Navelbine Pro děti, pediatrická populace

sp.zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

NAVELBINE 10 mg/1 ml koncentrát pro infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ









Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok.
NAVELBINE je čirý bezbarvý až slabě nažloutlý roztok s pH mezi 3,3 až 3,8.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Vinorelbin je indikován u dospělých pacientů:
- k léčbě pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic v monoterapii nebo v kombinaci s jinou
chemoterapií
- k adjuvantní léčbě nemalobuněčného karcinomu plic v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny
- k léčbě pokročilého karcinomu prsu v monoterapii nebo v kombinaci s jinými látkami.

4.2 Dávkování a způsob podání

Výhradně intravenózní aplikace po odpovídajícím naředění.
Intratekální aplikace přípravku NAVELBINE může být fatální.
Pokyny k použití a manipulaci: viz bod 6.6.

Doporučuje se provést infuzi přípravku NAVELBINE po dobu 6 až 10 minut po naředění ve 20-50 ml
injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) nebo v 5% roztoku glukózy.

Po aplikaci má vždy následovat propláchnutí žíly infuzí alespoň 250 ml izotonického roztoku.

Nemalobuněčný karcinom plic a karcinom prsu v pokročilém stádiu
Při monoterapii činí obvyklá dávka 25-30 mg/m² jednou týdně.
Při kombinované chemoterapii se obvykle dodržuje běžná dávka (25-30 mg/m²), avšak četnost podání se
snižuje, např. v 1. a 5. den každé tři týdny, popř. v 1. a 8. den každé tři týdny, podle protokolu léčby.


Podání u starších pacientů
LÉČIVÁ LÁTKA SLOŽENÍ
10 mg/1 ml 50 mg/5 ml
vinorelbini ditartras (mg) 13,85 69,odpovídá vinorelbinum (mg) 10,00 50,Klinické zkušenosti nezaznamenaly relevantní rozdíly u starších pacientů, pokud jde o odezvu léčby,
ačkoliv vyšší citlivost u některých starších pacientů nelze vyloučit. Věk nemění farmakokinetické vlastnosti
vinorelbinu.

Podání u pacientů s poruchou funkce jater
Farmakokinetické vlastnosti přípravku NAVELBINE se u pacientů se středně těžkou či těžkou poruchou
funkce jater nemění. Jako preventivní opatření se přesto doporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce
jater snížená dávka 20 mg/m2 a podrobné sledování hematologických parametrů (viz body 4.4 a 5.2).

Podání u pacientů s poruchou funkce ledvin
S ohledem na nevýznamné vylučování přes ledviny neexistuje farmakokinetické odůvodnění pro snížení
dávky přípravku NAVELBINE u pacientů s ledvinovou insuficiencí (viz body 4.4 a 5.2).

Podání u dětí
Bezpečnost a účinnost u dětí nebyla hodnocena a podání se tedy nedoporučuje.

4.3 Kontraindikace

• Známá hypersenzitivita na vinorelbin a ostatní vinka-alkaloidy
• Počet neutrofilů < 1500/mm3 nebo závažná infekce - současná nebo nedávná (do 2 týdnů)
• Počet trombocytů < 100 000/mm• V kombinaci s vakcínou proti žluté zimnici (viz bod 4.5)
• Kojení (viz bod 4.6)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní upozornění

NAVELBINE má být aplikován pod kontrolou lékaře se zkušenostmi s používáním chemoterapie.

Jelikož hlavním rizikem souvisejícím s přípravkem NAVELBINE je inhibice hematopoetického systému,
mají se během léčení provádět podrobná hematologická vyšetřování (určení hladiny hemoglobinu a
leukocytů, neutrofilů a trombocytů v den každého nového podání přípravku).

Hlavním nežádoucím účinkem omezujícím dávku je neutropenie. Tento účinek není kumulativní a jeho
vrchol nastává 7 až 14 dnů po podání; návrat k normálu proběhne mezi 5 až 7 dny. Je-li počet neutrofilů
nižší než 1500 /mm3 a/nebo počet trombocytů nižší než 100 000/mm3, má být léčba odložena až do obnovy
normálních hodnot.

