Paclitaxel kabi Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika (Rostlinné alkaloidy a jiná přírodní léčiva, taxany).
ATC kód: L01CD01.

Paklitaxel je antimikrotubulární léčivá látka, které podporuje seskupování mikrotubulů z tubulinových
dimerů a stabilizuje mikrotubuly tím, že zabraňuje jejich depolymerizaci. Tato stabilita vede k inhibici
normální dynamické reorganizace mikrotubulární sítě nezbytné pro vitální interfázové a mitotické
buněčné funkce. Paklitaxel navíc indukuje abnormální uspořádání svazků mikrotubulů během
buněčného cyklu a vede ke vzniku mnohočetných mikrotubulárních aster během mitózy.

Karcinom ovaria
V rámci primární chemoterapie karcinomu ovaria byla hodnocena účinnost a bezpečnost paklitaxelu ve
dvou velkých randomizovaných kontrolovaných studiích (vs. cyklofosfamid 750 mg/m2/cisplatina mg/m2). Ve studii Intergroup (BMS CA139-209) užívalo více než 650 pacientek s primárním
karcinomem ovaria ve stádiu IIb-c , III či IV maximálně 9 léčebných cyklů paklitaxelu (175 mg/m2 po
dobu 3 hodin) s následnou cisplatinou (75 mg/m2) nebo kontrolním vzorkem. Ve druhé velké studii
(GOG-111/BMS CA139-022) se hodnotilo maximálně 6 léčebných cyklů paklitaxelu (135 mg/m2 po
dobu 24 hodin) s následnou cisplatinou (75 mg/m2) vůči kontrolnímu vzorku u více než 400 pacientek
s primárním karcinomem ovaria ve stádiu III/IV, se zbytkovým nádorem > 1 cm po provedení
laparotomie nebo se vzdálenými metastázami. Obojí dávkování paklitaxelu nebylo sice srovnáváno
přímo mezi sebou, avšak v obou studiích měli pacientky léčené paklitaxelem v kombinaci s cisplatinou
významně vyšší rychlost odezvy, delší čas do progrese a delší dobu přežívání ve srovnání se standardní
terapií. U pacientek s pokročilým karcinomem ovaria, které dostávaly 3hodinovou infuzi
paklitaxelu/cisplatiny, byla ve srovnání s pacientkami, které dostávaly cyklofosfamid/cisplatinu,
zjištěna vyšší neurotoxicita, artralgie/myalgie, avšak nižší myelosuprese.

Karcinom prsu
V rámci adjuvantní léčby karcinomu prsu bylo 3121 pacientů s karcinomem prsu rozšířeným do
lymfatických uzlin léčeno adjuvantní terapií paklitaxelem nebo žádnou chemoterapií následně po
čtyřech cyklech doxorubicinu a cyklofosfamidu (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Další sledování
trvalo průměrně 69 měsíců. Souhrnně došlo u pacientů užívajících paklitaxel k významnému snížení
rizika návratu onemocnění o 18 % ve srovnání s pacienty dostávajícími samotnou AC (p = 0,0014) a k
významnému snížení rizika úmrtí o 19 % (p = 0,0044) vzhledem k pacientům dostávajícím samotnou
AC. Retrospektivní analýzy ukázaly benefit u všech podskupin pacientů. U pacientů s hormon-
negativními/neznámými tumory bylo snížení rizika návratu onemocnění 28 % (95 % CI: 0,59 – 0,86).
U podskupiny pacientů s hormon-pozitivními tumory bylo snížení rizika návratu onemocnění 9 % (95 %
CI: 0,78 – 1,07).

Nicméně podle designu studie se nezkoumal účinek prodloužené AC terapie nad 4 cykly. Není možné
vyloučit na základě této samotné studie, že pozorované účinky by mohly vznikat částečně díky rozdílu
v délce trvání chemoterapie mezi těmito dvěma větvemi (AC 4 cykly; AC + paklitaxel 8 cyklů). Proto
lze adjuvantní léčbu přípravkem Paclitaxel Kabi považovat za alternativní k prodloužené AC terapii.

Ve druhé rozsáhlé klinické studii na adjuvantní léčbu karcinomu prsu rozšířeného do lymfatických uzlin
s podobným designem bylo 3060 pacientů náhodně rozděleno tak, aby dostali či nedostali 4 cykly
paklitaxelu ve vyšší dávce 225 mg/m2 následně po čtyřech cyklech AC (NSABP B-28, BMS CA270). Při průměrné době sledování 64 měsíců bylo u pacientů dostávajících paklitaxel významně (o %) sníženo riziko návratu onemocnění oproti pacientům, kteří dostávali samotnou AC (p = 0,006); léčba
paklitaxelem byla spojena se snížením rizika úmrtí o 7 % (95 % CI: 0,78 – 1,12). Analýzy všech
podskupin upřednostnily větev s paklitaxelem. V této studii měli pacienti s hormon-pozitivním tumorem
snížené riziko návratu onemocnění o 23 % (95 % CI: 0,6 – 0,92); u podskupiny pacientů s hormon-
negativním tumorem bylo riziko návratu onemocnění sníženo o 10 % (95 % CI: 0,7 – 1,11).

