Monosan Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: kardiaka, vazodilatancia používaná u onemocnění srdce, organické
nitráty, ATC kód: C01DA14.

Základní farmakologickou vlastností všech nitrátových přípravků je relaxace hladkých svalových
vláken, zejména hladké svaloviny cévní stěny, a následná vazodilatace periferních žil, tepen
a koronárních artérií. Nitráty se působením volných SH-skupin glutathionu mění na nitrosothiol, z něhož
se pak v endoteliích uvolňuje oxid dusnatý (NO), který je totožný s endoteliálním relaxačním faktorem
(EDRF). Ten je přítomný v buňkách neporušeného cévního endotelu a stimuluje guanylátcyklázu. Tento
enzym vyvolává produkci cGMP, který snižuje koncentraci volného kalcia v cytosolu, což vede
k vyvolání relaxace.
Ve skleroticky změněné tepně je tvorba EDRF narušena. Nitráty tedy v podstatě dodávají EDRF, který
chybí při koronárním onemocnění.
Charakteristickou vlastností nitrátů a významným faktorem při terapii je tzv. nitrátová tolerance. Tímto
pojmem se označuje rychlé snížení vazoaktivních a antianginózních účinků vznikající při déletrvajícím
podávání nitrátů.
Bylo zjištěno, že při kontinuální aplikaci nitrátů dochází obvykle během 24–48 hodin k podstatnému
snížení systémových hemodynamických účinků, schopnosti vazodilatace koronárních cév
i antiagregačních vlastností nitrátů. K obnovení účinku dojde během 48 hodin po jejich vysazení. Četné
studie prokázaly, že ke vzniku tolerance dochází u všech typů organických nitrátů, nezávisle na způsobu
podání (s výjimkou sublinguální formy). Tolerance má zkřížený charakter, tj. vzniká na všechny druhy
nitrátů současně, nezávisle na vyvolávajícím druhu. Po vyšších dávkách léků nastupuje tolerance dříve
než po dávkách nízkých. Účinnost subliguálních nitrátů zůstává i při vzniklé toleranci zachována.

Mechanismus vzniku byl široce zkoumán, ale není úplně objasněn. Nejrozšířenějším vysvětlením je
teorie sulfhydrylové deplece. Dlouhotrvající působení exogenního nitrátu vede v buňkách hladkého
svalstva k vyčerpání sulfhydrylových skupin nutných k biokonverzi nitrátu na S-nitrosothiol a oxid
dusnatý, a to způsobuje pokles aktivace guanylátcyklázy (GC) s následným snížením koncentrace
cGMP. Navzdory adekvátní koncentraci nitrátu se tak snižuje jeho vazoaktivní účinek.
Naštěstí je mnohými studiemi potvrzeno, že přerušení působení nitrátu na 8–12 hodin může nitrátové
toleranci zabránit, či ji zrušit, jestliže už vznikla. Do praxe se proto zavedlo intermitentní podávání léku.
Obvykle je tzv. asymetrické (excentrické) dávkovací schéma, kdy se nitrát podává ráno a odpoledne,
např. v 8 a 15 hodin.
V některých studiích byla zjištěna vyšší frekvence epizod noční anginy pectoris a snížení snášenlivosti
námahy před ranní dávkou (tzv. efekt nulté hodiny). Toto pozorování se vysvětluje fenoménem
z vysazení (rebound f.), který je zapříčiněn zvýšeným vazomotorickým tonem koronárních cév po
přerušení léčby.
Intermitentní léčba nitráty nemusí být striktně dodržována u všech pacientů. U některých trvá
antianginózní účinek i při kontinuální terapii. Tento rozpor mezi subjektivními a objektivními parametry
ischemie není zatím objasněn. Při léčbě je též nutné u pacientů přihlédnout k individuálním rozdílům
v rozložení stenokardií a aktivit během dne. V případě potřeby je vhodná kombinace s jiným
antianginózním lékem k pokrytí „beznitrátového“ období. U variantní anginy pectoris s častými
nočními stenokardiemi je vhodnější podávat lék ráno a těsně před spaním. Nitráty také zasahují do
systému tromboxan-prostacyklin tak, že snižují tvorbu tromboxanu ve prospěch prostacyklinu. Tím se
snižuje agregace a adhezivita trombocytů.
Isosorbid-mononitrát vyvolává dilataci tepen i žil. Dilatace žil i při nízkých dávkách je výraznější. Je to
patrně způsobeno výrazně větší fixací léku v žilní stěně. To vede ke zvětšení periferního žilního poolu.
Následují významné zmenšení praeloadu, pokles diastolického tlaku v levé komoře, a tím snížení napětí
ve stěně srdečních komor. Spotřeba kyslíku se sníží. Pouze větší dávky nitrátu vedou k poklesu
systémového tepenného tlaku, zejména systolického. To vyvolává reflexní kompenzační mechanismy –
tachykardii a vazokonstrikci ve splanchnické oblasti. Rozdílný tonus sympatiku a hladina cirkulujících
katecholaminů mohou značně ovlivnit hemodynamický účinek nitrátů.
Účinky nitrátů na koronární oběh jsou komplexní. Přímým působením na hladké svaly hlavních
epikardiálních větví věnčitých tepen dochází k jejich dilataci. Tento účinek má zásadní význam pro
odstranění spasmu. Avšak tím, že nitráty snižují spotřebu kyslíku v srdečním svalu, zasahují do
autoregulace svalového metabolismu. Zvětšuje se rezistence arteriol a celkový přísun koronární krve do
srdečního svalu se nemění nebo se dokonce sníží.
Důležité však dále je, že nitráty umožňují redistribuci krve v koronárním řečišti ze zdravé oblasti do
místa ischemie. Tato redistribuce vede k lepšímu prokrvení především primárně postižených
subendokardiálních oblastí myokardu a je zásadně závislá na snížení napětí ve stěně levé komory, tedy
na systémovém účinku nitrátů na krevní oběh.
Velkou předností nitrátů v léčbě anginy pectoris je jejich synergické působení s ostatními
antianginózními léky, např. Ca-blokátory, betablokátory. To umožňuje jejich kombinované podávání
a tím větší naději na výsledný terapeutický efekt.