Objeví-li se u pacientů známky nebo příznaky infekce, mají být urychleně vyšetřeni.

Zvláštní opatření pro použití

Je nutné věnovat zvláštní péči při předepisování přípravku pacientům s anamnézou ischemické choroby
srdeční (viz bod 4.8).

Farmakokinetické vlastnosti přípravku NAVELBINE se u pacientů se středně těžkou či těžkou poruchou
funkce jater nemění. Úprava dávky u této konkrétní skupiny pacientů viz bod 4.2.
S ohledem na nízkou úroveň vylučování ledvinami neexistuje farmakokinetické odůvodnění pro snížení
dávky přípravku NAVELBINE u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2).

Přípravek NAVELBINE se nemá podávat souběžně s radioterapií, jestliže oblast ozáření zahrnuje i játra.

Tento přípravek je konkrétně kontraindikován při očkování proti žluté zimnici a jeho souběžné používání
s jinými oslabenými živými vakcínami se nedoporučuje.

Je nutné postupovat obezřetně při kombinování přípravku NAVELBINE a silných inhibitorů nebo
induktorů CYP3A4 (viz bod 4.5 - Interakce specifické pro vinorelbin), a jeho kombinace s fenytoinem (jako
u všech cytotoxických látek) a s itrakonazolem (jako uvšech vinka-alkaloidů) se nedoporučuje.

Je nutné důsledně zamezit jakémukoliv kontaktu s očima: existuje riziko závažného podráždění i ulcerace
rohovky, dojde-li ke vstříknutí léku pod tlakem. V případě kontaktu se mají oči ihned vymýt roztokem
chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%).

Při použití intravenózní lékové formy přípravku NAVELBINE byl hlášen výskyt plicní toxicity včetně
těžkého akutního bronchospasmu, intersticiální pneumonitidy, syndromu akutní respirační tísně (ARDS).
Průměrný čas do nástupu ARDS po podání vinorelbinu byl jeden týden (v rozsahu 3 až 8 dní).
Podávání infuze musí být okamžitě přerušeno u pacientů, u kterých se objeví nevysvětlitelná dušnost
nebo mají jakýkoliv projev plicní toxicity.

V japonské populaci bylo častěji hlášeno intersticiální plicní onemocnění. U této specifické populace je
potřebná zvláštní pozornost.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce společné pro všechna cytotoxika:

S ohledem na zvýšení rizika trombózy v případě nádorových onemocnění je časté používání
antikoagulancií. Vysoká variabilita srážlivosti v průběhu onemocnění u jednotlivých pacientů a možnost
interakce mezi perorálními antikoagulancii a požadovanou protinádorovou chemoterapií vyžaduje zvýšení
frekvence monitorování INR ( mezinárodního normalizovaného poměru) v případě rozhodnutí, že pacient
bude léčen perorálními antikoagulancii.

• Kontraindikované souběžné používání:

Očkovací látka proti žluté zimnici: existuje riziko fatálního generalizovaného onemocnění z vakcíny (viz
bod 4.3).

• Nedoporučené souběžné používání:

Oslabené živé vakcíny (pro vakcínu proti žluté zimnici viz kontraindikované souběžné používání): riziko
vzniku celkového, potenciálně fatálního onemocnění z vakcíny. Toto riziko je vyšší u pacientů, jejichž
imunita je již potlačena základním onemocněním. Doporučuje se použít inaktivovanou vakcínu, je-li
k dispozici (poliomyelitida) (viz bod 4.4).

Fenytoin: riziko exacerbace křečí v důsledku poklesu absorpce fenytoinu v zažívacím traktu vyvolaném
cytotoxickým přípravkem nebo snížení účinnosti cytotoxického léku kvůli zvýšení jaterního metabolismu
vyvolaného fenytoinem.

• Souběžné používání, které je nutné zvážit:

Cyklosporin, takrolimus: nadměrné potlačení imunity (imunosuprese) s rizikem lymfoproliferace.

