Minirin Bezpečnost (v těhotenství)

sp.zn.suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

NÁZEV PŘÍPRAVKU Minirin 0,1 mg tablety
Minirin 0,2 mg tablety

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Minirin 0,1 mg:
Jedna tableta obsahuje desmopressini acetas 0,1 mg ekvivalentní desmopresinum 0,089 mg.
Minirin 0,2 mg:
Jedna tableta obsahuje desmopressini acetas 0,2 mg ekvivalentní desmopresinum 0,178 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:
Minirin 0,1 mg, Minirin 0,2 mg:
Jedna tableta obsahuje 123,7 mg monohydrátu laktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz 6.1.

LÉKOVÁ FORMA
Minirin 0,1 mg:
Bílé, oválné a vypouklé tablety s půlící rýhou na jedné straně a s označením 0,1 na druhé
straně.
Minirin 0,2 mg:
Bílé, kulaté a vypouklé tablety s půlící rýhou na jedné straně a s označením 0,2 na druhé
straně.

Půlící rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na
stejné dávky.

KLINICKÉ ÚDAJE
4. 1 Terapeutické indikace.
Přípravek Minirin je indikován:
k léčbě centrálního diabetu insipidu
k léčbě primárního noční enurézy u dětí starších pěti let s normální koncentrační schopností
ledvin.
k symptomatické léčbě nykturie dospělých spojené s noční polyurií, tj. noční tvorbou moči
překračující kapacitu močového měchýře.

4. 2 Dávkování a způsob podání
Příjem potravy může redukovat intenzitu a délku antidiuretického účinku v nízkých dávkách
desmopresinu (viz bod 4.5).

V případě známek nebo příznaků retence vody a/nebo hyponatremie (bolest hlavy, nauzea/zvracení,
přírůstek tělesné hmotnosti a v závažných případech i křeče) je třeba léčbu přerušit dokud se pacient
plně nezotaví. Při obnovení léčby se má zajistit přísná restrikce příjmu tekutin (viz bod 4.4).

Jestliže se nedosáhne léčebného efektu v průběhu 4 týdnů po odpovídající titraci dávky, je nutno
medikaci ukončit.

Centrální diabetes insipidus:
Optimální dávku je vždy třeba stanovit individuálně. Podle dosavadních klinických zkušeností se
denní dávka pohybuje v rozmezí 0,2 mg až 1,2 mg. Vhodná počínající dávka pro děti a dospělé je 0,mg třikrát denně. Dávka se potom přizpůsobuje podle reakce pacienta. Pro většinu pacientů je 0,1 - 0,mg třikrát denně optimální dávkový režim.
V případě příznaků retence vody nebo hyponatremie má být léčba přerušena a dávka upravena.

Primární enuresis nocturna:
Vhodná počáteční dávka je 0,2 mg před spaním. Dávku je možné zvýšit na 0,4 mg v případě, že nižší
dávkování nemá dostatečný efekt. Při léčbě je třeba dodržovat omezení příjmu tekutin na noc (viz
4.4).
Pokud se objeví příznaky retence vody a/nebo hyponatremie (bolest hlavy, nauzea a zvracení,
přírůstek tělesné hmotnosti a, ve vážných případech křeče), je třeba léčbu přerušit až do úplné úpravy
stavu. Při obnovení léčby je třeba striktně dodržovat restrikci příjmu tekutin.
V indikaci primární noční enurezy je možné přípravek aplikovat bez přerušení až po dobu 3 měsíců.
Potřeba pokračovat v léčbě se musí znovu posoudit po uplynutí nejméně jednoho týdne bez aplikace
přípravku Minirin.

Nykturie:
U pacientů s nykturií je nutno minimálně 2 dny před zahájením léčby sledovat četnost močení a měřit
objem moče. Jestliže tvorba moče v noci převyšuje funkční kapacitu měchýře nebo čtyřiadvacetihodinové tvorby, je to považováno za noční polyurii.

Doporučovaná počáteční dávka je 0,1 mg před spaním. Pokud tato dávka není dostatečně účinná po
jednom týdnu, může být zvýšena na 0,2 mg a následně až na 0,4 mg při postupném zvyšování dávky
vždy v týdenních intervalech až do žádoucího účinku. Při léčbě je třeba dodržovat omezení příjmu
tekutin na noc (viz 4.4).

Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti:
Nedoporučuje se zahajovat léčbu u pacientů starších 65 let. Jestliže se lékař u takového pacienta
rozhodne uskutečnit léčbu desmopresinem, musí před zahájením této léčby u něj změřit hladinu sodíku
v séru a 3 dny po jejím zahájení či po zvýšení dávky měření zopakovat a provádět je také během
léčby, kdykoliv to bude považovat za nutné.

