Paclitaxel ebewe Vedlejší a nežádoucí účinky

Pokud není uvedeno jinak, vztahuje se následující diskuse na celkovou bezpečnostní databázi 812 pacientů se
solidními tumory, léčenými v klinických studiích paklitaxelem v monoterapii. Vzhledem k tomu, že populace
s KS je velmi specifická, je na konci této části připojena samostatná kapitola vycházející z klinické studie u
107 pacientů.

Pokud není uvedeno jinak, jsou frekvence a stupeň závažnosti nežádoucích účinků celkově podobné u pacientů
s karcinomem vaječníků, prsu a nemalobuněčným karcinomem plic, užívajících paklitaxel. Žádné z hlášených
toxických účinků nebyly specificky ovlivněny věkem.

Nejčastější významný nežádoucí účinek byl útlum kostní dřeně. Závažná neutropenie (< 500 buněk/mm3) se
vyskytla u 28 % pacientů, ale nebyla spojena s febrilními epizodami. Pouze u 1 % pacientů se projevila
závažná neutropenie po dobu ≥ 7 dnů. Trombocytopenie byla hlášena u 11 % pacientů. 3 % pacientů měla
nejnižší hladinu počtu destiček < 50 000/mm3 nejméně jednou během studie. Anémie byla zjištěna u 64 %
pacientů, ale byla závažná (Hb < 5 mmol/l) pouze u 6 % pacientů. Výskyt a závažnost anémie jsou závislé na
výchozích hodnotách hemoglobinu.

Neurotoxicita, zejména periferní neuropatie, se vyskytovala častěji a byla závažnější po tříhodinové infuzi
175 mg/m2 (neurotoxicita u 85 %, vážná u 15 %) než po 24-hodinové infuzi 135 mg/m2 (periferní neuropatie
u 25 %, vážná u 3 %), jestliže byl paklitaxel kombinován s cisplatinou. U pacientů s nemalobuněčným
karcinomem plic a u pacientek s karcinomem vaječníků, léčených paklitaxelem podávaným po dobu 3 hodin
a pak cisplatinou, je výrazně zvýšen výskyt závažné neurotoxicity. Periferní neuropatie může vzniknout po
prvním léčebném cyklu a může se zhoršit po další expozici paklitaxelu. Periferní neuropatie byla v několika
případech důvodem k zastavení léčby paklitaxelem. Senzorické příznaky se obvykle zlepšily nebo zcela
vymizely během několika měsíců po ukončení léčby paklitaxelem. Předchozí neuropatie, vzniklé následkem
předchozí léčby, nejsou kontraindikací terapie paklitaxelem. Dále bylo prokázáno, že periferní neuropatie
může přetrvávat déle než 6 měsíců po vysazení paklitaxelu.

Artralgie či myalgie se vyskytly u 60 % pacientů a byly závažné u 13 % pacientů.

Významná hypersenzitivní reakce, potenciálně fatální (definovaná jako hypotenze vyžadující léčbu,
angioneurotický edém, dýchací potíže vyžadující bronchodilatační terapii, nebo generalizovaná urtikarie) se
vyskytla u dvou pacientů (< 1 %). Celkem 34 % pacientů (17 % všech léčebných cyklů) mělo lehčí
hypersenzitivní reakce. Tyto lehčí reakce se projevily zejména zčervenáním a vyrážkami, které nevyžadovaly
léčebný zásah ani nebránily pokračování léčby paklitaxelem.

Reakce v místě vpichu při nitrožilním podání mohou způsobit lokalizovaný edém, bolestivost, zčervenání
kůže a induraci; extravazát může také způsobit celulitidu. Bylo hlášeno olupování a/nebo šupinatění kůže,
občas ve vztahu k extravazaci. Může se objevit také změna zbarvení kůže. V ojedinělých případech byl hlášen
opakovaný výskyt kožních reakcí v místě předchozí extravazace po podání paklitaxelu na jiné místo. V
současné době není známa žádná specifická léčba krvácivých reakcí.

V některých případech k nástupu reakce v místě vpichu injekce došlo buď během déle trvající infuze, nebo
se zpožděním po týdnu až 10 dnech.

V tabulce uvedené níže je seznam nežádoucích účinků různé závažnosti, vzniklých v souvislosti s monoterapií
paklitaxelem, podávaným formou tříhodinové infuze pacientům s metastázami (812 pacientů léčených v
klinických studiích) a hlášených během sledování bezpečnosti* (surveillance) paklitaxelu po jeho uvedení na
trh. Ty mohou být přisuzovány paklitaxelu bez ohledu na léčebný režim.