Specifické interakce vinka-alkaloidů:

• Nedoporučované souběžné používání:

Itrakonazol: vyšší neurotoxicita vinka-alkaloidů kvůli snížení jejich jaterního metabolismu.

• Souběžné používání, které je nutné zvážit:

Mitomycin C: zvýšené riziko bronchospasmu a dyspnoe, ve výjimečných případech byla pozorována
intersticiální pneumoninitida.

• Jelikož vinka-alkaloidy jsou známé jako substrát pro P-glykoprotein a s ohledem na neexistenci
specifické studie, je nutné postupovat obezřetně při kombinaci přípravku NAVELBINE se silnými
modulátory tohoto membránového transportéru.

Specifické interakce vinorelbinu:

• Kombinace přípravku NAVELBINE s jinými léčivy se známým toxickým účinkem na kostní dřeň
pravděpodobně zhorší myelosupresivní nežádoucí účinky.

• Jelikož se na metabolismu vinorelbinu podílí především CYP 3A4, mohla by kombinace se silnými
inhibitory tohoto izoenzymu (např. ketokonazol, itrakonazol) zvýšit koncentraci vinorelbinu v krvi
a kombinace se silnými induktory tohoto izoenzymu (např. rifampicin, fenytoin) by mohla snížit
jeho koncentraci v krvi.

• Neexistuje vzájemná farmakokinetická interakce při kombinování přípravku NAVELBINE
s cisplatinou v průběhu několika léčebných cyklů. Výskyt granulocytopenie související
s používáním přípravku NAVELBINE v kombinaci s cisplatinou je ale vyšší než v případě
samotného přípravku NAVELBINE.

Současné podávání vinorelbinu a lapatinibu v jedné klinické studii fáze I naznačilo zvýšenou incidenci
neutropenie stupně 3/4. V této studii byla doporučená dávka intravenózní formy vinorelbinu v třítýdenním
schématu 1. den a 8. den 22,5 mg/m2 při kombinaci s lapatinibem v dávce 1 000 mg podávaným každý den.
Tento typ kombinace se musí podávat opatrně.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství:
O podávání vinorelbinu těhotným ženám není k dispozici dostatek údajů. Studie na zvířatech prokázaly
embryotoxicitu a teratogenitu (viz bod 5.3). Na základě výsledků studií na zvířatech a farmakologického
účinku léčivého přípravku existuje riziko embryonálních a fetálních abnormalit.
Přípravek NAVELBINE se proto nesmí podávat v těhotenství, ledaže by individuální očekávaný přínos
jasně převažoval nad potenciálními riziky. Pokud během léčby dojde k otěhotnění, je nutno pacientku
informovat o rizicích pro nenarozené dítě a je nutno ji pečlivě sledovat. Je nutno zvážit možnost porady
s genetikem.

Ženy ve fertilním věku:
Ženy ve fertilním věku musí během léčby a po dobu 3 měsíců po jejím ukončení používat účinnou
antikoncepci.

Kojení:
Není známo, zda je vinorelbin vylučován do mateřského mléka. Vylučování přípravku NAVELBINE do
mléka nebylo zkoumáno při studiích na zvířatech. Riziko pro kojence nelze vyloučit, takže kojení musí být
před zahájením léčby přípravkem NAVELBINE ukončeno.

Fertilita:
Muži léčení přípravkem NAVELBINE by neměli během léčby a až 3 měsíce po jejím ukončení zplodit
dítě. Před zahájením léčby by mělo být doporučeno provedení konzervace spermatu s ohledem na možnost
ireverzibilní infertility v důsledku léčby vinorelbinem.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie účinků na schopnost řídit a obsluhovat stroje, ale na základě svého
farmakodynamického profilu vinorelbin tuto schopnost neovlivňuje. Přesto je u pacientů léčených
vinorelbinem nutné postupovat obezřetně s ohledem na některé nežádoucí účinky léku.

4.8 Nežádoucí účinky

Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky pozorované jako více než jen izolované případy; účinky jsou seřazeny
podle třídy orgánových systémů a četnosti. Četnost je definována jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000),
podle úmluvy MedDRA pro četnost a klasifikace systémových orgánů.

Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky jsou útlum kostní dřeně spojený s neutropenií, anémie,
neurologické poruchy, gastrointestinální toxicita s nauzeou, zvracení, stomatitida a zácpa, přechodné
zvýšení jaterních testů, alopecie a lokální flebitida.

Další nežádoucí účinky získané sloučením údajů po uvedení přípravku na trh a údajů z klinických
studií byly doplněny podle klasifikace MedDRA a jejich četnost byla stanovena jako „není známo“.

Podrobné informace o nežádoucích účincích:

Reakce byly popsány na základě klasifikace WHO (stupeň 1=G1; stupeň 2=G2; stupeň 3=G3; stupeň 4=G4;
stupeň 1-4=G1-4; stupeň 1-2=G1-2; stupeň 3-4=G3-4).

Infekce a infestace
Časté: Bakteriální, virové a mykotické infekce různých částí těla (respirační, močové,
gastrointestinální), lehké až středně těžké, obvykle lze upravit vhodnou léčbou.
Méně časté: Závažná sepse někdy spojená s orgánovým selháním.
Septikemie.
Velmi vzácné: Komplikovaná septikemie, někdy fatální.
Není známo Neutropenická sepse.
Neutropenická infekce G3-4.

Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté: Útlum kostní dřeně vedoucí zejména k neutropenii G3: 24,3 %; G4: 27,8 %, reverzibilní
do 5 až 7 dnů, průběžně není kumulativní.
Anémie (G3-4: 7,4 %).
Časté: Trombocytopenie (G3-4: 2,5 %) se může objevit, ale jen málokdy je závažná.
Není známo Febrilní neutropenie.
Pancytopenie
Leukopenie G1-
Poruchy imunitního systému
Není známo: Systémové alergické reakce jako anafylaxe, anafylaktický šok či anafylaktoidní reakce.

Poruchy endokrinního systému
Není známo Syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH).

Poruchy metabolismu a výživy
Vzácné: Závažná hyponatremie.
Není známo Anorexie.

Poruchy nervového systému
Velmi časté: Neurologické poruchy (G 3-4: 2,7 %) včetně ztráty hlubokých šlachových reflexů.
Po delší chemoterapii byla pozorována slabost dolních končetin.
Méně časté: Nepříliš časté jsou závažné parestezie se senzorickými a motorickými příznaky.
Tyto účinky jsou většinou reverzibilní.
Není známo: Bolest hlavy
Závrať
Ataxie
Syndrom reverzibilní posteriorní encefalopatie

Srdeční poruchy
Vzácné: Ischemická choroba srdeční (angina pectoris, infarkt myokardu, někdy fatální).
Velmi vzácné: Tachykardie, palpitace a poruchy srdečního rytmu.
Není známo: Srdeční selhání.

Cévní poruchy
Méně časté: Arteriální hypotenze, arteriální hypertenze, zrudnutí a periferní chlad.
Vzácné: Těžká hypotenze, kolaps.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: V souvislosti s léčbou přípravkem NAVELBINE se mohou objevit dyspnoe a
bronchospasmus, stejně jako u ostatních vinka-alkaloidů.
Vzácné: Byla hlášena intersticiální pneumopatie, někdy fatální.
Není známo: Kašel G1- Syndrom akutní respirační tísně, někdy fatální.
Plicní embolie.

Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Stomatitida (G1-4: 15 % s přípravkem NAVELBINE jako jediným léčivem).
Nauzea a zvracení (G 1-2: 30,4 % a G 3-4: 2,2 %). Antiemetická léčba může snížit jejich
výskyt.
Hlavním příznakem je zácpa (G 3-4: 2,7 %), která vzácně přejde do paralytického ileu
v případě přípravku NAVELBINE jako jediného léčiva a (G3-4: 4,1 %) v případě
kombinace přípravku NAVELBINE a jiných chemoterapeutik.
Časté: Může se objevit průjem, obvykle lehký až středně těžký.
Vzácné: Paralytický ileus, v léčbě lze pokračovat po obnovení běžné peristaltiky.
Byla hlášena také pankreatitida.
Není známo: Gastrointestinální krvácení
Těžký průjem
Bolest břicha

