Pemetrexed accord Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, analogy kyseliny listové, ATC kód: L01BA
Pemetrexed je tzv. „multi-targeted“ antifolikum, protinádorová látka působící narušení několika
klíčových metabolických procesů závislých na kyselině listové, které jsou nezbytné pro replikaci
buněk.

Studie in vitro prokázaly, že pemetrexed se chová jako „multi-targeted“ antifolikum tím, že inhibuje
thymidylátsyntázu nukleotidů de novo. Pemetrexed je transportován do buněk redukovaným nosičem folátu a
membránovým folátovým vazebným proteinovým transportním systémem. Jakmile je pemetrexed
v buňce, přeměňuje se rychle a efektivně na polyglutamátové formy pomocí enzymu
folylpolyglutamátsyntetáza. Polyglutamátové formy se zadržují v buňkách a jsou ještě silnějšími
inhibitory TS a GARFT. Polyglutamace je proces závislý na čase a koncentraci, ke kterému dochází
v nádorových buňkách a v menší míře i v normálních tkáních. Polyglutamátové metabolity mají
zvýšený intracelulární poločas, což vede k protrahovanému účinku léku v maligních buňkách.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s pemetrexedem u všech podskupin pediatrické populace ve schválených indikacích
Klinická účinnost:

Mezoteliom

Studie EMPHACIS byla multicentrická, randomizovaná, jednoduše zaslepená studie fáze s pemetrexedem a cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s maligním mezoteliomem pleury, kteří
dosud nepodstoupili chemoterapii. V této studii bylo prokázáno, že pacienti léčení pemetrexedem a
cisplatinou měli klinicky významnou výhodu mediánu přežití, trvající 2,8 měsíce v porovnání
s pacienty léčenými cisplatinou v monoterapii.

Během studie byla k léčbě zavedena dlouhodobá suplementace nízkými dávkami kyseliny listové a
vitaminu B12 s cílem snížit toxicitu. Primární analýza této studie byla provedena na populaci všech
pacientů randomizovaně přidělených do léčebné skupiny, kteří dostávali hodnocený lék
kyselinou listovou a vitaminem B12 v průběhu celé léčebné kúry hodnoceným lékem suplementace
Tabulka 5. Účinnost pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s maligním
mezoteliomem pleury
Randomizovaní a léčení Plně suplementovaní
pacienti pacienti
Parametr účinnosti pemetrexed /
cisplatina
cisplatina pemetrexed /
cisplatina
cisplatina
Log Rank hodnota p a 0,020 0,Medián doby do progrese tumoru
5,7 3,9 6,1 3,9
Log Rank hodnota p a 0,001 0,Doba do selhání léčby Log Rank hodnota p a 0,001 0,Výskyt celkové odpovědi b 41,3 % 16,7 % 45,5 % 19,6 %
Fisherova přesná hodnota p a < 0,001 < 0,Zkratky: CI = interval spolehlivosti
a hodnota p se týká srovnání mezi rameny
b V rameni pemetrexed /cisplatina, randomizovaní a léčení pacienti

Statisticky významné zlepšení klinicky relevantních symptomů maligním mezoteliomu pleury v rameni s pemetrexedem /cisplatinou s léčbou pouze cisplatinou Byly rovněž pozorovány statisticky významné rozdíly v plicních funkčních testech. Oddělení mezi
léčebnými rameny bylo dosaženo zlepšením plicní funkce v rameni pemetrexed /cisplatina a
zhoršením plicní funkce v čase u kontrolního ramene.

Existují omezené údaje u pacientů s maligním mezoteliomem pleury, léčených pemetrexedem
v monoterapii. Pemetrexed v dávce 500 mg/m2 byl studován jako lék podávaný v monoterapii u pacientů s maligním mezoteliomem pleury dosud neléčených chemoterapií. Celkový výskyt odpovědi
na léčbu byl 14,1 %.

NSCLC, léčba v druhé linii

V multicentrické, randomizované, otevřené studii fáze 3 s pemetrexedem a docetaxelem u pacientů
s lokálně pokročilým nebo metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic po předchozí
chemoterapii byl prokázán medián doby přežití 8,3 měsíce u pacientů léčených pemetrexedem populace se záměrem léčit, n = 283záměrem léčit, n = 288histologie NSCLC na celkové přežití svědčí ve prospěch pemetrexedu oproti docetaxelu u pacientů
s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk s histologickou strukturou z dlaždicových buněk 95% CI =1,08-2,26; p = 0,018důležité rozdíly v bezpečnostním profilu pemetrexedu.