Frekvence nežádoucích účinků, uvedených níže, je definována podle této konvence:
Velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100, <1/10); méně časté (≥ 1/1,000, <1/100); vzácné (≥ 1/10,000, < 1/1,000);
velmi vzácné (< 1/10,000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou
nežádoucí účinky uvedeny s klesající závažností.


Infekce a infestace: Velmi časté: Infekce (zejména močových cest a
horních cest dýchacích) s dokumentovanými
případy s letálním zakončením.
Méně časté: Septický šok.
Vzácné*: Pneumonie, peritonitida, sepse.

Poruchy krve a lymfatického systému: Velmi časté: Deprese kostní dřeně, neutropenie,
anemie, trombocytopenie, leukopenie, krvácení.
Vzácné*: febrilní neutropenie.
Velmi vzácné*: Akutní myeloidní leukémie,
myelodysplastický syndrom.

Poruchy imunitního systému: Velmi časté: Lehčí hypersenzitivní reakce (hlavně
zčervenání a vyrážka).
Méně časté: Závažné hypersenzitivní reakce
vyžadující léčbu (např. hypotenze, angioedém,
dyspnoe, generalizovaná urtikarie, zimnice, bolest
v zádech, bolest na hrudi, tachykardie, bolest v břiše,
bolest končetin, pocení a hypertenze).
Vzácné*: Anafylaktické reakce.
Velmi vzácné*: Anafylaktický šok.

Poruchy metabolismu a výživy: Velmi vzácné*: Anorexie.
Není známo: Syndrom nádorového rozpadu*.

Psychiatrické poruchy: Velmi vzácné*: Stav zmatenosti.

Poruchy nervového systému: Velmi časté: Neurotoxicita (zejména periferní
neuropatie***).
Vzácné*: Motorická neuropatie (s následnou lehčí
slabostí končetin).
Velmi vzácné*: Autonomní neuropatie (s následným
paralytickým ileem a ortostatickou hypotenzí),
záchvaty grand mal, křeče, encefalopatie, závratě,
bolest hlavy, ataxie.

Poruchy oka: Velmi vzácné*: Poruchy zrakového nervu a/nebo
vizuální poruchy (scintilující skotom), zejména u
pacientů, kteří dostali dávky vyšší než doporučené.
Není známo: Makulární edém*, fotopsie*, sklivcové
plovoucí zákalky*.

Poruchy ucha a labyrintu: Velmi vzácné*: Ototoxicita, ztráta sluchu, tinitus,
závratě.

Srdeční poruchy: Časté: Bradykardie.
Méně časté: Kardiomyopatie, asymptomatická
ventrikulární tachykardie, tachykardie s bigeminií,
AV blok a synkopa, infarkt myokardu.
Vzácné: Srdeční selhání.
Velmi vzácné*: Fibrilace síní, supraventrikulární
tachykardie.

Cévní poruchy: Velmi časté: Hypotenze.
Méně časté: Hypertenze, trombóza, tromboflebitida.
Velmi vzácné*: Šok.
Není známo: Flebitida*, byla hlášena diseminovaná
intravaskulární koagulopatie (DIC), často spojená se
sepsí nebo multiorgánovým selháním.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Vzácné*: Dušnost, pleurální výpotek, intersticiální
pneumonie, fibróza plic, plicní embolie, selhání
dýchání.
Velmi vzácné*: Kašel.

Gastrointestinální poruchy: Velmi časté: Nevolnost, zvracení, průjem, záněty
sliznice.
Vzácné: Střevní obstrukce, perforace střeva,
ischemická kolitida, pankreatitida.
Velmi vzácné*: Mezenterická trombóza,
pseudomembranózní kolitida, ezofagitida, zácpa,
ascites, neutropenická kolitida.

Poruchy jater a žlučových cest: Velmi vzácné*: Jaterní nekróza, jaterní encefalopatie
(obojí s hlášenými případy s letálním zakončením).