V rámci primární léčby metastazujícího karcinomu prsu byla účinnost a bezpečnost paklitaxelu
hodnocena ve dvou pivotních randomizovaných kontrolovaných otevřených studiích fáze III. V první
studii (BMS CA139-278) byla porovnávána kombinace bolusového doxorubicinu (50 mg/m2) s
následným podáním paklitaxelu (220 mg/m2 3hodinovou infuzí) za 24 hodin (AT) se standardním FAC
režimem (5-FU 500 mg/m2, doxorubicin 50 mg/m2, cyklofosfamid 500 mg/m2), obojí podávané každé
tři týdny po dobu osmi cyklů. V této randomizované studii bylo zahrnuto 267 pacientů s metastazujícím
karcinomem prsu, kteří buď předtím nedostávali žádnou chemoterapii nebo pouze chemoterapii bez
antracyklinů jako adjuvantní terapii. Výsledky ukázaly významný rozdíl v době do progrese u pacientů
dostávajících AT ve srovnání s těmi, kteří dostávali FAC (8,2 vs. 6,2 měsíců; p = 0,029). Průměrná doba
přežití byla ve prospěch paklitaxelu/doxorubicinu oproti FAC (23,0 vs. 18,3 měsíců; p = 0,004). Ve
větvi léčené AT dostávalo následnou chemoterapii 44 %, která zahrnovala taxany v 7 %; ve větvi léčené
FAC dostávalo následnou chemoterapii 48 %, zahrnující taxany v 50 %. Celková rychlost odpovědi byla
také významně vyšší u AT větve v porovnání s FAC větví (68 % vs. 55 %). Úplné odpovědi byly
pozorovány u 19 % pacientů z větve paklitaxel/doxorubicin vs. 8 % pacientů z FAC větve. Všechny
výsledky týkající se účinnosti byly následně potvrzeny zaslepeným nezávislým posouzením.

Ve druhé pivotní studii byla hodnocena účinnost a bezpečnost kombinace paklitaxelu a Herceptinu
prostřednictvím plánované analýzy podskupiny (pacienti s metastazujícím karcinomem prsu, kteří dříve
dostávali antracykliny jako adjuvantní léčbu) studie HO648g. Účinnost Herceptinu v kombinaci s
paklitaxelem nebyla u pacientů, kteří předtím nedostávali adjuvantní léčbu antracykliny, potvrzena.
Kombinace trastuzumabu (4 mg/kg úvodní dávka, pak 2 mg/kg týdně) a paklitaxelu (175 mg/m2) v
3hodinové infuzi podávané každé tři týdny, byla porovnávaná s 3hodinovou infuzí samotného
paklitaxelu (175 mg/m2) podávanou každé 3 týdny u 188 pacientů s metastazujících karcinomem prsu s
nadměrnou expresí HER2 (2+ nebo 3+ dle imunohistochemického měření), kteří byly předtím léčeni
antracykliny. Paklitaxel byl podáván každé tři týdny po dobu nejméně šesti cyklů, zatímco trastuzumab
byl podáván jednou týdně do progrese onemocnění. Studie ukázala významný prospěch kombinace
paklitaxel/trastuzumab oproti samotnému paklitaxelu ve smyslu času do progrese (6,9 vs. 3,0 měsíce),
rychlosti odpovědi (41 % vs. 17 %) a délky trvání odpovědi (10,5 vs. 4,5 měsíce). Nejzávažnější toxicita
pozorovaná u kombinace paklitaxel/trastuzumab byla srdeční dysfunkce (viz bod 4.8).

Pokročilý nemalobuněčný karcinom plic
V léčbě pokročilého NSCLC byl hodnocen paklitaxel 175 mg/m2 následovaný cisplatinou 80 mg/m2 ve
dvou studiích fáze III (367 pacientů v režimech zahrnujících paklitaxel). Obě studie byly
randomizované, jedna srovnávala paklitaxel s léčbou cisplatinou 100 mg/m2, ve druhé byl použit jako
komparátor teniposid 100 mg/m2 následovaný cisplatinou 80 mg/m2 (367 pacientů na komparátoru).
Výsledky obou studií byly podobné. Co se týče mortality jako primárního výsledku, nebyl mezi režimem
zahrnujícím paklitaxel a komparátorem žádný významný rozdíl (střední doby přežití 8,1 a 9,5 měsíců u
režimů zahrnujících paklitaxel, 8,6 a 9,9 měsíců v kontrolní skupině). Podobně nebyl zjištěn významný
rozdíl mezi léčbami, co se týče přežívání bez progrese. Byl zde však významný přínos ve smyslu
rychlosti klinické odpovědi. Výsledky sledující kvalitu života naznačují přínos režimů zahrnujících
paklitaxel ve smyslu ztráty chutě k jídlu a poskytují jasný důkaz o horším postavení režimů zahrnujících
paklitaxel, co se týče periferní neuropatie (p < 0,008).

Kaposiho sarkom spojený s AIDS
Při léčbě KS spojeného s AIDS byla účinnost a bezpečnost paklitaxelu hodnocena v jediné nesrovnávací
studii u pacientů s pokročilým KS, kteří byli předléčeni systémovou chemoterapií. Primárním cílovým
parametrem byla nejlepší odpověď nádoru. Ze 107 pacientů byla u 63 zjištěna rezistence vůči
liposomálním antracyklinům. Tato podskupina je považována za populaci základní účinnosti. Celková
míra úspěšnosti (kompletní/částečná odpověď) po 15 cyklech léčby byla u pacientů rezistentních na
liposomální antracykliny 57 % (CI 44–70 %). Více než polovina odpovědí byla patrná po prvních cyklech. U pacientů s rezistencí na liposomální antracykliny byly rychlosti odpovědi srovnatelné s
pacienty, kteří nikdy neužívali inhibitor proteázy (55,6 %), a s těmi, kteří jej užívali nejméně 2 měsíce
před léčbou paklitaxelem (60,9 %). Střední čas do progrese byl u základní populace 468 dnů (95 % CI
257-NE). Střední doba přežívání nemohla být vypočítána, ale dolní mez 95 % intervalu spolehlivosti
byla u základní populace 617 dnů.