Mycomax Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina – antimykotika pro systémovou aplikaci, triazolové deriváty;
ATC kód: J02AC
Mechanismus účinku
Flukonazol je triazolový antimykotický přípravek. Jeho primárním mechanismem účinku je inhibice
mykotické 14-lanosterol demethylace zprostředkované cytochromem P450, která představuje základní
krok v biosyntéze ergosterolu. Kumulace 14-methylsterolů koreluje s následným úbytkem ergosterolu v
buněčných membránách hub a může být zodpovědná za antimykotický účinek flukonazolu. Flukonazol
vykázal větší specificitu vůči enzymům cytochromu P-450 hub než k různým enzymatickým systémům
cytochromu P450 u savců.

Flukonazol v dávce 50 mg denně podávaný po 28 dní neovlivňoval plazmatické koncentrace testosteronu
u mužů, nebo koncentrace steroidních hormonů u žen ve fertilním věku. Flukonazol v dávce 200-400 mg
denně neměl klinicky významný účinek na hladiny endogenních steroidů, nebo na hormonální odpověď
po stimulaci ACTH u zdravých mužských dobrovolníků. Interakční studie s antipyrinem ukazují, že jedna
ani více 50mg dávek flukonazolu neovlivňuje metabolismus této látky.



Citlivost in vitro
In vitro flukonazol vykazuje antimykotický účinek vůči klinicky běžným druhům kandid (včetně C.
albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata vykazuje sníženou citlivost k flukonazolu, zatímco C.
krusei a C. auris jsou k flukonazolu rezistentní.
Minimální inhibiční koncentrace (MIC) a hodnota epidemiologického předělu (ECOFF) flukonazolu pro
C. guilliermondii jsou vyšší než pro C. albicans.

Flukonazol rovněž vykazuje účinnost in vitro vůči Cryptococcus neoformans a Cryptococcus gattii, stejně
jako vůči endemickým druhům hub Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma
capsulatum a Paracoccidioides brasiliensis.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že existuje korelace mezi hodnotami minimálních inhibičních
koncentrací (MIC) a účinností vůči experimentálním mykózám vyvolaným Candida spp. V klinických
studiích je mezi AUC a dávkou flukonazolu téměř lineární vztah (1:1). Existuje rovněž přímý, třebaže
nedokonalý, vztah mezi AUC nebo dávkou a uspokojivou klinickou odpovědí na léčbu perorální
kandidózy a v menší míře kandidemie. Podobně je méně pravděpodobná úspěšná klinická odpověď na
léčbu infekcí vyvolaných kmeny s vyššími MIC flukonazolu.

Mechanismus rezistence
U Candida spp se vyvinulo několik mechanismů rezistence vůči azolovým antimykotickým přípravkům.
Je známo, že mykotické kmeny, které vyvinuly jeden nebo více těchto mechanismů rezistence, vykazují
vysoké hodnoty MIC flukonazolu, což má nežádoucí dopad in vivo i klinicky.

Nejčastější mechanismus rozvoje rezistence u běžně citlivých druhů rodu Candida zahrnuje cílové
enzymy azolů, které jsou zodpovědné za biosyntézu ergosterolu. Rezistence může být způsobena mutací,
zvýšenou produkcí enzymu, mechanismy efluxu léku nebo rozvojem kompenzačních drah.

Byly hlášeny superinfekce druhy rodu Candida jinými než C. albicans, které často vykazují přirozeně
sníženou citlivost (C. glabrata) nebo jsou rezistentní k flukonazolu (např. C. krusei, C. auris). Takové
infekce mohou vyžadovat alternativní antimykotickou léčbu.
Mechanismy rezistence nebyly u některých primárně rezistentních (C. krusei) nebo nedávno se vyskytlých
(C. auris) druhů rodu Candida plně objasněny.

Hraniční hodnoty MIC (podle EUCAST)
Na základě analýzy farmakokinetických a farmakodynamických dat (PK/PD), citlivosti in vitro a klinické
odpovědi EUCAST-AFST (Evropský výbor pro testování antimikrobiální citlivosti – subkomise pro
testování citlivosti k antimykotikům) určil hraniční hodnoty flukonazolu pro Candida spp. (EUCAST
Fluconazole rational document [2020]-version 3); Evropský výbor pro testování antimikrobiální citlivosti,
antimykotika, tabulka hraničních hodnot pro interpretaci MIC, verze 10.0, platná od 4. 2. 2020). Tyto
hodnoty byly rozděleny na hraniční hodnoty na druhu kandid nezávislé; které byly určeny hlavně na
základě dat PK/PD a jsou nezávislé na distribuci MIC jednotlivých druhů, a na hraniční hodnoty závislé
na druhu kandid pro druhy nejčastěji vyvolávající klinické infekce. Tyto hraniční hodnoty jsou uvedeny
níže:



Antimykotikum Hraniční hodnoty závislé na druhu kandid (S ≤/R >) mg/l Hraniční
hodnoty na
druhu kandid
nezávisléA
S ≤/R >
Candida
albicans
Candida
dubliniensis
Candida
glabrata
Candida
krusei
Candida
parapsilosis
Candida
tropicalis

Flukonazol 2/4 2/4 0,001*/16 -- 2/4 2/4 S = citlivé, R = rezistentní
A = hraniční hodnoty na druhu kandid nezávislé byly určeny hlavně na základě dat PK/PD a jsou
nezávislé na distribuci MIC jednotlivých druhů. Tyto jsou určeny pouze pro druhy, které nemají určeny
konkrétní hraniční hodnoty MIC.
-- = testování citlivosti se nedoporučuje, neboť druh neodpovídá na léčbu tímto antimykotikem.
* = Celý druh C. glabrata spadá do kategorie I. MIC vůči C. glabrata se mají interpretovat jako
rezistentní při hodnotách nad 16 mg/l. Kategorie „citlivý“ (≤ 0,001 mg/l) je čistě z toho důvodu, aby
nedošlo k mylné klasifikaci „I“ kmenů jako „S“ kmeny. I – citlivý, zvýšená expozice: Mikroorganismus je
kategorizován jako „citlivý, zvýšená expozice“, pokud existuje vysoká pravděpodobnost léčebného
úspěchu v důsledku zvýšení expozice přípravku úpravou dávkovacího režimu nebo koncentrací v místě
infekce.