sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


NÁZEV PŘÍPRAVKU

Pentasa Sachet 4 g granule s prodlouženým uvolňováním v sáčku


KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden sáček obsahuje mesalazinum 4 g.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


LÉKOVÁ FORMA
granule s prodlouženým uvolňováním v sáčku
Popis přípravku: bílo-šedé až bílo-hnědé granule válcovitého tvaru.


KLINICKÉ ÚDAJE

4. 1 Terapeutické indikace

Léčba akutní fáze mírné až středně závažné colitis ulcerosa u dospělých.

4. 2 Dávkování a způsob podání

Dospělí :
sáček (4 g mesalazinu) jednou denně

Starší pacienti:
Není nutné redukovat dávku.

Pediatrická populace:
Podávání přípravku Pentasa Sachet 4g dětem a dospívajícím do 18 let se s ohledem na jednotlivou dávku
g mesalazinu nedoporučuje.
Pacienti se sníženou funkcí ledvin a/nebo jater:
Viz bod 4.3. a 4.4.
Na základě dostupných dat z klinických studií je kombinované podávání rektální a perorální formy
účinnější a s rychlejším nástupem účinku.
V případech, kdy je potřeba užít nižší dávku mesalazinu než 4g, lze použít léčivý přípravek o nižší síle
Pentasa Sachet 2g.

Způsob podání
Perorální podání.
Granule Pentasa se nesmí kousat. Po otevření sáčku se obsah vsype přímo do úst a zapije se vodou nebo
ovocnou šťávou. Případně je možno celý obsah sáčku rozmíchat v jogurtu a okamžitě jej zkonzumovat.


4. 3 Kontraindikace



Hypersenzitivita na mesalazin, salicyláty nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Závažná insuficience jater a/nebo ledvin.

4. 4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti s anamnézou výskytu hypersenzitivní reakce po podání přípravků s obsahem sulfasalazinu
mají být při zahájení léčby přípravkem Pentasa granule pod přísným lékařským dohledem (nebezpečí
hypersenzitivity na salicyláty).

Závažné kožní nežádoucí účinky
V souvislosti s léčbou mesalazinem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR), včetně
polékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), Stevensova-Johnsonova syndromu
(SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN).
Mesalazin musí být vysazen při prvním výskytu symptomů závažných kožních nežádoucích účinků,
jako je kožní vyrážka, slizniční léze nebo jakákoli jiná známka přecitlivělosti včetně výskytu akutních
projevů nesnášenlivosti jako jsou křeče v břiše nebo akutní bolest břicha, horečka a silná bolest hlavy.

Opatrnosti je třeba u pacientů se sníženou funkcí jater. Hodnoty jaterních enzymů jako ALT nebo AST
mají být vyšetřeny ošetřujícím lékařem před zahájením léčby a v průběhu léčby.

Během terapie tímto přípravkem je nutno pravidelně kontrolovat funkci ledvin (tj. hladinu urey a
kreatininu v séru, močový sediment), především v počáteční fázi léčby. Doporučuje se po 14 dnech od
zahájení léčby provést kontrolní vyšetření a dále pak ještě 2–3krát ve čtyřtýdenních intervalech. Při
normálních hodnotách se následující kontrolní vyšetření provádějí jedenkrát za tři měsíce, při potížích
ihned.
Nedoporučuje se podávat přípravek pacientům se sníženou funkcí ledvin. Pokud dojde během léčby
ke zhoršení renální funkce, může být příčinou nefrotoxicita mesalazinu. Jsou-li současně podávány
jiné známé nefrotoxické látky, je třeba zvýšit frekvenci sledování ledvinných funkcí.

V souvislosti s užíváním mesalazinu byly hlášeny případy nefrolitiázy, včetně konkrementů se 100%
obsahem mesalazinu. Doporučuje se zajistit v průběhu léčby dostatečný příjem tekutin.

U pacientů s plicním onemocněním, obzvláště u astmatu, je třeba při léčbě přípravkem průběžně
sledovat klinický stav pacienta, viz bod 4.8.

Vzácně byly hlášeny mesalazinem vyvolané reakce kardiální hypersenzitivity (myokarditida a
perikarditida).