Porucha funkce ledvin viz bod 4.3.
Porucha funkce jater viz bod 4.5.

Pediatrická populace:
Přípravek je indikován k léčbě centrálního diabetu insipidu a primární noční enurézy u dětí starších
pěti let (viz bod 5.1 a 4.2 výše). Dávkování je stejné jako pro dospělé.


4. 3 Kontraindikace

Přípravek Minirin je kontraindikován v těchto případech:
• hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
• habituální nebo psychogenní polydipsie (v jejímž důsledku dochází k vyšší tvorbě moči než
40 ml/kg/24 hodiny);
• anamnéza známé srdeční insuficience nebo podezření na její existenci a jiné stavy vyžadující
léčbu diuretiky;
• střední a těžká renální insuficience (clearance kreatininu nižší než 50 ml/min);
• opakovaná hyponatremie;
• syndrom nepřiměřené sekrece ADH;

4. 4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Při léčbě primární noční enurézy a nykturie je třeba omezit příjem tekutin na minimum, a to 1 hodinu
před podáním přípravku Minirin až do následujícího rána ( nejméně 8 hodin). Celkový příjem tekutin
za tuto dobu by neměl přesáhnout 0,2 l. Léčba bez současného omezení příjmu tekutin může vést k
retenci tekutin a hyponatremii spojené s možnými příznaky jako bolest hlavy, nauzea a zvracení,
zvýšení tělesné hmotnosti a ve vážných případech křeče.

Všichni pacienti a, je-li to potřeba, i jejich zákonní zástupci, mají být pečlivě poučeni o
dodržování restrikce příjmu tekutin.

Přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy,
úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.

Upozornění:
Před zahájením léčby je nutno vyloučit těžkou dysfunkci močového měchýře a neprůchodnost
močových cest.
U pacientů starších 65 let je zvýšené riziko hyponatremie.

Léčbu desmopresinem je nutno přerušit při akutních onemocněních, pro něž je charakteristická
dysbalance tekutin/elektrolytů (např.systémové infekce, horečnatá onemocnění a gastroenteritida).

Opatrnosti je třeba u pacientů s rizikem zvýšeného intrakraniálního tlaku.

Desmopresin se má podávat s opatrností u pacientů s možnou nerovnováhou tekutin a/nebo
elektrolytů.

Při souběžné léčbě léky, o nichž je známo, že stimulují vylučování ADH z neurohypofýzy, například
tricyklická antidepresiva, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI),
chlorpromazin a karbamazepin a při souběžné léčbě nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) , je
zvýšené riziko hyponatremie, proto je nutné důkladně omezit příjem tekutin a častější kontrolovat
hladinu sodíku v séru.

4. 5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Látky, o nichž je známo, že že stimulují vylučování ADH z neurohypofýzy, například tricyklická
antidepresiva, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, chlorpromazin a karbamazepin,
stejně tak jako antidiabetika skupiny derivátů sulfonylurey např. chlorpropamide mohou vyvolávat
doplňkový antidiuretický účinek vedoucí ke zvýšení nebezpečí retence vody nebo hyponatremie (viz
4.4).
Nesteroidní protizánětlivé léky zvyšují pravděpodobnost retence vody a hyponatremie (viz 4.4).

Souběžná léčba loperamidem může mít za následek trojnásobné zvýšení koncentrace desmopresinu v
séru, což může vést ke zvýšenému nebezpečí retence vody či hyponatremie. Ačkoliv to nebylo
zkoumáno, stejný účinek by mohla mít jiná léčiva zpomalující intestinální peristaltiku.

Interakce desmopresinu s léky působícími na látkovou přeměnu v játrech je nepravděpodobná, jak
vyplývá ze studií in vitro s lidskými mikrozómy – bylo prokázáno, že se desmopresin látkové přeměny
v játrech významně neúčastní. Formální interakční studie in vivo však nebyly provedeny.

Současné požití s jídlem zvýší rychlost a prodlouží absorpci přípravku Minirin o 40 %. Co se týče
farmakodynamiky (tvorba moče a osmolalita), nebyl pozorován žádný významný vliv.
Příjem potravy může omezit intenzitu a délku antidiuretického účinku perorálně aplikovaného
desmopresinu.

4. 6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství:
Limitované údaje o počtu (n = 53) těhotných žen s diabetem insipidem, stejně tak jako údaje o
limitovaném počtu (n=53) těhotných žen s von Willebrandovou chorobou, neprokazují žádný
nepříznivý účinek desmopresinu na těhotenství nebo na zdraví plodu či novorozence. Zatím nejsou
k dispozici žádné jiné relevantní epidemiologické údaje. Pokusy na zvířatech neprokázaly přímý ani
nepřímý vliv na těhotenství, na vývoj embrya či plodu, na porod, ani na vývoj po narození. Při
předepisování desmopresinu těhotným ženám je nutná opatrnost.

