by měla být léčba zahájena
pod pečlivým lékařským dohledem, malými dávkami a jen s opatrným zvyšováním dávek. Jelikož
k výše uvedeným projevům může přispět léčba diuretiky, diuretika by měla být vysazena a během
prvních týdnů léčby perindoprilem by měla být monitorována funkce ledvin.
U některých hypertoniků bez zjevného existujícího renovaskulárního onemocnění se rozvinulo
obvykle mírné a přechodné zvýšení urey v krvi a sérového kreatininu, zvláště pokud byl perindopril
podáván současně s diuretikem. S větší pravděpodobností se toto vyskytuje u pacientů s existující
poruchou funkce ledvin. Může být nutné snížení dávky a/nebo vysazení diuretika a/nebo perindoprilu.
Hemodialyzovaní pacienti
U pacientů dialyzovaných pomocí vysoce propustných membrán a současně léčených inhibitorem
ACE byly zaznamenány anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů by mělo být zváženo použití jiných
typů dialyzačních membrán nebo jiných skupin antihypertenziv.
Transplantace ledvin
Nejsou žádné zkušenosti s podáváním perindoprilu pacientům po nedávné transplantaci ledvin.
Renovaskulární hypertenze
Pokud jsou pacienti s bilaterální stenózou renální arterie nebo stenózou renální arterie u jedné
fungující ledviny léčeni inhibitory ACE, je zvýšené riziko závažné hypotenze a renálního selhání (viz
bod 4.3). Léčba diuretiky může být přispívající faktor. Ztráta renálních funkcí se může projevit pouze
minimální změnou sérového kreatininu u pacientů s unilaterální stenózou renální arterie
Hypersenzitivita/angioedém
U pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu byl vzácně hlášen angioedém obličeje,
končetin, rtů, sliznic, jazyka, glottis a/nebo hrtanu (viz bod 4.8). Může se projevit kdykoli během
léčby. V takovém případě musí být perindopril okamžitě vysazen a mělo by být zahájeno vhodné
monitorování, které by mělo pokračovat do úplného vymizení symptomů. Pokud byl otok omezen na
obličej a rty, tento stav obvykle ustupuje bez léčby, ačkoli antihistaminika se projevila jako přínosná
na zmírnění symptomů.
Angioedém související s otokem hrtanu může být smrtelný. Pokud je zasažen jazyk, glottis nebo hrtan
s pravděpodobnou obstrukcí dýchacích cest, je třeba okamžité zahájení akutní léčby. Ta by měla
zahrnovat podání adrenalinu a/nebo zachování průchodnosti dýchacích cest. Pacient by měl zůstat pod
pečlivým lékařským dohledem do úplného a trvalého vymizení symptomů.
Pacienti s anamnézou angioedému nesouvisejícího s léčbou inhibitorem ACE mohou mít vyšší riziko
angioedému při užívání inhibitorů ACE (viz bod 4.3).
U pacientů léčených inhibitory ACE byl vzácně hlášen intestinální angioedém. U těchto pacientů se
vyskytla bolest břicha (s nevolností a zvracením nebo bez těchto projevů); v některých případech
nedošlo k prvotnímu angioedému obličeje a hladiny C-1 esterázy byly normální. Angioedém byl
diagnostikován postupy jako CT vyšetření břicha, ultrazvuk nebo při chirurgickém zákroku a
symptomy ustoupily po vysazení inhibitoru ACE. Intestinální angioedém by měl být součástí
diferenciální diagnostiky u pacientů, kteří užívají inhibitory ACE a mají bolesti břicha.
Kombinace perindoprilu se sakubitrilem/valsartanem je kontraindikována z důvodu zvýšeného rizika
angioedému (viz bod 4.3). Léčbu sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po
poslední dávce perindoprilu. Léčbu perindoprilem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce
sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.3 a 4.5).
Souběžné užívání ACE inhibitorů s inhibitory NEP (např. racekadotril), inhibitory mTOR (např.
sirolimus, everolimus, temsirolimus) a gliptiny (např. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin)
může vést ke zvýšenému riziku angioedému (např. otok dýchacích cest nebo jazyka spolu s poruchou
dýchání nebo bez poruchy dýchání) (viz bod 4.5). U pacientů, kteří již užívají ACE inhibitor, je třeba
opatrnosti při počátečním podání racekadotrilu, mTOR inhibitorů (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a gliptinů (např. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin).
Anafylaktoidní reakce během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL)
U pacientů užívajících inhibitory ACE se během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL) pomocí
natrium-dextran-sulfátu vzácně vyskytly život ohrožující anafylaktoidní reakce. Těmto reakcím lze
předejít dočasným vysazením léčby inhibitory ACE před každou aferézou.