Velmi vzácně byly hlášeny závážné krevní dyskrazie. Doporučuje se, dle zvážení ošetřujícího lékaře,
před zahájením léčby a v jejím průběhu sledovat diferenciální krevní obraz. Jak je uvedeno v bodě 4.5.
(interakce), u pacientů léčených azathioprinem nebo 6-merkaptopurinem nebo thioguaninem může
současná léčba mesalazinem riziko krevní dyskrazie zvyšovat. Dojde-li k této reakci nebo existuje-li
podezření na vznik takové reakce, musí se léčba okamžitě přerušit.

Přípravek není určen k léčbě dětí a dospívajících do 18 let.

Mesalazin může po kontaktu s chlornanem sodným způsobit červenohnědé zabarvení moče (např.
v případě čištění toalet chlornanem sodným obsaženým v určitých bělicích prostředcích).

4. 5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné podávání jiných známých nefrotoxických látek, jako jsou NSAID a azathioprin, může
zvyšovat riziko renálních nežádoucích účinků.



V několika studiích bylo prokázáno, že současné podávání mesalazinu s azathioprinem nebo merkaptopurinem nebo thioguaninem může zvyšovat riziko myelosuprese, nicméně mechanismus
interakce není zcela znám. Doporučuje se pravidelné sledování počtu bílých krvinek a podle toho je
nutno upravit dávkovací schéma thiopurinů.

Existují omezené údaje naznačující, že mesalazin může snižovat antikoagulační účinek warfarinu.

4. 6 Fertilita, těhotenství a kojení

V těhotenství a době kojení je třeba granule Pentasa užívat opatrně a pouze v případech, kdy podle
názoru lékaře potenciální přínos léčby převáží možná rizika. Vlastní onemocnění - zánětlivá střevní
choroba – IBD však může zvýšit pravděpodobnost rizikového těhotenství.

Dostupné údaje o použití přípravku u gravidních žen nejsou dostatečné, nicméně u omezeného počtu
gravidních žen, které byly léčeny mesalazinem, nebyly pozorovány žádné negativní účinky na
těhotenství nebo na zdraví plodu a novorozence. Žádná další epidemiologická data nejsou k dispozici.

Těhotenství
O mesalazinu je známo, že prochází placentární bariérou a jeho koncentrace v pupečníkové plazmě je
nižší než koncentrace v mateřské plazmě. Metabolit acetyl-mesalazinu byl nalezen ve stejné
koncentraci v pupečníkové i v mateřské plazmě. Ve studiích na zvířatech provedených s perorálně
podávaným mesalazinem nebyl pozorován přímý nebo nepřímý škodlivý vliv ve vztahu k
těhotenství, embryonálnímu/fetálnímu vývoji, porodu nebo postnatálnímu vývoji. Adekvátní a
dobře kontrolované studie o použití přípravku Pentasa u těhotných žen nejsou sice k dispozici, avšak z
omezeného počtu zveřejněných údajů o mesalazinu při použití u těhotných žen nevyplývá, že by
vzrostlo celkové procento vrozených malformací. Nicméně některé údaje naznačují zvýšené procento
předčasných porodů, mrtvě narozených plodů a novorozenců s nízkou porodní hmotností, avšak tyto
komplikace se také vyskytují v souvislosti s aktivní zánětlivou střevní chorobou.

U novorozenců matek, které byly léčeny přípravkem Pentasa, byly pozorovány poruchy složení krve
(pancytopenie, leukopenie, trombocytopenie, anemie).

Byl zaznamenán jeden izolovaný případ renálního selhání u novorozence matky, která v těhotenství
dlouhodobě užívala vysoké dávky mesalazinu ( 2–4 g denně per os).

Kojení
Mesalazin se vylučuje do mateřského mléka. Jeho koncentrace v mateřském mléce je nižší než v krvi
matky, zatímco koncentrace jeho metabolitu acetyl-mesalazinu se zdá být stejná nebo vyšší. Ohledně
použití perorálně podávaného mesalazinu u kojících žen neexistuje dostatek zkušeností. S přípravkem
Pentasa nebyly provedeny žádné kontrolované studie v průběhu kojení. U kojenců nelze vyloučit
alergické reakce, jako je průjem. Pokud se u kojenců vyskytne průjem, je třeba kojení přerušit.

Fertilita
Studie na zvířatech neprokázaly vliv na fertilitu mužů a žen.

4. 7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Pentasa nemá žádný vliv na schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje.

4. 8 Nežádoucí účinky

V klinických studiích byly nejčastějšími nežádoucími účinky průjem, nauzea, bolest břicha, bolest
hlavy, zvracení a kožní vyrážka.