Omezené klinické údaje z jiného randomizovaného kontrolovaného klinického hodnocení fáze naznačují, že údaje o účinnosti pemetrexedu free survival PFS – doba přežití bez progresedocetaxelem
Tabulka 6. Účinnost pemetrexedu oproti docetaxelu u pacientů s nemalobuněčným karcinomem
plic - ITT populace
pemetrexed docetaxel
Doba přežití  Medián  95 % CI pro medián
8,7, HR
 95 % CI pro HR
 Hodnota p pro neinferioritu 0,0,Doba přežití bez progrese  Medián
2,2, HR Doba do selhání léčby  Medián
2,2, HR Odpověď  Výskyt odpovědi  Stabilní onemocnění 9,1 45,8,8 46,Zkratky: CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; ITT = záměr léčit; n = celková velikost
populace

NSCLC, léčba v první linii
Multicentrická, randomizovaná, otevřená studie fáze 3 s pemetrexedem a cisplatinou oproti
gemcitabinu s cisplatinou u pacientů bez předchozí chemoterapie s lokálně pokročilým nebo
metastazujícím pemetrexed v kombinaci s cisplatinou cílového parametru a prokázal podobný klinický účinek jako gemcitabin v kombinaci s cisplatinou
účastnící se této studie měli ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1.

Primární analýza účinnosti byla založena na ITT populaci. Analýzy citlivosti pro hlavní cílové
parametry účinnosti byly také vyhodnoceny u populace pacientů splňujících vstupní kritéria protokolu
populace ITT a podporují noninferioritu kombinace AC oproti GC.
Doba přežití bez progrese v obou ramenech léčby: medián PFS byl 4,8 měsíců pro pemetrexed v kombinaci s cisplatinou oproti
5,1 měsíců pro gemcitabin v kombinaci s cisplatinou 28,2 % nezávislým přezkoumáním
Analýza vlivu histologického původu NSCLC na celkovou dobu přežití prokázala klinicky významné
rozdíly mezi jednotlivými histologickými typy, viz níže uvedená tabulka.

Tabulka 7. Účinnost kombinace pemetrexed + cisplatina oproti kombinaci gemcitabin +
cisplatina v první linii nemalobuněčného karcinomu plic – ITT populace a histologické
podskupiny.
ITT populace a
histologické
podskupiny
Medián celkové doby přežití v měsících
Adjustovaný
poměr rizik
Superiorita
hodnota p
pemetrexed + cisplatina gemcitabin + cisplatina
ITT populace
10,n = 862 10,3 n = 863 0,94a
12,n =
0,Velkobuněčný
10,n = 76 10,9 n = 77 0,8,n =
0,Dlaždicobuněčný
9,n =
6,7 n = 229 1,0,Zkratky: CI = interval spolehlivosti; ITT = záměr léčit; n = celková velikost souboru.
a Statisticky významné pro noninferioritu, s celkovým intervalem spolehlivosti pro HR dostatečně
pod hranicí noninferiority 1,17645 Kaplan - Meierova křivka celkové doby přežití podle histologického typu
Survival Time 6 12 18 24 Survival Probability
0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.AC
GC
Adenocarcinoma
Survival Time 6 12 18 24 Survival Probability
0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.AC
GC
Large Cell Carcinoma
Pravděpodobnost přežitíPravděpodobnost přežití
Doba přežitíAdenokarcinomVelkobuněčnýkarcinom
A+CA+C
G+CG+C
Survival Time 6 12 18 24 Survival Probability
0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.AC
GC
Adenocarcinoma
Survival Time 6 12 18 24 Survival Probability
0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.AC
GC
Large Cell Carcinoma
Pravděpodobnost přežitíPravděpodobnost přežití
Doba přežitíAdenokarcinomVelkobuněčnýkarcinom
A+CA+C
G+CG+C