Anafylaktická reakce během desenzibilizace
U pacientů užívajících inhibitory ACE během desenzibilizační léčby (např. jedem blanokřídlých) se
projevily anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů bylo těmto reakcím zamezeno dočasným vysazením
inhibitorů ACE, ale po náhodném opětovném vystavení se znovu objevily.
Hepatální selhání
Podání inhibitorů ACE bylo vzácně spojeno se syndromem počínajícím cholestatickou žloutenkou a
progredujícím až v náhlou hepatickou nekrózu a (někdy) úmrtí. Mechanismus vzniku tohoto syndromu
není znám. Pokud se u pacientů léčených inhibitory ACE rozvine žloutenka nebo se výrazně zvýší
hodnoty jaterních enzymů, měla by být léčba inhibitorem ACE ukončena a pacient by měl zůstat pod
lékařským dohledem (viz bod 4.8).
Neutropenie/agranulocytóza/trombocytopenie/anémie
Neutropenie/agranulocytóza, trombocytopenie a anémie byly zaznamenány u pacientů užívajících
inhibitory ACE. U pacientů s normální funkcí ledvin a bez dalších komplikujících faktorů se
neutropenie vyskytuje vzácně. Perindopril by měl být používán s extrémní opatrností u pacientů
s kolagenovým vaskulárním onemocněním, u pacientů užívajících imunosupresivní léčbu, léčbu
alopurinolem nebo prokainamidem nebo při kombinaci těchto komplikujících faktorů, zvláště při
existující poruše funkce ledvin. U některých pacientů se rozvinuly závažné infekce, které v několika
málo případech neodpovídaly na intenzivní antibiotickou léčbu. Pokud je u těchto pacientů použit
perindopril, doporučuje se periodické monitorování počtu leukocytů a pacienti by měli být poučeni,
aby hlásili jakékoli projevy infekce (např. bolest v krku, horečka).
Rasa
Inhibitory ACE způsobují vyšší výskyt angioedému u černošských pacientů ve srovnání s jinými
rasami. Stejně jako jiné inhibitory ACE i perindopril může být méně účinný na snížení krevního tlaku
u černošských pacientů ve srovnání s jinými rasami, možná z důvodu vyšší prevalence stavů nízké
hladiny reninu v populaci černošských hypertoniků.
Kašel
Při používání inhibitorů ACE byl zaznamenán kašel. Tento kašel je obvykle neproduktivní, trvalý a
ustupuje po ukončení léčby. Kašel vyvolaný inhibitorem ACE by měl být brán do úvahy jako součást
diferenciální diagnostiky kašle.
Operace/celková anestézie
U pacientů podstupujících závažný chirurgický zákrok nebo během anestézie látkami vyvolávajícími
hypotenzi může perindopril blokovat tvorbu angiotenzinu II sekundárně ke kompenzačnímu uvolnění
reninu. Léčba by měla být vysazena jeden den před zákrokem. Pokud se vyskytne hypotenze a je-li
považována za důsledek tohoto mechanismu, je možná korekce zvýšením cirkulujícího objemu.
Sérové kalium
Zvýšení hladiny draslíku v séru bylo pozorováno u některých pacientů léčených inhibitory ACE
včetně perindoprilu. ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkalémii, protože brání uvolňování
aldosteronu. U pacientů s normální funkcí ledvin není účinek obvykle významný. Rizikové faktory pro
rozvoj hyperkalemie zahrnují renální insuficienci, zhoršení renálních funkcí, věk (> 70 let), diabetes
mellitus, hypoaldosteronismus a přidružené příhody – zvláště dehydrataci, akutní kardiální
dekompenzaci, metabolickou acidózu a souběžné užívání kalium šetřících diuretik (např.
spironolakton, eplerenon, triamteren nebo amilorid), doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražek
soli obsahujících kalium; nebo pacienty užívající další léčiva spojená se zvýšením sérové hladiny kalia
(např. heparin, kotrimoxazol také známý jako trimethoprim/sulfamethoxazol) a zejména antagonisté
aldosteronu nebo blokátory receptorů angiotenzinu.
Zvláště u pacientů s poruchou funkce ledvin může užívání doplňků stravy obsahujících kalium (včetně
náhražek soli) nebo kalium šetřících diuretik vést k významnému zvýšení sérové hladiny kalia.
Hyperkalemie může způsobit závažné, někdy fatální arytmie. U pacientů užívajících ACE inhibitory
mají být proto kalium šetřící diuretika a blokátory receptorů angiotensinu užívány opatrně a má být
kontrolována hladina draslíku v séru a funkce ledvin.