Příležitostně se mohou vyskytnout alergické reakce a horečka. V souvislosti s léčbou mesalazinem byly
hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR), včetně polékové reakce s eozinofilií a systémovými
příznaky (DRESS), Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN)
(viz bod 4.4).

Frekvence nežádoucích účinků na základě klinických studií a zpráv z postmarketingového sledování:

Vyjadřování
frekvence podle
MedDRA
Časté
(1/100 až
<1/10)
Vzácné
(1/10000 až <
1/1000)
Velmi vzácné (<1/10000) Není známo
(z dostupných
údajů nelze
určit)
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Anemie, aplastická anemie,
agranulocytóza, neutropenie,
leukopenie (včetně
granulocytopenie),
pancytopenie,
trombocytopenie a eosinofilie
(jako součást alergické
reakce).

Poruchy
imunitního
systému
Reakce hypersenzitivity
včetně alergického exantému,

Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy Závrať

Periferní neuropatie


Srdeční poruchy Myokarditida* a
perikarditida*

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Alergické reakce, plicní
fibróza (včetně dušnosti, kašle,
bronchospasmu, alergické
alveolitidy, plicní eosinofilie,
intersticiálního plicního
onemocnění, plicní infiltrace,
pneumonitidy)

Gastrointestinální
poruchy
Průjem,
bolest břicha,
nauzea,
zvracení
Zvýšená
amyláza, akutní
pankreatitida*,
flatulence
Pankolitida
Poruchy jater a
žlučových cest
Zvýšení hladin
aminotransferáz a ukazatelů
cholestázy (např. alkalická
fosfatáza, gama-
glutamyltransferáza a
bilirubin), hepatotoxické
reakce (včetně hepatitidy*,
cholestatické
hepatitidy,cirhózy, jaterního
selhání),

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka
(včetně
kopřivky a
Fotosenzitivita** Reverzibilní alopecie

Stevensův-
Johnsonův
syndrom



erytematózní
vyrážky).
(SJS), toxická
epidermální
nekrolýza
(TEN),
poléková
reakce s
eozinofilií a
systémovými
příznaky
(DRESS).
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Bolesti svalů a kloubů,
ojedinělá hlášení reakce
podobné systémovému lupus
erytematodes


Poruchy ledvin a
močových cest

Zhoršení renálních funkcí
(včetně akutní a chronické
intersticiální nefritidy*,
nefrotického syndromu,
selhání ledvin)
Nefrolitiáza***,
změna barvy
moči ***

Poruchy
reprodukčního
systému
Oligospermie (vratná)
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Horečka

* Mechanismus mesalazinem indukované myokarditidy a perikarditidy, pankreatitidy, nefritidy a
hepatitidy není znám, mohl by však být alergického původu.

** Fotosenzitivita: závažnější reakce jsou hlášeny u pacientů s již existujícím onemocněním kůže,
jako je atopická dermatitida a atopický exém.
*** Další informace viz bod 4.4.

Je důležité vědět, že některé z těchto nemocí mohou být ve spojitosti se samotným zánětlivým střevním
onemocněním.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4. 9 Předávkování




Symptomy
Klinické zkušenosti s předávkováním přípravkem Pentasa jsou omezené a nenaznačují renální či
hepatální toxicitu. Protože je však Pentasa aminosalicylát, mohou se vyskytnout příznaky salicylátové
toxicity, které jsou dobře popsány v literatuře.
Existují zprávy o pacientech, kteří užívali denní dávky 8 g po dobu jednoho měsíce a nebyl u nich
zaznamenám žádný nežádoucí účinek.

Léčba předávkování
Neexistuje žádné specifické antidotum a léčba je symptomatická a podpůrná. Léčba v nemocnici
zahrnuje pečlivé sledování renálních funkcí.


FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5. 1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: střevní protizánětlivá léčiva
ATC kód: A07EC
Mechanismus působení a farmakodynamický efekt: Mesalazin je aktivní složkou sulfasalazinu, který se
používá k léčbě ulcerózní kolitidy a Crohnovy nemoci.
Klinické výsledky ukazují, že podstatou terapeutického účinku mesalazinu používaného perorálně a
rektálně je spíše jeho lokální působení na zánětem postiženou střevní tkáň, než jeho působení systémové.
Podle dostupných informací je závažnost zánětu tlustého střeva (kolitidy) u pacientů léčených
mesalazinem nepřímo úměrná hladinám mesalazinu ve střevní sliznici.