Poruchy jater a žlučových cest
Velmi časté: Bylo pozorováno přechodné zvýšení jaterních testů (G1-2) bez klinických příznaků
(SGOT (AST) u 27,6 % a SGPT (ALT) u 29,3 %).
Není známo: Porucha funkce jater

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté: Může se objevit alopecie, obvykle svou povahou lehká (G3-4: 4,1 % s přípravkem
NAVELBINE jako jediným chemoterapeutikem).
Vzácné: V souvislosti s přípravkem NAVELBINE byly hlášeny celkové kožní reakce.
Není známo: Syndrom palmoplantární erytrodysestezie.
Kožní hyperpigmentace (hadovitá supravenózní hyperpigmentace).

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: Artralgie včetně bolesti čelisti a myalgie.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Mezi reakce v místě vpichu patří erytém, palčivá bolest, zabarvení žíly a lokální
flebitida (G3-4: 3,7 % s přípravkem NAVELBINE jako jediným chemoterapeutikem).
Časté: Pacienti léčení přípravkem NAVELBINE zaznamenali astenii, únavu, horečku, bolest
v různých místech včetně hrudníku a bolest v místě nádoru.
Vzácné: Byla pozorována lokální nekróza. Tyto účinky lze omezit správným zavedením
intravenózní jehly nebo katétru a injekčním bolusem následovaným důkladným
propláchnutím žíly.
Není známo: Zimnice G1-
Všetření
Není známo: Snížení tělesné hmotnosti


U perorální formy navelbinu byly hlášeny následující další nežádoucí účinky: neuromotorické poruchy,
poruchy chuti, poruchy zraku, insomnie, dysfagie, ezofagitida, zvýšení tělesné hmotnosti, dysurie, jiné
urogenitální symptomy.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
Předávkování přípravkem NAVELBINE může mít za následek hypoplazii kostní dřeně, někdy spojenou
s infekcí, horečkou a paralytickým ileem.

Urgentní léčba
Podle rozhodnutí lékaře mají být dle nutnosti zavedena obecná podpůrná opatření společně s aplikací krevní
transfuze, růstovými faktory a s léčbou širokospektrálními antibiotiky.

Antidotum
Není známa žádná konkrétní protilátka proti předávkování přípravkem NAVELBINE .


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: vinka-alkaloidy a analoga
ATC kód: L01CA04

Mechanismus účinku
NAVELBINE je antineoplastický léčivý přípravek ze skupiny vinka-alkaloidů, ale narozdíl od ostatních
vinka-alkaloidů se u vinorelbinu změnila struktura jeho katarantinové frakce. Tato působí na molekulární
úrovni na dynamickou rovnováhu tubulinu v mikrotubulárním ústrojí buňky. Inhibuje polymerizaci
tubulinu a přednostně se spojuje s mitotickými mikrotubuly, přičemž axonální mikrotubuly zasahuje pouze
ve vysoké koncentraci. Jeho schopnost spiralizovat tubulin je slabší než v případě vinkristinu.

NAVELBINE blokuje mitózu ve fázi G2-M, způsobuje usmrcení buňky v interfázi nebo ve fázi následující
mitózy.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku NAVELBINE u dětských pacientů nebyla stanovena. Klinické údaje ze
dvou studií fáze II o jedné skupině s využitím intravenózního vinorelbinu na 33 a 46 dětských pacientech s
opakovanými nádory, včetně rhabdomyosarkomu, jiného sarkomu měkké tkáně, Ewingova sarkomu,
liposarkomu, synoviálního sarkomu, fibrosarkomu, karcinomu centrálního nervového systému,
osteosarkomu, neuroblastomu, při dávkách 30 až 33,75 mg/m² D1 a D8 každé 3 týdny nebo jednou týdně
po dobu 6 týdnů každých 8 týdnů neukazují na žádnou smysluplnou klinickou aktivitu. Profil toxicity byl
podobný profilu u dospělých pacientů (viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametry vinorelbinu byly hodnoceny v krvi.