Pokud je současné použití výše uvedených látek považováno za vhodné, měly by být užívány
s opatrností a je doporučeno pravidelné monitorování hladin draslíku v séru (viz bod 4.5).
Diabetici
U diabetiků léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulínem musí být během prvního měsíce léčby
inhibitory ACE pečlivě monitorována glykémie (viz bod 4.5).
Lithium
Kombinace lithia a perindoprilu se obecně nedoporučuje (viz bod 4.5).
Kalium šetřící léčiva, doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium
Kombinace perindoprilu a kalium šetřících léčiv, doplňků stravy a náhražek soli obsahujících kalium
se obecně nedoporučuje (viz bod 4.5).
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalémie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.
Primární hyperaldosteronismus
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obvykle neodpovídají na antihypertenzní léčbu působící
přes inhibici systému renin-angiotenzin. Proto se užívání tohoto přípravku nedoporučuje.
Těhotenství
Léčba inhibitory ACE by neměla být zahájena v těhotenství. Jestliže není léčba inhibitory ACE
nezbytná, měly by být pacientky plánující těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu se
stanoveným bezpečnostním profilem pro užívání v těhotenství. Je-li těhotenství zjištěno, léčba
inhibitory ACE by měla být co nejrychleji ukončena a pokud je to vhodné, měla by být zahájena jiná
léčba (viz body 4.3 a 4.6).
Pomocné látky
Laktosa
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalémie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
Léky zvyšující riziko angioedému
Současné užívání inhibitorů ACE a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému Léčbu sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce
perindoprilu. Léčbu perindoprilem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce
sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.3 a 4.5).
Současné užívání inhibitorů ACE s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a gliptiny (např. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) může vést ke
zvýšenému riziku angioedému (viz bod 4.4).
Léky způsobující hyperkalémii
Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v normálu, ale u některých pacientů se může při léčbě
perindoprilem objevit hyperkalémie. Některá léčiva nebo terapeutické třídy mohou zvýšit výskyt
hyperkalemie: aliskiren, soli kalia, kalium šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren nebo
amilorid), ACE inhibitory, antagonisté angiotensin-II receptoru, NSAID, hepariny, imunosupresiva
jako je cyklosporin nebo takrolimus, trimethoprim a kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethazol),
protože o trimethoprimu je známo, že se chová jako kalium šetřící diuretikum jako amilorid.
Kombinace těchto léčiv zvyšuje riziko hyperkalemie. Proto není kombinace perindoprilu s výše
zmíněnými přípravky doporučena. Pokud je současné podávání indikováno, je třeba je podávat s
opatrností a s pravidelnými kontrolami hladin draslíku v séru.
Současná léčba je kontraindikována (viz bod 4.3)
Aliskiren
U pacientů s diabetem nebo zhoršením funkce ledvin se zvyšuje riziko hyperkalémie, zhoršují se
renální funkce a zvyšuje se riziko kardiovaskulární morbidity a mortality.
Mimotělní léčba
Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve se záporně nabitým povrchem jako je dialýza nebo
hemofiltrace pomocí vysoce propustných membrán (např. polyakrylonitrilové membrány) a aferéza
nízkodenzitních lipoproteinů pomocí dextran-sulfátu vzhledem ke zvýšenému riziku závažných
anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Pokud je potřeba tato léčba, mělo by být zváženo použití jiných
dialyzačních membrán nebo jiných skupin antihypertenziv.
Současná léčba není doporučena (viz bod 4.4)
Aliskiren
U jiných pacientů než diabetiků nebo u pacientů se zhoršením funkce ledvin se zvyšuje riziko
hyperkalémie, zhoršují se renální funkce a zvyšuje se riziko kardiovaskulární morbidity a mortality.
Současná léčba inhibitorem ACE a blokátorem receptoru angiotenzinu
Z literatury bylo hlášeno, že u pacientů s aterosklerotickým onemocněním, srdečním selháním nebo
s diabetem s konečným orgánovým poškozením, je současná léčba inhibitorem ACE a blokátorem
receptoru angiotenzinu spojována s vyšší frekvencí hypotenze, synkopy, hyperkalémie a zhoršující
se renální funkcí (zahrnující akutní renální selhání) ve srovnání s užitím samotného blokátoru systému
renin-angiotenzin-aldosteron. Duální blokáda (např. kombinací inhibitoru ACE s antagonistou
receptoru angiotenzinu II) má být limitována v individuálních definovaných případech s pečlivým
monitorováním renální funkce, hladin draslíku a krevního tlaku.