Zvýšená migrace leukocytů, abnormální produkce cytokinů, zvýšená produkce metabolitů kyseliny
arachidonové, zejména leukotrienu B4, a zvýšená formace volných radikálů v zanícené střevní tkáni,
to vše je přítomno u pacientů s IBD. Mechanismus působení mesalazinu není dosud zcela pochopen,
třebaže se uvádějí mechanismy jako např. aktivace y-formy receptorů aktivovaných peroxizomovými
proliferátory (PPAR-γ) a inhibice nukleárního faktoru kappa b (NF-κB) ve střevní sliznici. Mesalazin
in-vitro i in-vivo má farmakologické účinky, které inhibují leukocytární chemotaxi, snižují tvorbu
cytokinů a leukotrienů, a vychytávají volné radikály. V současné době není známo, které z těchto
mechanismů, pokud vůbec nějaké, hrají dominantní úlohu v klinické učinnosti mesalazinu.

Riziko kolorektálního karcinomu (CRC) vzrůstá v případech ulcerózní kolitidy, zejména u pacientů s
rozsáhlým postižením, tam kde onemocnění trvá >8 let, při postižení příbuzných 1.stupně v rodinné
anamnéze, nebo při současném postižení primární sklerózující cholangitidou. Riziko CRC se při
současné kolitidě odhaduje na 2% v době 10 let, na 8% v době 20 let a na 18% v době 30 let po
nástupu ulcerózní kolitidy.

Metaanalýzou devíti observačních studií (3 kohortních a 6 kauistických studií) zaměřených na případů CRC a 140 případů dysplázie u celkového počtu 1 932 pacientů s ulcerózní kolitidou bylo při
léčbě mesalazinem zjištěno zhruba 50% snížení rizika vzniku CRC jakož i rizika postižení výslednou
kombinací CRC a dysplázie. Snížení rizika CRC záviselo na velikosti dávkování, jak vyplývá z
metaanalýzy studií s každodenním záznamem dávky, při nichž byl zjištěn chemopreventivní účinek
mesalazinu v hodnotě ≥1,2 g/den. Kromě toho byla zjištěna souvislost mezi chemoprevencí a
celoživotní dávkou mesalazinu. A konečně se ukázalo, že i dodržování předepsaného postupu při léčbě
udržovací dávkou mesalazinu snižuje riziko vzniku CRC.

Účinek mesalazinu pozorovaný u experimentálních modelů i při biopsii tkání pacientů je dokladem,
jakou úlohu hraje mesalazin při prevenci kolorektálního karcinomu ve spojitosti s kolitidou ve smyslu



down-regulace (snižování odpovědi na stimulaci; úbytku receptorů) signálních drah zapojených do
rozvoje CRC při současné kolitidě - a to drah jak závislých, tak nezávislých na zánětu.

5. 2 Farmakokinetické vlastnosti

Dispozice a lokální dostupnost: terapeutická aktivita mesalazinu závisí s nejvyšší pravděpodobností na
lokálním kontaktu léku s postiženou oblastí střevní sliznice.
Pentasa granule s prodlouženým uvolňováním jsou mikrogranule mesalazinu potažené ethylcelulosou.
Potahované mikrogranule vstupují do dvanáctníku během jedné hodiny po podání nezávisle na požití
jídla. Mesalazin se v celé délce gastrointestinálního traktu průběžně uvolňuje z potahovaných
mikrogranulí nezávisle na hodnotě střevního pH.

Absorpce
Biologická dostupnost přípravku Pentasa se při ústním podání odhaduje na přibližně 30%, což bylo
zjištěno na základě údajů získaných z moči zdravých dobrovolníků. Maximální plasmatické
koncentrace jsou zjišťovány 1-6 hodin po podání dávky. Dávkovací režim mesalazinu jednou denně
(1 × 4 g/d) a dvakrát denně (2 × 2 g/d) přináší srovnatelné hodnoty systémové expozice (AUC) za hodin a naznačuje průběžné uvolňování mesalazinu během doby léčby. Rovnovážného stavu je při
perorálním podávání dosaženo po 5 dnech léčby.