V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v bezpečnostním
profilu pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou.
U pacientů léčených pemetrexedem v kombinaci s cisplatinou byl zapotřebí menší počet transfúzí
trombocytů erytropoetinu/darbopoetinu p=0,004
NSCLC, udržovací léčba
JMEN
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze 3 kontrolovaná placebem srovnávala účinnost a bezpečnost udržovací léčby pemetrexedem spolu s nejlepší možnou podpůrnou
léčbou kterých nedošlo k progresi po 4 cyklech terapie první linie dvojkombinací obsahující cisplatinu nebo
karboplatinu v kombinaci s gemcitabinem, paklitaxelem nebo docetaxelem. Kombinovaná léčba
obsahující v první linii v dvojkombinaci pemetrexed nebyla zahrnuta. Všichni pacienti účastnící se
této studie měli ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1. Udržovací léčba byla pacientům podávána do doby
progrese nemoci. Účinnost a bezpečnost byly měřeny od doby randomizace po dokončení terapie první linie. Střední hodnota počtu cyklů podaných pacientům byla 5 cyklů udržovací léčby
pemetrexedem a 3,5 cyklů podávání placeba. Celkem 213 pacientů celkem 103 pacientů
Studie dosáhla primárního cílového parametru a prokázala statisticky významné zlepšení PFS ve
skupině pemetrexedu oproti skupině placeba pacientských skenů potvrdilo závěry hodnocení PFS ze strany zkoušejících. Střední hodnota celkové
doby přežití
V souladu s dalšími studiemi pemetrexedu byl ve studii JMEN pozorován rozdíl v účinnosti s ohledem
na histologii NSCLC. U pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně
z dlaždicových buněk histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk pemetrexedu a 10,3 měsíce ve skupině placeba Střední doba OS včetně indukční fáze byla u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než
predominantně z dlaždicových buněk, 18,6 měsíců ve skupině pemetrexedu a 13,6 měsíců ve skupině
placeba
U pacientů s karcinomem histologického typu z dlaždicových buněk nenaznačují výsledky PFS a OS
výhodu léčby pemetrexedem oproti placebu.

V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky důležité rozdíly v bezpečnostním
profilu pemetrexedu.
JMEN: Kaplan - Meierova křivka doby přežití bez progrese pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk,
užívajících pemetrexed nebo placebo
Doba přežití bez progrese Celková doba přežití



PARAMOUNT
Mutlicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze BSC nebo metastazujícím z dlaždicových buněk, u kterých nedošlo k progresi onemocnění po 4 cyklech první linie léčby
dvojkombinací pemetrexedu a cisplatiny. Z celkového počtu 939 pacientů léčených indukcí
pemetrexedem s cisplatinou, bylo 539 pacientů randomizováno na udržovací léčbu pemetrexedem
nebo placebem. Z randomizovaných pacientů mělo 44,9 % úplnou/částečnou odpověď a u 51,9 %
došlo ke stabilizaci onemocnění po indukci pemetrexedem s cisplatinou. Pacienti, kteří byli
randomizováni k udržovací léčbě, museli mít výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1. Medián doby od
začátku indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou do začátku udržovací léčby byl 2,96 měsíce jak
v rameni s pemetrexedem, tak v rameni s placebem. Randomizovaní pacienti dostávali udržovací
léčbu do doby progrese onemocnění. Účinnost a bezpečnost byly měřeny od doby randomizace po
ukončení prvoliniové udržovací léčby pemetrexedem a 4 cykly placeba. Celkem dokončilo ≥6 cyklů udržovací léčby
pemetrexedem 169 pacientů
Studie splnila svůj primární cílový parametr a ukázala statisticky významné zlepšení PFS v rameni
s pemetrexedem ve srovnání s placebovým ramenem 3,9 měsíců a 2,6 měsíců v tomto pořadíNezávislé posouzení skenů pacientů potvrdilo nálezy z hodnocení PFS zkoušejícími. Pro
randomizované pacienty byl, měřeno od zahájení první linie indukční léčby pemetrexedem s
cisplatinou, medián PFS stanovený zkoušejícím 6,9 měsíců v rameni s pemetrexedem a 5,6 měsíce v
rameni s placebem
Po indukci pemetrexedem s cisplatinou placebo z hlediska celkového přežití 95% CI = 0,64-0,96, p = 0,0195rameni s pemetrexedem 28,7 % pacientů naživu nebo byl kontakt s nimi ztracen oproti 21,7 %
pacientům v rameni s placebem. Relativní léčebný účinek pemetrexedu byl napříč podskupinami
vnitřně konzistentní a podobný tomu, který byl pozorován v neadjustovaných analýzách OS a PFS.
Jednoletá a 2letá míra přežití pacientů s pemetrexedem byla 58 %, resp. 32 %, ve srovnání s 45 % a
21 % u pacientů s placebem. Od začátku indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou v první linii byl
medián OS pacientů 16,9 měsíce v rameni s pemetrexedem a 14,0 měsíců v rameni s placebem
u pemetrexedu a 71,7 % u placeba.
PARAMOUNT: Kaplan - Meierova křivka doby přežití bez progrese přežití buněk, pokračujících v udržovací léčbě pemetrexedem nebo placebem Doba přežití bez progrese

Bezpečnostní profily udržovací léčby pemetrexedem ze dvou klinických hodnocení JMEN a
PARAMOUNT byly podobné.