Myfenax Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání dochází k rychlé a intenzívní absorpci mofetil-mykofenolátu a úplné
presystémové metabolizaci na aktivní metabolit, MPA. Jak prokazuje potlačení rejekce transplantátu
po transplantaci ledvin, imunosupresivní aktivita mofetil-mykofenolátu odpovídá koncentraci MPA.
Průměrná biologická dostupnost perorálně podaného mofetil-mykofenolátu počítaná z AUC MPA byla
94 % v porovnání s intravenózně podaným mofetil-mykofenolátem. Potrava neměla žádný vliv na
míru absorpce pacientům s ledvinným transplantátem. Hodnota Cmax MPA však poklesla o 40 % v přítomnosti
potravy. Mofetil-mykofenolát není po perorálním podání měřitelný v systémovém oběhu.

Distribuce

V důsledku enterohepatální cirkulace se přibližně 6-12 hodin po podání objevují sekundární vzestupy
plazmatické koncentrace MPA. Podání cholestyraminu snížením hodnoty AUC MPA. To svědčí o značné enterohepatální recirkulaci. MPA je v klinicky
odpovídajících koncentracích vázána z 97 % na plazmatický albumin.
V době krátce po transplantaci průměrné hodnoty MPA AUC přibližně o 30 % nižší a hodnoty Cmax o 40 % nižší ve srovnání
s obdobím delším po transplantaci
Biotransformace

MPA se metabolizuje především enzymem glukuronyl transferázou fenolový glukuronid MPA enterohepatální recirkulací. Také se tvoří menší acylglukuronid farmakologicky aktivní a předpokládá se, že je zodpovědný za některé nežádoucí účinky mofetil-
mykofenolátu
Eliminace

Zanedbatelné množství látky je vylučováno močí jako MPA radioaktivně značeného mofetil-mykofenolátu, kdy bylo dosaženo kompletního záchytu látky, bylo
zjištěno, že 93 % z podané dávky je vyloučeno močí a 6 % stolicí. Většina dávky je vylučována močí ve formě MPAG.

V klinických koncentracích nejsou MPA a MPAG odstranitelné hemodialýzou. Při velmi vysokých
plazmatických koncentracích MPAG odstranit. Sekvestranty žlučových kyselin, např. kolestyramin, snižují AUC MPA ovlivněním enterohepatální recirkulace léku.
Distribuce MPA závisí na několika transportérech. OATP MRP2 MRP2 a protein rezistence karcinomu prsu glukoronidů žlučí. MDR1 jeho podíl se zdá být omezen na vstřebávání. MPA a jeho metabolity v ledvinách účinně interagují
s renálními organickými transportními anionty.

Enterohepatická recirkulace brání přesnému určení dispozičních parametrů MPA; lze stanovit pouze
zdánlivé hodnoty. U zdravých dobrovolníků a pacientů s autoimunitním onemocněním byly zjištěny
přibližné hodnoty clearance 10,6 l/h, resp. 8,27 l/h a poločasy 17 h. U pacientů po transplantaci byly
střední hodnoty clearance vyšší s malým rozdílem mezi pacienty s transplantací ledvin, jater nebo srdce. U jednotlivých pacientů se
tyto parametry eliminace liší podle typu souběžné léčby jinými imunosupresivy, doby po transplantaci,
plazmatické koncentrace albuminu a funkcí ledvin. Tyto faktory vysvětlují sníženou expozici při
souběžném podání mofetil-mykofenolátu s cyklosporinem koncentrací k postupnému vzestupu ve srovnání s hodnotami bezprostředně po transplantaci.

Zvláštní populace

Ledvinná nedostatečnost
Ve studii s jednorázovým podáním u pacientů s těžkou chronickou nedostatečností ledvin vyšší o 28 – 75 % než u zdravých subjektů nebo u lehčího stupně nedostatečnosti ledvin. AUC MPAG
po jedné dávce byla 3 - 6krát vyšší u subjektů s těžkou ledvinnou nedostatečností, než u lehčích forem
anebo u zdravých subjektů. Tento nález byl v souladu s předpokládaným mechanismem vylučování
MPAG ledvinami. Opakované dávkování u pacientů s těžkou chronickou ledvinnou nedostatečností
nebylo testováno. Nejsou dostupné žádné údaje týkající se pacientů po transplantaci srdce nebo jater
s těžkou chronickou ledvinnou nedostatečností.

Opožděný nástup funkce renálního transplantátu
U pacientů s opožděným nástupem funkce renálního transplantátu byla průměrná AUC0-12 h MPA
srovnatelná s hodnotou u normálního nástupu funkce. Průměrná hodnota AUC0-12 h MPAG byla 3krát vyšší než u pacientů s normálním nástupem funkce. U pacientů s opožděným nástupem funkce
transplantátu může dojít k přechodnému zvýšení volné frakce a plazmatických koncentrací MPA.
Nezdá se však, že by byla nutná úprava dávkování přípravku Myfenax.

Jaterní nedostatečnost
U dobrovolníků s alkoholickou cirhózou jater byla funkce jaterní glukuronidace relativně neovlivněna
nemocí jaterního parenchymu. Vliv jaterního onemocnění na tyto procesy závisí pravděpodobně na
typu onemocnění. Nicméně jaterní onemocnění s poruchou tvorby a vylučování žluče, jako je primární
biliární cirhóza, může mít na tento proces odlišný vliv.

Pediatrická populace
Farmakokinetické parametry byly vyhodnocovány u 49 dětských pacientů transplantaci ledviny, kterým byl perorálně podáván mofetil-mykofenolát v dávce 600 mg/m2 dvakrát
denně. Při této dávce bylo dosaženo hodnot AUC MPA podobných těm, které byly zaznamenány u
dospělých pacientů po transplantaci ledviny, kteří dostávali mofetil-mykofenolát v dávce 1 g dvakrát
denně v časném a pozdějším období po transplantaci. Hodnoty AUC MPA u všech věkových skupin
byly podobné v časném i pozdějším období po transplantaci.

Starší pacienti
Nebyla zjištěna žádná změna farmakokinetiky mofetil-mykofenolátu a jeho metabolitů u starších
pacientů
Pacientky užívající perorální kontraceptiva:
V klinické studii, do níž bylo zařazeno 18 žen další imunosupresivasoučasně podávány mofetil-mykofenolát obsahujících ethinylestradiol ovlivnění funkce orálních kontraceptiv luteinizačního hormonu ovlivněny. Farmakokinetika perorálních kontraceptiv nebyla společným podáváním s mofetil-
mykofenolátem ovlivněna v klinicky relevantní míře