Estramustin
Riziko zvýšených nežádoucích účinků jako je angioneurotický edém (angioedém).
Kalium šetřící diuretika (např. triamteren, amilorid), soli kalia
Hyperkalemie (potenciálně smrtelná), zvláště ve spojení s poruchou funkce ledvin (aditivní
hyperkalemické účinky).
Kombinace perindoprilu s výše uvedenými léčivy se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Pokud je přesto souběžné užívání indikováno, má být používáno s opatrností a za častého
monitorování hladiny draslíku v séru. Pro použití spironolaktonu při srdečním selhání viz níže.
Lithium
Při současném podávání lithia s inhibitory ACE bylo zaznamenáno reverzibilní zvýšení sérových
koncentrací lithia a jeho toxicity. Použití perindoprilu s lithiem se nedoporučuje, ale pokud je taková
kombinace nezbytná, je nutné pečlivé monitorování hladin lithia (viz bod 4.4).
Současná léčba, která vyžaduje zvláštní opatrnost
Antidiabetika (inzulíny, perorální antidiabetika)
Epidemiologické studie naznačily, že současné podávání inhibitorů ACE a antidiabetik (inzulín,
perorální antidiabetika) může vyvolat zvýšení účinku na snížení krevní glukózy s rizikem
hypoglykémie. Tento účinek se zdá být pravděpodobnější během prvních týdnů kombinované léčby a
u pacientů s poruchou funkce ledvin.
Baklofen
Zvýšený antihypertenzní účinek. Sledujte krevní tlak a přizpůsobte antihypertenzní dávku, pokud je to
nutné.
Kalium-nešetřící diuretika
U pacientů užívajících diuretika, zvláště trpí-li deplecí objemu a/nebo solí, může dojít k nadměrnému
poklesu krevního tlaku po zahájení léčby inhibitorem ACE. Možnost hypotenzního účinku může být
snížena vysazením diuretika, zvýšením objemu nebo užitím solí před zahájením léčby nízkými a
postupně vzrůstajícími dávkami perindoprilu.
U arteriální hypertenze, kdy počáteční diuretická léčba může způsobit depleci soli/objemu, musí být
buď léčba diuretikem přerušena před zahájením léčby inhibitorem ACE, v takovém případě může být
léčba draslík nešetřící diuretikum opět zahájena nebo musí být léčba inhibitorem ACE zahájena
nízkými dávkami a postupně zvyšována.
U diuretiky léčeného kongestivního srdečního selhání, léčba inhibitorem ACE by měla být zahájena
velmi nízkými dávkami, pouze po redukci dávky současně podávaného draslík-nešetřícího diuretika.
Ve všech případech musí být monitorovány renální funkce (hladiny kreatininu) během prvních
několika týdnů léčby inhibitorem ACE.
Kalium-šetřící diuretika (eplerenon, spironolakton)
S eplerenonem nebo spironolaktonem v dávkách mezi 12,5 mg až 50 mg denně a s nízkými dávkami
inhibitorů ACE:
V léčbě srdečního selhání třídy II- IV (NYHA) s ejekční frakcí <40% a s předchozí léčbou inhibitory
ACE a kličkovými diuretiky, riziko hyperkalémie, potenciálně letální, zvláště v případě nedodržování
předpisu dávkování v této kombinaci. Před zahájením kombinace, zkontrolujte, že není přítomná
hyperkalémie a porucha funkce ledvin. Pečlivé monitorování kalémie a kreatinemie je doporučeno na
začátku léčby jednou týdně v prvním měsíci léčby a poté jednou za měsíc.
Nesteroidní antiflogistika (NSAID), včetně kyseliny acetylsalicylové ≥ 3 g/den
Při současném podávání inhibitorů ACE a nesteroidních protizánětlivých léků (např. kyseliny
acetylsalicylové v protizánětlivém dávkovacím režimu, COX-2 inhibitorů a neselektivních NSAID)
může dojít k oslabení antihypertenzního účinku. Podávání NSAID spolu s inhibitory ACE může vést
ke zvýšení rizika zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin a zvýšení
draslíku v séru, především u pacientů s již existující sníženou funkcí ledvin. Kombinace má být
podávána s opatrností, především u starších pacientů. Pacienti mají být adekvátně hydratováni a mělo
by být zváženo monitorování renálních funkcí po zahájení současného podávání a periodicky poté.
Současná léčba, která vyžaduje určitou opatrnost
Antihypertenziva a vazodilatancia
Současné použití těchto léků může zvýšit hypotenzní účinek perindoprilu. Současné použití
s nitroglycerinem a dalšími nitráty nebo jinými vazodilatancii může vést k dalšímu poklesu krevního
tlaku.