Jednotlivá dávka Rovnovážný stav
Cmax (ng/ml) AUC 0-24 (h·ng/ml) Cmax (ng/ml) AUC 0-24 (h·ng/ml)
Mesalazin
g BID 5103,51 36 456 6803,70 57 4 g OD 8561,36 35 657 9742,51 50 Molekulární hmotnost mesalazinu: 153,13 g/mol; Ac-mesalazine: 195,17 g/mol


Tranzit a uvolňování mesalazinu po perorálním podání jsou nezávislé na současném podávání jídla,
zatímco systémová expozice se může zvýšit.

Distribuce
Vazba mesalazinu na bílkoviny činí asi 50 %, zatímco acetylmesalazin se váže asi z 80 %.

Biotransformace
Mesalazin je metabolizován jak presystémově střevní sliznicí, tak systémově v játrech na N-
acetylmesalazin (acetylmesalazin) hlavně prostřednictvím NAT-1.
K určité acetylaci dochází také působením bakterií tračníku. Acetylace se jeví jako nezávislá na
acetylátorovém fenotypu pacienta.
Acetylmesalazin je považován za klinicky i toxikologicky inaktivní, avšak toto tvrzení dosud nebylo s
konečnou platností potvrzeno.
Metabolický poměr acetylmesalazinu k mesalazinu v plazmě po perorálnímm podání se pohybuje od
3,5 do 1,3 při dávkování 3 x 500 mg a 3 x 2 g, což ukazuje na saturovatelnou, na dávce závislou acetylaci.

Eliminace
Mesalazin a acetylmesalazin se vylučují močí a stolicí.Vzhledem k tomu, že mesalazin se z přípravku
Pentasa vylučuje průběžně v celé délce gastrointestinálního traktu, nelze po perorálním podání určit jeho
eliminační poločas. Nicméně, jakmile se přípravek už v zažívacím traktu nenachází, vylučování se
vyznačuje plasmatickýmeliminačním poločasem jako u perorálně či nitrožilně podaného
nepotahovaného mesalazinu, tzn. asi 40 minut nebo u acetylmesalazinu přibližně 70 minut.

Charakteristika u pacientů



Patofyziologické změny jako průjem a zvýšená střevní kyselost pozorované při aktivní zánětlivé střevní
chorobě mají po perorálním podání jen malý vliv na tranzit mesalazinu do střevní sliznice. U pacientů
se zrychleným střevním tranzitem bylo pozorováno, že 20-25% denní dávky se vyloučí močí. Rovněž
bylo přítomno odpovídající zvýšení exkrece stolicí.

U pacientů s poruchou funkce jater a ledvin může výsledné snížení rychlosti eliminace a zvýšení
systémové koncentrace mesalazinu vést ke zvýšenému riziku nefrotoxických nežádoucích účinků.

5. 3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxický efekt na ledviny byl prokázán na všech druzích živočichů. Dávky a plazmatické koncentrace u
potkanů a opic, při kterých nebyly pozorovány toxické účinky (NOAEL – No Observed Adverse Effect
Level) byly 2 – 7,2 násobně vyšší jako dávky používané u lidí.
Ve studiích na zvířatech nebyla pozorována žádná toxicita na zažívací ústrojí, játra nebo krvetvorbu.

Systémové testy in-vitro ani studie in-vivo neprokázaly žádný mutagenní efekt. Studie karcinogenity
na potkanech neprokázaly žádný zvýšený výskyt nádorů.

Z pokusů na zvířatech, jimž byl podáván mesalazin p.o., nevyplývá, že by toto léčivo mělo nějaké
přímé nebo nepřímé nepříznivé účinky na plodnost, březost, embryofetální vývoj, porod, ani
postnatální vývoj.


FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6. 1 Seznam pomocných látek
Povidon
Ethylcelulosa

6. 2 Inkompatibility
Nejsou známy.

6. 3 Doba použitelnosti
roky

6. 4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6. 5 Druh obalu a obsah balení
Zatavený vrstvený sáček (polyester-Al-LDPE) o rozměrech 23 mm x 100 mm, krabička
Velikost balení: 20, 30, 50, 100 sáčků.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky


DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Ferring – Léčiva,a.s., K Rybníku 475, 252 42 Jesenice u Prahy, Česká republika


REGISTRAČNÍ ČÍSLO
29/109/16-C

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ DATUM PRODLOUŽENÍ REGISTRACE



Datum první registrace: 9. 3. Datum prodloužení registrace: 3. 5.

10 DATUM REVIZE TEXTU
23. 2.