Distribuce

Objem distribuce v ustáleném stavu je značný, v průměru 21,2 l.kg-1 (rozsah: 7,5-39,7 l.kg-1), což ukazuje
na rozsáhlou distribuci do tkání.
Vazba na plazmatické bílkoviny je nízká (13,5 %). Naopak je prokázaná jeho silná vazba na krevní buňky,
zvláště na trombocyty (78 %).
V plicích dochází ke značnému vychytávání vinorelbinu, což bylo zjištěno při chirurgické biopsi plic, která
ukázala koncentraci až 300 krát vyšší než v séru. Vinorelbin se nedostává do centrálního nervového
systému.

Biotransformace
Všechny metabolity vinorelbinu vytváří izoforma CYP 3A4 cytochromů P450, s výjimkou 4-O-
deacetylvinorelbinu, který je pravděpodobně vytvářen karboxylesterázou. 4-O-deacetylvinorelbin je
jediným aktivním metabolitem a hlavním metabolitem zjištěným v krvi.
Žádné konjugáty sulfátu ani glukuronidu.

Eliminace
Střední poločas eliminace vinorelbinu je asi 40 hodin. Krevní clearance je vysoká a blíží se průtoku krve v
játrech, činí v průměru 0,72 l/hod-1.kg-1 (rozsah: 0,32 – 1,26 l.hod-1.kg-1).

Eliminace ledvinami je nízká (<20 % intravenózně podané dávky) a zahrnuje většinou základní sloučeninu.
Hlavní cestou eliminace je vylučování žlučníkem, a to v případě nezměněného vinorelbinu, který je hlavní
získanou sloučeninou, i jeho metabolitů.

Zvláštní skupiny pacientů

Poškození funkce ledvin a jate

Vliv poruchy ledvin na farmakokinetické vlastnosti vinorelbinu nebyly zkoumány. V případě snížené
funkce ledvin však není indikováno snížení dávky vinorelbinu s ohledem na nízkou hladinu eliminace
ledvinami.

První studie poukázala na vliv poškození jater na farmakokinetické vlastnosti vinorelbinu. Tato studie byla
provedena na pacientech s karcinomem prsu a s následnou přítomností metastáz v játrech a vedla k závěru,
že změna střední clearance vinorelbinu byla pozorována pouze tehdy, jestliže bylo zasaženo více než 75 %
jater. Mezi pacienty s karcinomem a s jaterní dysfunkcí byla provedena farmakokinetická studie fáze I s
upravenou dávkou. 6 pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (bilirubin < 2 x UNL a transaminázy
< 5 x UNL) bylo léčeno dávkou 25 mg/m² a 8 pacientů s těžkou poruchou funkce jater (bilirubin > 2 x UNL
a/nebo transaminázy > 5 x UNL) bylo léčeno dávkou 20 mg/m². Střední celková clearance u těchto dvou
skupin pacientů byla podobná jako u pacientů s normální jaterní funkcí. Farmakokinetické vlastnosti
vinorelbinu se tedy u pacientů se středně těžkou či těžkou poruchou funkce jater nemění. Jako preventivní
opatření se přesto doporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater použít snížená dávka 20 mg/m2 a
podrobně sledovat hematologické hodnoty (viz body 4.2 a 4.4).

Starší pacienti

Studie přípravku NAVELBINE u starších pacientů ( 70 let) s NSCLC ukázala, že farmakokinetické
vlastnosti vinorelbinu nejsou věkem ovlivněny. Jelikož jsou ale starší pacienti slabší, má se při zvyšování
dávky přípravku NAVELBINE postupovat obezřetně (viz bod 4.2 - Dávkování a způsob podání).