Poruchy kůže a podkožní tkáně: Velmi časté: Alopecie**.
Časté: Přechodné a mírné změny nehtů a kůže.
Vzácné*: Svědění, vyrážka, erytém.
Velmi vzácné*: Stevens-Johnsonův syndrom,
epidermální nekrolýza, multiformní erytém,
exfoliativní dermatitida, urtikarie, onycholýza
(léčení pacienti mají na rukou a nohou používat
ochranu před sluncem).
Není známo: Sklerodermie*, syndrom
palmoplantární erytrodysestezie*.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové
tkáně:
Velmi časté: Artralgie, myalgie.
Není známo: Systémový lupus erythematosus*.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: Časté: Reakce v místě injekce (včetně lokálního
edému, bolestivosti, erytému, indurace, občas
extravazace způsobila celulitidu, fibrózu nebo
nekrózu kůže).
Vzácné*: Slabost, horečka, dehydratace, edém,
malátnost.

Vyšetření: Časté: Závažné zvýšení AST (SGOT), závažné
zvýšení aktivity alkalické fosfatázy.
Méně časté: Závažné zvýšení hodnot bilirubinu.
Vzácné*: Zvýšení koncentrace kreatininu v krvi.


* Hlášený v poregistračním sledování paklitaxelu.
** Alopecie: Alopecie byla pozorována u 87 % pacientů a její začátek byl náhlý. U většiny pacientů, u nichž
se vyskytne alopecie, se předpokládá výrazná ztráta ≥50 % vlasů.
*** Může přetrvávat déle než 6 měsíců po vysazení paklitaxelu.

U pacientek s karcinomem prsu, které dostávaly paklitaxel v adjuvantní léčbě po AC, se častěji než u pacientek
léčených pouze AC vyskytla neurosenzorická toxicita, hypersenzitivní reakce, artralgie/myalgie, anémie,
infekce, horečka, nauzea/zvracení a průjem. Přesto frekvence výskytu těchto účinků odpovídala situaci
při použití paklitaxelu v monoterapii, jak je popsáno výše.

Kombinovaná léčba

Následující diskuse se zabývá dvěma rozsáhlými studiemi primární chemoterapie karcinomu vaječníků
(paklitaxel + cisplatina: více než 1050 pacientů); dvěma studiemi ve fázi III, v nichž se léčil v primární léčbě
metastazující karcinom prsu: jedna zkoumající kombinační léčbu s doxorubicinem (paklitaxel + doxorubicin:
267 pacientů), druhá zkoumající kombinaci s trastuzumabem (plánovaná analýza podskupiny paklitaxel +
trastuzumab: 188 pacientů) a dvěma studiemi ve fázi III, v nichž se léčil pokročilý nemalobuněčný karcinom
plic (paklitaxel + cisplatina: více než 360 pacientů) (viz bod 5.1).

Při podání formou tříhodinové infuze během primární chemoterapie karcinomu vaječníků byly neurotoxicita,
artralgie/myalgie a hypersenzitivita hlášeny častěji a jako vážnější u pacientů, kteří se léčili paklitaxelem a
následně cisplatinou, než u pacientů, kteří byli léčeni cyklofosfamidem a následně cisplatinou. Ve srovnání s
cyklofosfamidem s následnou cisplatinou se myelosuprese vyskytla méně často a byla méně vážná po podání
paklitaxelu formou tříhodinové infuze, po níž byla podána cisplatina.

Při podání paklitaxelu (220 mg/m2) tříhodinovou infuzí následovanou po 24 hodinách infuzí doxorubicinu (mg/m2) byl v primární léčbě metastatického karcinomu prsu výskyt neutropenie, anémie, periferní neuropatie,
artralgie/myalgie, astenie, horečky a průjmu častější a průběh závažnější než při podání standardní FAC léčby
(5-FU 500 mg/m2, doxorubicin 50 mg/m2, cyklofosfamid 500 mg/m2). Při léčbě paklitaxelem (220 mg/m2) a
doxorubicinem (50 mg/m2) se méně často a s menší závažností vyskytla nauzea a zvracení než u standardního
FAC režimu. K menší četnosti výskytu a menší závažnosti nauzey a zvracení mohlo přispět použití
kortikosteroidů ve skupině pacientů léčených kombinací paklitaxel/doxorubicin.