Tricyklická antidepresiva/antipsychotika/anestetika
Současné použití určitých anestetik, tricyklických antidepresiv a antipsychotik s inhibitory ACE může
vést k dalšímu snížení krevního tlaku (viz bod 4.4).
Sympatomimetika
Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzní účinek inhibitorů ACE.
Zlato
U pacientů léčených injekčním zlatem (natrium-aurothiomalát) a současně inhibitorem ACE včetně
perindoprilu byly vzácně hlášeny nitritoidní reakce (symptomy včetně obličejových návalů, nauzey,
zvracení a hypotenze).
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Užívání inhibitorů ACE není doporučeno během prvního trimestru těhotenství (viz bod 4.4).
Užívání inhibitorů ACE během druhého a třetího trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body
4.3 a 4.4).
Epidemiologické údaje po vystavení lidského plodu působení ACE inhibitorů během prvního trimestru
těhotenství nejsou průkazné, nicméně nemůže být vyloučeno mírně zvýšené riziko vzniku malformací.
Jestliže není léčba inhibitory ACE nezbytná, měly by být pacientky plánující těhotenství převedeny na
jinou antihypertenzní léčbu se stanoveným bezpečnostním profilem pro užívání v těhotenství. Je-li
zjištěno těhotenství, je nutno ihned ukončit podávání inhibitorů ACE a v případě potřeby je nahradit
jinou léčbou.
Je známo, že jsou-li ACE inhibitory podávány během druhého a třetího trimestru, indukují fetotoxicitu
(snížení renálních funkcí, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální
selhání, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3).
Pokud došlo k expozici ACE inhibitorům po druhém trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové
vyšetření funkce ledvin a lebky. Novorozenci, jejichž matky užívaly inhibitory ACE, by měli být
sledováni kvůli hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).
Kojení
Podávání přípravku Perindopril ratiopharm během kojení se nedoporučuje, protože nejsou dostupné
žádné údaje. Je vhodnější používat jinou léčbu, která má lépe doložený bezpečnostní profil během
kojení, obzvláště u matek kojících novorozence nebo nedonošené děti.
Fertilita
Přípravek nemá žádný vliv na reprodukční schopnost nebo fertilitu.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Perindopril ratiopharm nemá žádný přímý účinek na schopnost řídit a obsluhovat stroje, u
některých pacientů se však mohou vyskytnout individuální reakce související s nízkým krevním
tlakem, a to zvláště při zahájení léčby nebo v kombinaci s jiným antihypertenzivem. V důsledku toho
může být schopnost řídit a obsluhovat stroje narušena.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnostní profil perindoprilu je stejný s bezpečnostním profilem inhibitorů ACE:
Nejčastější nežádoucí účinky hlášené z klinických studií a pozorovány u perindoprilu jsou: závrať,
bolest hlavy, parestézie, vertigo, zrakové poruchy, tinitus, hypotenze, kašel, dyspnoe, bolest břicha,
zácpa, průjem, dysgeuzie, dyspepsie, nauzea, zvracení, svědění, vyrážka, svalové křeče a astenie).
Tabulkový přehled nežádoucích reakcí
Následující nežádoucí účinky byly pozorovány během klinických studií a/nebo postmarketingového
užití s perindoprilem a seřazeny podle následující četnosti:
Velmi časté (≥ 1/10)
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100)
Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000);
Velmi vzácné (< 1/10 000)
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
MedDRA
Třídy orgánových systémů
Nežádoucí účinky Frekvence
Poruchy krve a
lymfatického systému
Eosinofilie Méně časté*
Agranulocytóza a pancytopenie Velmi vzácné
Snížení hemoglobinu a snížení
hematokritu
Velmi vzácné
Leukopenie/neutropeni Velmi vzácné
Hemolytická anémie u pacientů s
vrozenou deficiencí G-6PDH (viz bod
4.4)
Velmi vzácné
Trombocytopenie Velmi vzácné
