Onbrez breezhaler Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Indakaterol je chirální molekula s R-konfigurací.

Farmakokinetická data byla získána z řady klinických studií na zdravých dobrovolnících a pacientech
s CHOPN.

Absorpce

Střední čas potřebný k dosažení maximální sérové koncentrace indakaterolu byl přibližně 15 minut po
jednotlivé nebo opakované inhalované dávce. Systémová expozice indakaterolu rostla proporcionálně
s rostoucí dávkou indakaterolu po inhalaci byla v průměru 43 % až 45 %. K systémové expozici přispívají společně
plicní a gastrointestinální absorpce; přibližně 75 % systémové expozice pocházelo z plicní absorpce a
přibližně 25 % z gastrointestinální absorpce.

Sérová koncentrace indakaterolu rostla po opakovaném podávání jednou denně. Rovnovážného stavu
bylo dosaženo do 12 až 14 dnů. Průměrná míra akumulace indakaterolu, tj. AUC0-24 v Den v porovnání s Dnem 1, byla v rozmezí 2,9-3,5 pro jednou denně inhalované dávky mezi
150 mikrogramy a 600 mikrogramy.

Distribuce

Po intravenózní infuzi byl distribuční objem indakaterolu během terminální fáze eliminace 2557 litrů,
což naznačuje značnou distribuci. Vazba na lidské sérové a plazmatické bílkoviny byla 94,1-95,3%,
respektive 95,1-96,2%.

Biotransformace

Po perorálním podání indakaterolu lidem ve studii ADME exkrecemetabolity byly fenolické O-glukuronidy indakaterolu a hydroxylovaný indakaterol. Diastereomer
hydoxylovaného derivátu, N-glukuronidu indakaterolu, a C- a N-dealkylované produkty byly dalšími
nalezenými metabolity.

In vitro zkoušky prokázaly, že UGT1A1 je jedinou izoformou UGT metabolizující indakaterol na
fenolický O-glukuronid. Oxidativní metabolity byly nalezeny v násadách s rekombinantním CYP1A1,
CYP2D6 a CYP3A4. CYP3A4 je považován za hlavní izoenzym zodpovědný za hydroxylaci
indakaterolu. In vitro zkoušky dále prokázaly, že indakaterol je substrátem s nízkou afinitou vůči
efluxní pumpě P-gp.

Eliminace

V klinických studiích, které zahrnovaly sběr moči, bylo množství indakaterolu vyloučeného
v nezměněné formě močí obecně nižší než 2 % podané dávky. Renální clearance indakaterolu byla
v průměru mezi 0,46 a 1,20 l/hod. Při porovnání se sérovou clearance indakaterolu 23,3 l/hod je
zřejmé, že renální clearance hraje v eliminaci systémově dostupného indakaterolu pouze malou roli

V lidské ADME studii, kde byl indakaterol podáván perorálně, převažovalo vylučování stolicí nad
vylučováním ledvinami. Indakaterol byl stolicí vylučován převážně jako nezměněná mateřská látka
vylučování byla kompletní s ≥90 % dávky objevené ve stolici.

Sérové koncentrace indakaterolu klesaly vícefázově s průměrným terminálním poločasem v rozmezí
od 45,5 do 126 hodin. Efektivní poločas vypočtený z akumulace indakaterolu po opakovaných
dávkách byl v rozmezí od 40 do 52 hodin, což je ve shodě s pozorovaným ustáleným stavem po
přibližně 12-14 dnech.

Zvláštní populace

Farmakokinetická analýza populace neprokázala klinicky relevantní vliv věku pohlaví, tělesné hmotnosti jakékoliv rozdíly mezi etnickými podskupinami této populace.

Pacienti s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce jater nevykazovali relevantní změny Cmax
nebo AUC indakaterolu, ani se nelišila vazba na bílkoviny mezi subjekty s mírnou nebo středně
závažnou poruchou funkce jater a zdravými kontrolními subjekty. Studie u subjektů se závažnou
poruchou funkce jater nebyly provedeny.

Vzhledem k velmi nízkému příspěvku vylučování ledvinami k celkové eliminaci z těla nebyly studie u
subjektů s poruchou funkce ledvin provedeny.