Perindopril/indapamid/amlodipin zentiva Bezpečnost (v těhotenství)

V souvislosti s perindoprilem
Ve studiích chronické perorální toxicity (potkani a opice) jsou cílovým orgánem ledviny,
s reverzibilním poškozením. Ve studiích in vitro nebo in vivo nebyla pozorována mutagenita.
Studie reprodukční toxicity (potkani, myši, králíci a opice) neprokázaly žádné známky embryotoxicity
nebo teratogenity. U inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu jako skupiny se však ukázalo, že
vyvolávají nežádoucí účinky na pozdní vývoj plodu, což vede k úmrtí plodu a vrozeným vadám
u hlodavců a králíků: byly pozorovány renální léze a zvýšení peri- a postnatální mortality.
V dlouhodobých studiích na potkanech a myších nebyla pozorována kancerogenita.

V souvislosti s indapamidem
Nejvyšší dávky podávané perorálně různým zvířecím druhům (40- až 8000násobky terapeutické
dávky) ukázaly zhoršení diuretických vlastností indapamidu. Hlavní příznaky otravy během studií
akutní toxicity s indapamidem podávaným intravenózně nebo intraperitoneálně souvisely s
farmakologickým účinkem indapamidu, tj. bradypnoe a periferní vazodilatace.
Indapamid byl testován ohledně mutagenních a kancerogenních vlastností s negativním výsledkem.



V souvislosti s kombinací perindopril/indapamid
Kombinace perindopril/indapamid má mírně zvýšenou toxicitu než její jednotlivé složky. Renální
manifestace se u potkanů nejeví jako potenciální. Kombinace však vykazuje gastrointestinální toxicitu
u psů a u potkanů se toxické účinky na březí samici jeví vyšší (v porovnání s perindoprilem).
Nicméně se tyto nežádoucí účinky projevují při dávkách odpovídajících velmi výraznému
bezpečnostnímu rozpětí v porovnání s použitými terapeutickými dávkami.
Preklinické studie provedené odděleně s perindoprilem a indapamidem neukázaly genotoxický,
kancerogenní nebo teratogenní potenciál. Reprodukční toxikologické studie neukázaly embryotoxicitu
nebo teratogenitu a fertilita nebyla snížena.

V souvislosti s amlodipinem
Reprodukční toxikologie
Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly zpoždění termínu porodu, prodloužení doby porodu a
snížení přežití mláďat při dávkách přibližně 50× vyšších než nejvyšší doporučené dávky pro člověka
stanovené dle mg/kg.

Poruchy fertility
Nedošlo k ovlivnění fertility u potkanů léčených amlodipinem (samci 64 dnů a samice 14 dnů před
pářením) v dávkách až 10 mg/kg/den (8násobek* maximální doporučené dávky u člověka 10 mg
vztažené na mg/m2). V další studii na potkanech, kde byli samci potkanů léčeni amlodipin-besilátem
po dobu 30 dnů v dávce srovnatelné s dávkou u člověka ve vztahu na mg/kg, bylo zjištěno snížení
plazmatické hladiny folikuly-stimulujícího hormonu a testosteronu, stejně tak i snížení hustoty
spermatu a počtu zralých spermatid a Sertoliho buněk.

Kancerogeneze, mutageneze
Potkani a myši léčené amlodipinem ve stravě po dobu dvou let v koncentracích vypočtených tak, aby
poskytly denní hladiny ve výši 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/den neukázaly známky kancerogenity. Nejvyšší
dávka (u myší podobná a u potkanů dvojnásobná* proti doporučené maximální klinické dávce 10 mg
vztažené na mg/m2) se blížila maximální tolerované dávce u myší, ale ne u potkanů. Studie mutagenity
neodhalily žádné účinky na geny nebo hladiny chromozomů související s léčbou.
*Na základě tělesné hmotnosti pacienta 50 kg