Endokrinní poruchy Syndrom nepřiměřené sekrece
antidiuretického hormonu (SIADH)
Vzácné
Poruchy metabolismu a
výživy
Hypoglykémie (viz body 4.4 a 4.5) Méně časté*
Hyperkalémie, reverzibilní při
vysazení léčby (viz bod 4.4)
Méně časté*
Hyponatrémie Méně časté*
Psychiatrické poruchy Poruchy nálady Méně časté
Poruchy spánku Méně časté
Deprese Méně časté
Poruchy nervového
systému
Závrať Časté
Bolest hlavy Časté
Parestézie Časté
Vertigo Časté
Somnolence Méně časté*
Synkopa Méně časté*
Zmatenost Velmi vzácné
Poruchy oka Poruchy vidění Časté
Poruchy ucha a labyrintu Tinitus Časté
Srdeční poruchy Palpitace Méně časté*
Tachykardie Méně časté*
Angina pectoris (viz bod 4.4) Velmi vzácné
Arytmie Velmi vzácné
Infarkt myokardu, pravděpodobně
sekundárně v důsledku nadměrné
hypotenze u vysoce rizikových
pacientů (viz bod 4.4)
Velmi vzácné
Cévní poruchy Hypotenze (a účinky související s
hypotenzí)
Časté
Vaskulitida Méně časté*
Zčervenání Vzácné
Cévní mozková příhoda pravděpodobně
sekundárně v důsledku nadměrné
hypotenze u vysoce rizikových pacientů
(viz bod 4.4)
Velmi vzácné
Raynaudův fenomén Není známo
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Kašel Časté
Dyspnoe Časté
Bronchospasmus Méně časté
Eosinofilní pneumonie Velmi vzácné
Rinitida Velmi vzácné
Gastrointestinální poruchy Bolest břicha Časté
Zácpa Časté
Průjem Časté
Poruchy chuti Časté
Dyspepsie Časté
Nauzea Časté
Zvracení Časté
Sucho v ústech Méně časté
Pancreatitida Velmi vzácné
Poruchy jater a žlučových
cest
Hepatitida cytolitická nebo
cholestatická (viz bod 4.4)
Velmi vzácné
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Svědění Časté
Vyrážka Časté
Kopřivka (viz bod 4.4) Méně časté
Angioedém tváře, končetin, rtů,
sliznic, jazyka, glotis a/nebo hrtanu
/viz bod 4.4)
Méně časté
Fotosensitivní reakce Méně časté*
Pemfigoid Méně časté*
Hyperhidróza Méně časté
Zhoršení psoriázy Vzácné
Erythema multiforme Velmi vzácné
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Svalové křeče Časté
Artralgie Méně časté*
Myalgie Méně časté*
Poruchy ledvin a močových
cest
Renální insuficience Méně časté
Anurie/Oligurie Vzácné*
Akutní renální selhání Vzácné
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Erektilní dysfunkce Méně časté
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Asténie Časté
Bolest na hrudi Méně časté*
Nevolnost Méně časté*
Periferní edém Méně časté*
Pyrexie Méně časté*
Vyšetřenís Zvýšené hladiny urey v krvi Méně časté*
Zvýšené hladiny kreatininu v krvi Méně časté*
Zvýšení hladiny bilirubinu v krvi Vzácné
Zvýšení jaterních enzymů Vzácné
Poranění, otravy a
procedurální komplikace
Pád Méně časté*
*Frekvence počítána z klinických studií, kde nežádoucí účinky byly zaznamenány ze spontánních
hlášení
Klinické studie
V průběhu randomizované studie EUROPA byly shromažďovány pouze závažné nežádoucí účinky.
Závažné nežádoucí účinky mělo několik pacientů: 16 (0,3 %) pacientů ze 6 122 pacientů léčených
perindoprilem a 12 (0,2 %) pacientů ze 6 107 pacientů léčených placebem. U pacientů léčených
perindoprilem byla hypotenze pozorována u 6 pacientů, angioedém u 3 pacientů a náhlá srdeční
zástava u 1 pacienta. Více pacientů léčených perindoprilem bylo vyřazeno z důvodu kašle, hypotenze
nebo jiné nesnášenlivosti ve srovnání s pacienty léčenými placebem: 6,0 % (n = 366) u perindoprilu a
2,1 % (n = 129) u placeba.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
K dispozici jsou jen omezené údaje o předávkování u lidí. Mezi symptomy související
s předávkováním inhibitory ACE mohou patřit hypotenze, oběhový šok, poruchy elektrolytů, renální
selhání, hyperventilace, tachykardie, palpitace, bradykardie, závratě, úzkost a kašel.
Doporučenou léčbou předávkování je intravenózní infúze roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%).
