Palexia Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Tapentadol je po perorálním podání přípravku PALEXIA rychle a kompletně absorbován. Průměrná
biologická dostupnost po jednotlivé dávce (nalačno) je v důsledku rozsáhlého first-pass efektu
přibližně 32%. Maximální sérové koncentrace tapentadolu jsou pozorovány typicky asi 1,25 hodiny po
podání potahovaných tablet. Nárůst hodnot Cmax a AUC tapentadolu závislý na dávce byl pozorován
po podání potahovaných tablet přesahujících rozmezí perorálních terapeutických dávek.
Studie opakovaných dávek (každých 6 hodin) s dávkovacím rozmezím 75 až 175 mg tapentadolu ve
formě potahovaných tablet ukázaly míru akumulace 1,4 až 1,7 u původní léčivé látky a 1,7 až 2,u hlavního metabolitu tapentadol-O-glukuronidu, která je dána především dávkovacím intervalem a
zjištěným poločasem tapentadolu a jeho metabolitu. Koncentrace tapentadolu v séru dosáhne
rovnovážného stavu druhý den léčby.


Vliv stravy
Po podání potahovaných tablet po vysoce kalorické snídani s velkým obsahem tuků se AUC a Cmax
zvýšily o 25 %, resp. 16 %. Za těchto podmínek došlo k prodlení v dosažení maximální plazmatické
koncentrace o 1,5 hodiny. Podle údajů o účinnosti získaných při časném hodnocení během klinických
hodnocení fáze II/III se zdá, že vliv stravy není klinicky relevantní.
Přípravek PALEXIA lze užívat nezávisle na jídle.

Distribuce
Tapentadol je v organismu rozsáhle distribuován. Distribuční objem tapentadolu po intravenózním
podání je 540±98 l. Vazba na sérové proteiny je nízká a činí asi 20 %.

Metabolismus
Tapentadol je u lidí rozsáhle metabolizován. Je metabolizováno asi 97 % původní látky. Hlavní cesta
metabolismu tapentadolu je konjugace s kyselinou glukuronovou s tvorbou glukuronidů. Po
perorálním podání je přibližně 70 % dávky vyloučeno močí v konjugované formě (55 % glukuronidů a
15 % sulfátu tapentadolu). Nejdůležitější enzym účastnící se glukuronidace je uridindifosfát
glukuronosyltransferáza (UGT), zejména její izoformy UGT1A6, UGT1A9 a UGT2B7. Celkem 3 %
léčivé látky jsou vyloučena močí v nezměněné podobě. Tapentadol je navíc metabolizován pomocí
CYP2C9 a CYP2C19 na N-desmethyltapentadol (13 %) a pomocí CYP2D6 na hydroxytapentadol
(2 %), které jsou dále metabolizovány konjugací. Metabolismus léčivé látky prostřednictvím
cytochromu P450 má proto menší význam než glukuronidace.
Žádný z metabolitů nemá analgetický účinek.

Eliminace
Tapentadol a jeho metabolity jsou vylučovány téměř výhradně ledvinami (99 %). Celková clearance
po intravenózním podání je 1530±177 ml/min. Terminální poločas po perorálním podání je průměrně
hodiny.

Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
Průměrná expozice (AUC) tapentadolu je u starších pacientů (65 až 78 let věku) ve srovnání
s mladými dospělými pacienty (19 až 43 let) podobná, Cmax byla u skupiny starších pacientů oproti
mladým dospělým pacientům snížena o 16 %.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin (od normální funkce až po těžkou poruchu
funkce) byly AUC a Cmax tapentadolu srovnatelné. Naproti tomu při zvyšujícím se stupni poruchy
funkce ledvin byla pozorována narůstající expozice (AUC) tapentadol-O-glukuronidu. U pacientů
s mírnou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin je AUC tapentadol-O-glukuronidu
1,5násobně, resp. 2,5 a 5,5násobně vyšší než u pacientů s normální funkcí ledvin.

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater vedlo podání tapentadolu k vyšším expozicím a sérovým hladinám
tapentadolu oproti pacientům s normální funkcí jater. Poměry farmakokinetických parametrů u skupin
s mírnou a středně těžkou poruchou funkce jater v porovnání se skupinou s normální funkcí jater byly
AUC 1,7 a 4,2; Cmax 1,4 a 2,5; t1/2 1,2 a 1,4. Stupeň tvorby tapentadol-O-glukuronidu byl nižší u
pacientů s vyšším stupněm poruchy funkce jater.


Farmakokinetické interakce
Tapentadol je metabolizován hlavně glukuronidací a pouze malé množství je metabolizováno oxidací.
Glukuronidace je proces s vysokou kapacitou / nízkou afinitou, které není dosaženo ani při nemoci, a
terapeutické koncentrace léčiv jsou navíc obecně mnohem nižší než koncentrace potenciálně nutné pro
inhibici glukuronidace, takže klinicky relevantní interakce vyvolané glukuronidací nejsou
pravděpodobné. V klinických farmakokinetických studiích interakcí léčiv byl hodnocen případný vliv
paracetamolu, naproxenu, kyseliny acetylsalicylové a probenecidu na glukuronidaci tapentadolu.

V klinických studiích s naproxenem (500 mg dvakrát denně 2 dny) a probenecidem (500 mg dvakrát
denně 2 dny) se prokázalo zvýšení AUC tapentadolu o 17 %, resp. 57 %. Při těchto klinických studiích
nebyly celkově zjištěny žádné klinicky relevantní účinky na sérové koncentrace tapentadolu.
Studie interakcí tapentadolu s metoklopramidem a omeprazolem dále hodnotily případný vliv těchto
léčivých látek na absorpci tapentadolu. Ani při těchto klinických studiích nebyly zjištěny žádné
klinicky relevantní účinky na sérové koncentrace tapentadolu.
Studie in vitro neodhalily žádný potenciál tapentadolu inhibovat nebo indukovat enzymy cytochromu
P450. Klinicky relevantní interakce zprostředkované systémem cytochromu P450 jsou proto
nepravděpodobné.
Vazba tapentadolu na plazmatické bílkoviny je nízká (asi 20 %). Proto je pravděpodobnost
farmakokinetických lékových interakcí v důsledku substituce na vazebných místech proteinů nízká.