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy

Mezi krevní hladinou vinorelbinu a snížením počtu leukocytů nebo PMN (polymorfonukleárních
leukocytů) byla prokázána úzká souvislost.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Vinorelbin způsobil poškození chromozomů, ale při Amesově testu nebyl mutagenní.
Předpokládá se, že NAVELBINE může způsobovat u lidí mutagenní účinky (vyvolání aneuploidie a
polyplodie).
Při studiích reprodukční toxicity u zvířat nebyly prokázané ani letální ani teratogenní účinky na embryo či
na plod.
U psů používajících vinorelbin v maximální tolerované dávce nebyly zjištěny žádné hemodynamické
účinky; bylo pozorováno jen menší, nevýznamné narušení repolarizace, stejně jako u ostatních zkoušených
vinka-alkaloidů. U primátů, kteří dostávali opakované dávky přípravku NAVELBINE po dobu 39 týdnů,
nebyl pozorován žádný vliv na kardiovaskulární systém.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Voda pro injekci.

6.2 Inkompatibility

Přípravek NAVELBINE nemá být ředěn v alkalických roztocích (riziko srážení).
Tento léčivý přípravek se nesmí smíchat s jinými přípravky, s výjimkou přípravků uvedených v bodu 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

Bylo prokázáno, že po zředění přípravku NAVELBINE v injekčním roztoku chloridu sodného o
koncentraci 9 mg/ml (0,9%) nebo v 5% roztoku glukózy je přípravek chemicky a fyzikálně stabilní po dobu
dnů při pokojové teplotě (20 °C ± 5 °C) nebo v chladničce (2 °C – 8 °C), chráněný před světlem, v lahvi
z neutrálního skla, popř. ve vaku z PVC nebo vinylacetátu.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky
uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla
být delší než 24 hodin při 2° až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných
aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2°C – 8°C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl
přípravek chráněn před světlem

6.5 Druh obalu a obsah balení

a) lahvička z bezbarvého skla (třída I), chlorbutylová zátka, hliníkový uzávěr, kryt, krabička.
b) lahvička z bezbarvého skla (třída I), butylová zátka, hliníkový uzávěr, kryt, krabička.
Krabička po 1 a 10 lahvičkách po 1 ml.
Krabička po 1 a 10 lahvičkách po 5 ml.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravu a aplikaci přípravku NAVELBINE má provádět proškolený zdravotnický pracovník.
Ten má používat vhodnou ochranu očí, jednorázové rukavice, obličejovou masku a jednorázovou zástěru.
Případný rozlitý nebo vyteklý přípravek se musí utřít.
Je zapotřebí důsledně zamezit jakémukoliv kontaktu s očima. V případě kontaktu je nutné oči ihned
vypláchnout velkým množstvím roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %).
Po dokončení mají být všechny odkryté části těla důkladně vyčištěny a ruce a obličej umyty.
Obsah přípravku NAVELBINE je kompatibilní s neutrální skleněnou lahví, PVC sáčkem, sáčkem
z vinylacetátu, polyethylenu a infuzní sadou s PVC hadičkami.
Přípravek NAVELBINE se doporučuje aplikovat formou infuze trvající 6-10 minut po naředění ve
20-50 ml 0,9% (9 mg/ml) roztoku chloridu sodného nebo v 5% glukózovém roztoku. Po podání se má žíla
vždy důkladně propláchnout alespoň 250 ml izotonického roztoku.
Přípravek NAVELBINE musí být podáván důsledně intravenózně. Před zahájením infuze je velmi důležité
se ujistit, že je kanyla přesně aplikována do žíly. Jestliže přípravek při podávání prosakuje do okolní tkáně,
může se objevit značné lokální podráždění. V takovém případě musí být podávání zastaveno, žíla
propláchnuta fyziologickým roztokem a zbytek dávky aplikován do jiné žíly. V případě prosáknutí
přípravku do okolní tkáně lze ihned podat intravenózně glukokortikoidy, aby se snížilo riziko flebitidy.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PIERRE FABRE MEDICAMENT
Les Cauquillous
81500 Lavaur
Francie


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

44/136/92-S/C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. 6. 1992
Datum posledního prodloužení registrace: 29. 1.

10. DATUM REVIZE TEXTU

30. 3.