Při výskytu hypotenze by měl být pacient umístěn do protišokové polohy. Je-li k dispozici, může být
zvážena léčba infuzí angiotenzinu II a/nebo katecholaminy intravenózně. Perindopril může být ze
systémového oběhu odstraněn hemodialýzou (viz bod 4.4). Kardiostimulační léčba je indikována u
bradykardie neodpovídající na léčbu. Nepřetržitě by měly být monitorovány životní funkce, sérové
elektrolyty a koncentrace kreatininu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory, samotné, ATC kód: C09AA
Mechanismus účinku
Perindopril je inhibitorem enzymu, který konvertuje angiotenzin I na angiotenzin II (angiotenzin
konvertující enzym - ACE). Konvertující enzym, kináza, je exopeptidáza, která umožňuje konverzi
angiotenzinu I na vazokonstrikční angiotenzin II a zároveň způsobuje rozklad vazodilatační látky
bradykininu na neúčinný heptapeptid. Inhibice ACE vede ke snížení angiotenzinu II v plazmě, což
vede ke zvýšení aktivity reninu v plazmě (inhibicí negativní zpětné vazby uvolnění reninu) a snížení
sekrece aldosteronu. Jelikož ACE inaktivuje bradykinin, inhibice ACE zároveň vede ke zvýšení
aktivity cirkulujícího a lokálního systému kalikrein-kinin (a tím k aktivaci prostaglandinového
systému). Je možné, že tento mechanismus přispívá k účinku inhibitorů ACE na snížení krevního
tlaku a že je částečně zodpovědný za jejich nežádoucí účinky (např. kašel).
Perindopril působí prostřednictvím svého účinného metabolitu perindoprilátu. Další metabolity nemají
in vitro žádnou ACE-inhibiční aktivitu.
Klinická účinnost a bezpečnost
Hypertenze
Perindopril je účinný u všech stupňů hypertenze: mírné, středně těžké, těžké; způsobuje snížení
systolického a diastolického tlaku jak vleže, tak vstoje. Perindopril snižuje periferní cévní odpor, což
vede ke snížení krevního tlaku. Následkem toho se zvyšuje periferní průtok krve bez účinku na srdeční
frekvenci.
Pravidlem je zvýšení průtoku krve ledvinami, zatímco rychlost glomerulární filtrace (GRF) obvykle
zůstává nezměněna.
Maximálního antihypertenzního účinku je dosaženo za 4-6 hodin po podání jedné dávky a přetrvává
nejméně 24 hodin: účinek v čase minimální účinnosti představuje přibližně 87-100 % účinku v čase
maximální účinnosti.
Ke snížení krevního tlaku dochází rychle. U respondentů je normalizace krevního tlaku dosaženo
během měsíce. Antihypertenzní účinek poté přetrvává bez výskytu tachyfylaxe.
Ukončení léčby nevede k rebound fenoménu.
Perindopril redukuje hypertrofii levé komory.
U člověka byly prokázány vazodilatační vlastnosti perindoprilu. Perindopril zlepšuje elasticitu velkých
artérií a snižuje poměr media/lumen malých artérií.
Současná léčba s thiazidovými diuretiky vede k synergii aditivního typu. Kombinace inhibitoru ACE a
thiazidu také snižuje riziko hypokalemie vyvolávané diuretickou léčbou.
Pacienti se stabilní ischemickou chorobou srdeční
Klinická studie EUROPA byla multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená,
placebem kontrolovaná studie trvající 4 roky.
12218 pacientů starších 18 let bylo náhodně rozděleno do skupin užívajících perindopril 8 mg
(n=6110) nebo placebo (n=6108). Účastníci studie měli prokázané onemocnění koronárních tepen bez
průkazu klinických známek srdečního selhání. Celkově 90 % pacientů prodělalo infarkt myokardu
a/nebo koronární revaskularisaci. Většina pacientů dostávala medikaci v rámci studie navíc k běžné
terapii včetně destičkových inhibitorů, hypolipidemik a beta-blokátorů. Hlavní kritéria účinnosti
tvořily kardiovaskulární mortalita, nefatální infarkt myokardu a/nebo srdeční zástava s úspěšnou
resuscitací. Léčba perindoprilem 8 mg denně vedla k významné absolutní redukci při ukončení studie
o 1,9 % (relativní redukce rizika o 20 %, 95% CI [9,4; 28,6] - p<0,001). U pacientů s anamnézou
infarktu myokardu a/nebo revaskularizací byla pozorována na konci studie absolutní redukce o 2,2 %
odpovídající RRR 22,4 % (95% CI [12,0; 31,6 ] - p<0,001 ve srovnání s placebem.
Pediatrické použití
Bezpečnost a účinnost perindoprilu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena.
V otevřené, nekomparativní klinické studii u 62 dětí s hypertenzí ve věku od 2 do 15 let s glomerulární
filtrací > 30 ml/min/1,73 m2 byl pacientům podáván perindopril v průměrné dávce 0,07 mg/kg. Dávka
byla individuálně upravena dle profilu jednotlivých pacientů a odpovědi krevního tlaku až do
maximální dávky 0,135 mg/kg/den.