Při podání paklitaxelu formou 3-hodinové infuze v kombinaci s trastuzumabem v primární léčbě pacientek s
metastazujícím karcinomem prsu byly (bez ohledu na souvislost s paklitaxelem nebo trastuzumabem) častěji
než při podání paklitaxelu v monoterapii hlášeny tyto příhody: srdeční selhání (8 % oproti 1 %), infekce (% oproti 27 %), zimnice (42 % oproti 4 %), horečka (47 % oproti 23 %), kašel (42 % oproti 22 %), vyrážka
(39 % oproti 18 %), artralgie (37 % oproti 21 %), tachykardie (12 % oproti 4 %), průjem (45 % oproti 30 %),
hypertenze (11 % oproti 3 %), epistaxe (18 % oproti 4 %), akné (11 % oproti 3 %), herpes simplex (12 %
oproti 3 %), náhodný úraz (13 % oproti 3 %), nespavost (25 % oproti 13 %), rinitida (22 % oproti 5 %),
sinusitida (21 % oproti 7 %) a reakce v místě vpichu (7 % oproti 1 %). Některé z těchto rozdílů v četnosti
mohou být způsobeny vyšším počtem léčebných cyklů a delší léčbou při použití kombinace
paklitaxelu/trastuzumabu ve srovnání s paklitaxelem v monoterapii. Pro kombinaci paklitaxelu/trastuzumabu
ve srovnání s paklitaxelem v monoterapii byly vážné příhody hlášeny v podobných poměrných hodnotách.

Při podání doxorubicinu v kombinaci s paklitaxelem u metastatického karcinomu prsu byl pozorován výskyt
abnormalit srdeční kontraktility (≥ 20 % snížení ejekční frakce levé komory) u 15 % pacientek proti 10 %
při standardní FAC léčbě. Městnavé srdeční selhání bylo pozorováno v < 1 % případů jak ve skupině léčené
kombinací paklitaxel/doxorubicin, tak ve skupině léčené standardně FAC. Při podání trastuzumabu v
kombinaci s paklitaxelem pacientkám, které podstoupily předchozí léčbu antracykliny, byla hlášena zvýšená
frekvence a zvýšená závažnost srdeční dysfunkce ve srovnání s pacientkami, které se léčily paklitaxelem
samotným (NYHA třída I/II 10 % proti 0 %; NYHA třída III/IV 2 % oproti 1 %) a vzácně byla spojena s
úmrtím (viz Souhrn údajů o přípravku trastuzumab). Ve všech případech, kromě těchto vzácných výjimek,
pacientky na léčbu reagovaly příznivě.

Radiační pneumonitida byla hlášena u pacientek na současné radioterapii.

Kaposiho sarkom sdružený s AIDS
Podle klinické studie zahrnující 107 pacientů byla kromě nežádoucích hematologických a hepatálních účinků
(viz níže) frekvence a závažnost nežádoucích účinků celkem podobná u pacientů s KS a pacientů léčených
paklitaxelem v monoterapii pro jiné solidní tumory.

Poruchy krve a lymfatického systému: Útlum kostní dřeně představoval hlavní toxický účinek limitující
dávku. Nejdůležitější hematologický toxický účinek byla neutropenie. V průběhu prvního léčebného cyklu se
závažná neutropenie (< 500 buněk/mm3) vyskytla u 20 % pacientů. Během celého léčebného období byla
závažná neutropenie pozorována u 39 % pacientů. Neutropenie setrvávala po > 7 dnů u 41 % a po 30-35 dnech
u 8 % pacientů. U všech sledovaných pacientů odezněla do 35 dnů. Neutropenie stupně 4 trvající ≥ 7 dnů se
vyskytla ve 22 %.

Febrilní neutropenie spojená s paklitaxelem byla hlášena u 14 % pacientů a v 1,3 % léčebných cyklů. V
souvislosti s podáváním paklitaxelu se vyskytly 3 septické příhody (2,8 %), které vedly k úmrtí.

Trombocytopenie byla zjištěna u 50 % pacientů a u 9 % pacientů byla závažná (< 50 000 buněk/mm3). Pouze
u 14 % pacientů došlo k poklesu počtu destiček pod 75 000 buněk/mm3, a to nejméně jednou během léčby.
Krvácivé příhody spojené s paklitaxelem byly hlášeny u < 3 % pacientů, ale tyto hemoragie byly lokalizované.

Anemie (Hb < 110 g/l) byla pozorována u 61 % pacientů a u 10 % byla závažná (Hb < 8 g/dl). Transfuze
červených krvinek byla nutná u 21 % pacientů.

Poruchy jater a žlučových cest: Mezi pacienty (> 50 % užívalo inhibitory proteázy) s normální výchozí
funkcí jater mělo 28 % zvýšenou hladinu bilirubinu, 43 % zvýšenou aktivitu alkalické fosfatázy a 44 % vzestup
AST (SGOT). Závažné zvýšení každého z těchto ukazatelů se vyskytlo v 1 % případů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek