Oestrogel Užívání po expiraci, upozornění a varování

Pro léčbu postmenopauzálních symptomů má být hormonální substituční léčba nasazována pouze tehdy,
mají-li tyto symptomy negativní dopad na kvalitu života pacientky. Ve všech případech je třeba pečlivě
zhodnotit přínosy a rizika léčby nejméně jedenkrát za rok. Hormonální substituční léčba pak může
pokračovat jen tehdy, je-li přínos vyšší než riziko.
Před zahájením léčby estrogeny je třeba odebrat úplnou osobní a rodinnou anamnézu, podle níž se pak
provádí fyzikální vyšetření (včetně pánve a prsů). Pravidelně v průběhu léčby je třeba provádět periodická
lékařská vyšetření (včetně mamografie), jejichž povaha a frekvence je individuálně přizpůsobena pacientce.
Ženy musí být poučeny, že jakékoli změny prsů mají sdělit svému lékaři.

Stavy, které vyžadují dohled
Pokud jsou přítomny některé z níže uvedených stavů nebo se tyto vyskytly v minulosti nebo došlo k jejich
zhoršení těhotenstvím či v průběhu dřívější hormonální léčby, pacientku je nutné pečlivě sledovat. Je třeba
mít na paměti, že se tyto stavy mohou vrátit nebo zhoršit během léčby přípravkem OESTROGEL, zejména:
• Leiomyom (děložní fibroidy) nebo endometrióza,
• Anamnéza nebo rizikové faktory tromboembolických poruch (viz níže),
• Rizikové faktory pro estrogen-dependentní nádory, např. dědičnost prvního stupně pro rakovinu
prsu,
• Hypertenze,
• Poruchy jater (např. jaterní adenom),
• Diabetes mellitus s nebo bez vaskulárních komplikací,
• Cholelitiáza,
• Migréna nebo (závažné) bolesti hlavy,
• Systémový lupus erythematosus,
• Hyperplazie endometria v anamnéze (viz níže),
• Epilepsie,
• Astma,
• Otoskleróza,

Léčba má být okamžitě přerušena při zjištěné kontraindikaci a v následujících případech:
•
• Žloutenka nebo výrazné zhoršení jaterních funkcí
• Významné zvýšení krevního tlaku
• Nově vzniklá bolest hlavy typu migrény
• Těhotenství

Endometriální hyperplazie

Riziko endometriální hyperplazie nebo karcinomu se zvyšuje s délkou podávání estrogenů. U žen se
zachovanou dělohou lze toto riziko výrazně snížit přidáním progestagenu na nejméně 12 dní z cyklu. U
dávek estradiolu >50 μg/den nebyla endometriální bezpečnost přidaných gestagenů studována.

Krvácení z vysazení a špinění se může objevit během prvních měsíců terapie. Pokud se objeví nějakou dobu
po užívání přípravku anebo pokud pokračuje i po vysazení léčby, má být důkladně vyšetřena příčina. Je nutné
vyloučit malignitu endometria včetně eventuelní endometriální biopsie.

Stimulace estrogeny může vést k maligní transformaci reziduí endometriózy. Proto je třeba zvážit přidání
progestagenu k estrogenu také u žen po hysterektomii, provedené z důvodu endometriózy, právě kvůli
možným reziduálním ložiskům endometriózy.

Karcinom prsu
Celkové údaje prokazují zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinaci estrogenprogestagen
nebo HRT obsahující pouze samotný estrogen, a to v závislosti na délce užívání HRT.

Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem
• Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie (Women’s Health Initiative (WHI) a metaanalýza
prospektivních epidemiologických studií shodně uvádějí zvýšené riziko karcinomu prsu u pacientek
užívajících kombinovanou estrogen-progestagenní HRT. Zvýšení rizika vzniku karcinomu prsu se
projeví po přibližně 3 (1 – 4) letech léčby.

Léčba samotným estrogenem
V hodnocení WHI nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika rakoviny prsu u žen, které absolvovaly hysterektomii
a užívaly HRT obsahující samotný estrogen. Během observačních studií bylo zaznamenáno malé zvýšení
rizika diagnózy karcinomu prsu, které je výrazně nižší než u pacientek užívajících kombinace estrogen-
progestagen (viz bod 4.8).

Výsledky rozsáhlé metaanalýzy prokázaly, že po ukončení léčby zvýšené riziko v průběhu času klesá a doba
potřebná k navrácení na výchozí úroveň závisí na délce předchozího užívání HRT. Pokud byla HRT užívána
déle než 5 let, riziko může přetrvávat 10 let i déle.

HRT, zvláště kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem, zvyšuje denzitu mamografického zobrazení,
které může nežádoucím způsobem ovlivnit radiologickou detekci rakoviny prsu.

Žilní trombóza

• Léčba HRT je spojena s vyšším relativním rizikem rozvoje venózního tromboembolizmu (VTE), tj.
hluboké žilní trombózy nebo plicního embolizmu. Jedna randomizovaná kontrolovaná studie a
epidemiologické studie zjistily dva až třikrát vyšší riziko u uživatelek ve srovnání s ženami
neužívajícími HRT. U žen neužívajících HRT se odhaduje, že počet případů VTE, které se
vyskytnout během 5-letého období, je asi 3 na 1000 žen ve věku 5059 let a 8 na 1000 žen ve věku
60-69 let. Odhaduje se, že u zdravých žen, které užívají HRT pět let, bude počet dodatečných
případů VTE během 5-letého období 2 až 6 (nejlepší odhad = 4) na 1000 žen ve věku 50-59 let a až 15 (nejlepší odhad = 9) na 1000 žen ve věku 60-69 let. Výskyt takové příhody je
pravděpodobnější v prvním roce užívání HRT než v dalších letech.
• Obecně uznávanými rizikovými faktory VTE jsou osobní nebo rodinná anamnéza, závažná obezita
(Body Mass Index > 30 kg/m²) a systémový lupus erythematosus (SLE). Ohledně role křečových žil
u VTE nedošlo ke shodě.
• Pacientky s VTE v anamnéze nebo s diagnostikovanými trombofilními stavy mají zvýšené riziko
VTE. HRT může toto riziko zvýšit. K vyloučení trombofilní predispozice by měla být vyšetřena
osobní nebo významná rodinná anamnéza tromboembolizmu nebo opakovaného spontánního
potratu. Až do pečlivého vyhodnocení trombofilních faktorů nebo zahájení antikoagulační léčby by
mělo být použití HRT u těchto pacientek považováno za kontraindikované. U žen, které již užívají
antikoagulační léčbu, je potřebné pečlivé zvážení přínosu a rizika HRT.
• Riziko VTE může být přechodně zvýšeno při delším upoutání na lůžku, velkém úrazu nebo velké
operaci. Stejně jako u všech pacientů po operaci by měla být věnována velmi pečlivá pozornost
profylaktickým prostředkům k prevenci VTE po chirurgickém zákroku. Je-li pravděpodobné, že po
plánovaném chirurgickém zákroku bude následovat delší upoutání na lůžko, zvláště po břišních nebo
ortopedických operacích, je třeba zvážit dočasné přerušení HRT čtyři až šest týdnů před zákrokem,
je-li to možné. Léčba by neměla být znovu zahájena, dokud žena nebude opět zcela mobilní.
• Pokud se po zahájení léčby rozvine VTE, lék by měl být vysazen. Pacientky by měly být poučeny,
aby okamžitě vyhledaly lékaře, pokud zjistí potenciální tromboembolický symptom (např. bolestivé
otoky končetin, náhlá bolest na hrudi, dušnost).
• Jedna nedávno provedená případová kontrolovaná studie (ESTHER) uvedla určité důkazy pro to, že
orální, ale nikoliv transdermální ERT je spojeno s rizikem 5/11 VTE. Zmíněné údaje naznačují, že
pokud se jedná o tromboembolické riziko, mohlo by transdermální ERT být bezpečnější než
perorální ERT.

Koronární ateroskleróza (CAD)

Randomizované kontrolované studie neposkytují žádné důkazy o kardiovaskulárním prospěchu kontinuálního
kombinovaného užívání konjugovaných estrogenů a medroxyprogesteronacetátu (MPA). Dvě velké klinické
studie (WHI and HERS – Heart and Estrogen/ progestin Replacement Study) prokázaly možné zvýšení rizika
kardiovaskulární morbidity v prvním roce užívání, přičemž nebyl pozorován žádný celkový přínos. Pro
ostatní HRT přípravky existují pouze omezená data z randomizovaných kontrolovaných studií, zkoumajících
vlivy na kardiovaskulární morbiditu nebo mortalitu. Není tedy jisté, zda zmíněné závěry platí také pro HRT
produkty.

Mozková mrtvice
Ve velké randomizované studii ( WHI) bylo zjištěno jako vedlejší závěr zvýšené riziko ischemické cévní
mozkové příhody při kontinuální léčbě kombinovaným přípravkem estrogeny+MPA u žen, které neužívají
HRT, se odhaduje, že počet případů cévní mozkové příhody, které se vyskytnou v 5letém období, je asi 3 na
1000 žen ve věku 50-59 let a 11 na 1000 žen ve věku 60-69 let. Odhaduje se, že u žen, které užívají
konjugované estrogeny a MPA po dobu 5 let bude počet dodatečných případů o až 3 (nejlepší odhad = 1) na
1000 uživatelek ve věku 50- 59 let a 1 až 9 (nejlepší odhad = 4) na 1000 uživatelek ve věku 60-69 let. Zda
toto zvýšené riziko platí i pro ostatní přípravky HRT není známo.

Karcinom ovarií

Karcinom ovarií je mnohem vzácnější než karcinom prsu.
Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko karcinomu ovarií u žen,
které užívají HRT obsahující samotný estrogen či kombinaci estrogen-progestagen Toto riziko se projeví
během 5 let užívání a po vysazení léčby se postupně snižuje.
Některé jiné studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že užívání kombinované HRT může být spojeno s
podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod 4.8).

Hepatitida C

V průběhu klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s nebo bez dasabuviru, bylo prokazatelně častější zvýšení hladin ALT na
více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které užívají léčivé přípravky obsahující
ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Kromě toho bylo také u pacientek
léčených glekaprevirem/pibrentasvirem pozorováno zvýšení ALT, a to zejména u žen užívajících přípravky s
obsahem ethinylestradiolu, jako jsou CHC. Ženy užívající léčivé přípravky obsahující jiné estrogeny než
ethinylestradiol, jako je například estradiol, měly zvýšení hladin ALT obdobné jako ženy, které neužívaly
žádné estrogeny. Avšak vzhledem k omezenému počtu žen užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost
při současném podávání s kombinovanou léčbou léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s
dasabuvirem nebo bez něj a také léčbou glekaprevirem/pibrentasvirem. Viz bod 4.5.

Další stavy

• Estrogeny mohou vyvolat retenci tekutin, proto by pacientky s kardiální nebo renální dysfunkcí měly
být pečlivě sledovány. Pacientky v terminálním stádiu renální insuficience by měly být pečlivě
sledovány, neboť se v krevním oběhu očekává zvýšená hladina estrogenů.
• Ženy již trpící hypertriglyceridémií by měly být během estrogenové substituce nebo HRT pečlivě
sledovány, neboť u tohoto stavu byly zaznamenány vzácné případy velkého zvýšení triglyceridů v
plazmě vedoucí k pankreatitidě.
• Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného angioedému.
• Estrogeny zvyšují hladinu thyroid-vážícího globulinu (TBG), což vede ke zvýšení celkové hladiny
hormonu štítné žlázy v oběhu, měřeno jodem navázaným na protein (PBI), hladinami T(chromatograficky nebo radio-imunologickými zkouškami) nebo hladinami T3 (radio-
imunologickými zkouškami). Snižuje se zpětné vychytávání T3, což odráží zvýšený TBG.
Koncentrace volného T4 a T3 jsou nezměněné. I další vazebné proteiny mohou být v séru zvýšeny,
tj. kortikoidy vážící globulin (CBG), pohlavní hormony vážící globulin (SHBG), což vede ke
zvýšení hladin kortikosteroidů a pohlavních steroidů v krevním oběhu. Koncentrace volného nebo
biologicky aktivního hormonu se nemění. Mohou být zvýšeny i další plazmatické proteiny (substrát
angiotenzin/renin, alfaIantitrypsin, ceruloplasmin).
• Neexistují žádné přesvědčivé důkazy o zlepšení kognitivních funkcí. Z WHI studie jsou jisté známky
možného zvýšeného rizika demence u žen, které začaly užívat kontinuální kombinovanou
CEE+MPA léčbu po 65 roku věku. Není známo, jestli tato zjištění platí také pro mladší post-
menopauzální ženy nebo pro jiné HRT přípravky.

Většina výše uvedených zjištění byla pozorována hlavně při perorálním podání.

Potenciální přenos estradiolu na děti

Gel s estradiolem může být náhodně přenesen na děti z oblasti kůže, na kterou byl aplikován.
Byla nahlášena postmarketingová hlášení o pučení prsů a zvětšení prsů u prepubertálních dívek, o předčasné
pubertě, gynekomastii a zvětšení prsů u prepubertálních chlapců po neúmyslné sekundární expozici gelu s
estradiolem. Ve většině případů se stav vyřešil zamezením expozice estradiolu.

Pacientky mají být poučeny, aby:
- nedovolily ostatním, zejména dětem, přijít do kontaktu s exponovanou oblastí kůže a v případě
potřeby zakryly místo aplikace oděvem. V případě kontaktu má být kůže dítěte co nejdříve omyta
mýdlem a vodou.
- se poradily s lékařem v případě známek a příznaků (vývoj prsů nebo jiné sexuální změny) u dítěte,
které mohlo být náhodně vystaveno gelu s obsahem estradiolu.