59 pacientů dokončilo tříměsíční období studie a 36 pacientů dokončilo prodloužení studie, tj. byli
sledováni nejméně 24 měsíců (průměrná délka studie: 44 měsíců).
Systolický a diastolický krevní tlak zůstal stabilní od zařazení do posledního hodnocení u pacientů,
kteří byli již dříve léčeni jinými antihypertenzivy, a snížil se u dříve neléčených pacientů.
Více než 75 % dětí mělo při posledním hodnocení systolický a diastolický krevní tlak pod úrovní 95.
percentilu.
Bezpečnost odpovídala známému bezpečnostnímu profilu perindoprilu.
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) - data z klinických studií
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda
byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí
účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly
častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po perorálním podání je absorpce perindoprilu rychlá a maximální koncentrace je dosaženo během hodiny. Plazmatický poločas perindoprilu je 1 hodina.
Perindopril je proléčivo. Dvacet sedm procent podané dávky perindoprilu se dostane do krevního
oběhu jako aktivní metabolit perindoprilát. Kromě účinného perindoprilátu má perindopril pět dalších
metabolitů, všechny jsou neúčinné. Maximální plazmatické koncentrace perindoprilátu se dosahuje za
až 4 hodiny.
Požití potravy snižuje přeměnu perindoprilu na perindoprilát, tudíž biologickou dostupnost, proto by
měl být perindopril užíván perorálně v jedné denní dávce ráno před jídlem.
Byl dokázán lineární vztah mezi dávkou perindoprilu a jeho expozicí v plazmě.
Distribuce
Distribuční objem je přibližně 0,2 l/kg u nenavázaného perindoprilátu. Vazba perindoprilátu na
plazmatické proteiny je 20 %, hlavně na angiotenzin konvertující enzym, ale závisí na koncentraci.
Eliminace
Perindoprilát je eliminován močí a konečný poločas nenavázané frakce je přibližně 17 hodin,
vyúsťující po 4 dnech v rovnovážný stav.
Zvláštní populace
Eliminace perindoprilátu se snižuje u starších pacientů a u pacientů se srdečním nebo renálním
selháním. Úprava dávkování u renální insuficience je žádoucí v závislosti na stupni poškození (podle
clearance kreatininu).
Clearance perindoprilátu při dialýze je 70 ml/min. U pacientů s jaterní cirhózou je kinetika
perindoprilu změněna: hepatální clearance původní molekuly je o polovinu snížena. Množství
vytvořeného perindoprilátu však není sníženo, proto není nutná úprava dávkování (viz bod 4.2 a 4.4).
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Ve studiích chronické perorální toxicity (potkani a opice) byly cílovým orgánem ledviny,
s reverzibilním poškozením.
Ve studiích in vitro a in vivo nebyla pozorována mutagenita.
Reprodukční toxikologické studie (na potkanech, myších, králících a opicích) neprokázaly žádné
známky embryotoxicity nebo teratogenity. U inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu jako
skupiny se ukázalo, že vyvolávají nežádoucí účinky na pozdní vývoj plodu, což vede k úmrtí plodu a
vrozeným vadám u hlodavců a králíků: byly pozorovány renální léze a zvýšení peri- a postnatální
mortality. Fertilita se nezhoršila ani u samců nebo samic potkanů.
V dlouhodobých studiích na potkanech a myších nebyla pozorována kancerogenita.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa (E460), hydrogenuhličitan sodný, koloidní bezvodý
oxid křemičitý, magnesium-stearát (E572).
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Blistry (PVC-PE-PVDC/Al) obsahující 7, 14, 28, 30, 50, 60, 90 nebo 100 tablet v papírové krabičce.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
ratiopharm GmbH, Graf-Arco-Straße 3, 89 079 Ulm, Německo
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
58/396/08-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 9. 7. Datum posledního prodloužení registrace: 9. 12.
10. DATUM REVIZE TEXTU
2. 9.
Více o léku Perindopril-ratiopharm
Perindopril-ratiopharm souhrn údajů
- Dávkování a způsob podání
- Kontraindikace
- Interakce
- Pro děti, pediatrická populace
- Fertilita, těhotenství a kojení
- Užívání po expiraci, upozornění a varování
- Schopnost řízení vozidel
- Předávkování
- Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti
- Bezpečnost (v těhotenství)
- Vedlejší a nežádoucí účinky
- Obalová informace + Perindopril-ratiopharm
Ostatní nejvíce nakupují
|
Skladem | Doprava od 79 Kč 735 Kč |