Fertilita:
Studie fertility nebyly provedeny. In vitro analýza modelu kotyledonu prokázala, že při podání
terapeutické koncentrace odpovídající doporučené dávce desmopressin neprochází placentou

Kojení:
Výsledky analýz mléka kojících matek, které užívaly vysoké dávky desmopresinu (300 μg
intranasálně) ukazují, že množství desmopresinu vyloučeného do mateřského mléka je značně nižší,
než je potřebné k ovlivnění diurézy.


4. 7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje


4. 8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu:
Nejzávažnější nežádoucí účinek u desmopressinu je hyponatremie, která může způsobit bolest hlavy,
bolest břicha, nauzeu, zvracení, přírůstek tělesné hmotnosti, závratě, zmatenost, malátnost, poruchy
paměti, vertigo, pády a v závažných případech křeče a kóma.

U většiny dospělých pacientů, léčených pro nykturii u kterých se vyskytla hyponatremie, byly
pozorovány nízké hladiny sodíku po 3 dnech podávání přípravku.
Genderová analýza ukázala, že u žen se riziko hyponatremie zvyšuje se zvyšující se dávkou.

U dospělých byl nejčastější hlášený nežádoucí účinek bolest hlavy (12 %). Časté nežádoucí účinky
byly hyponatremie (6 %), závratě (3 %), hypertenze (2 %) a gastrointestinální poruchy (nauzea (4 %),
zvracení (1 %), bolest břicha (3 %), průjem (2 %) a zácpa (1 %)). Méně časté nežádoucí účinky jsou
ovlivnění kvality spánku např. insomnie, somnolence nebo astenie. Anafylaktické reakce nebyly
v rámci klinického hodnocení pozorovány, ale byly hlášeny spontánně.

U dětí byl nejčastější hlášený nežádoucí účinek bolest hlavy (1 %), méně časté byly psychické
poruchy (ovlivnění lability, agrese, úzkost, výkyvy nálad, noční můry ), které většinou po přerušení
léčby zmizí a gastrointestinální poruchy (bolest břicha, nauzea, zvracení a průjmy).
Anafylaktické reakce nebyly v rámci klinického hodnocení pozorovány, ale byly hlášeny spontánně.

Tabulka :

Dospělí:
Frekvence nežádoucích účinků podle klinických studií provedených s perorálně podaným
desmopresinem u dospělých pacientů při léčbě nykturie (n=1557) kombinovaných
s postmarketingovým sledováním všech indikací pro dospělé pacienty (vč. CDI) a zpráv z
postmarketingového sledování (reakce pozorované pouze v postmarketingovém sledování jsou ve
sloupci „Není známo“):

Vyjadřování
frekvence podle
MedDRA
Velmi
časté
(1/10)
Časté (až 1/1000 až
<1/100)
Vzácné
( až
Poruchy
imunitního sytému
Anafylaktické
reakce
Poruchy
metabolismu a
výživy
Hyponatremie*
Dehydratace,**
Hypernatremie**
Psychiatrické
poruchy
Insomnie
Stavy
zmatenosti
*

Poruchy nervového
systému
Bolest
hlavy *


Závrať *
Somnolence,
Parestezie

Křeče, *
Astenie, **
Kóma*
Poruchy oka Poruchy
vidění

Poruchy ucha a
labyrintu
Vertigo *
Srdeční poruchy Palpitace


Cévní poruchy

Hypertenze Ortostatická
hypotenze

Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy


Dyspnoe

Gastrointestinální
poruchy
Nauzea,*
Bolest břicha,*
Průjem,
Zácpa,
Zvracení*

Dyspepsie,
(HLT)
Nadýmání,
flatulence a
distenze

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Pocení ,
Pruritus
Vyrážka
Kopřivka

Alergický
zánět kůže

Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Křeče svalů
Myalgie

Poruchy ledvin a
močových cest
(HLT)
syndrom
močového
měchýře a
uretrální
syndrom

Celkové poruchy a Malátnost, *
reakce v místě
aplikace
Otoky,
Únava
Bolest na
hrudi,
Chřipce
podobné
onemocnění
vyšetření Zvýšení
tělesné
hmotnosti*
Zvýšení
jaterních
enzymů,
Hypokalemie

*Hyponatremie může způsobit bolest hlavy, bolest břicha, nauzeu, zvracení, přírůstek tělesné
hmotnosti, závratě, zmatenost, malátnost, poruchy paměti, vertigo, pády a v závažných případech
křeče a kóma.
** bylo pozorováno pouze u CDI indikace.

Děti a dospívající: Frekvence nežádoucích účinků podle klinických studií provedených s perorálně
podaným desmopressinem u dětí a dospívajících při léčbě primární noční enurézy a nykturie (n=1923).
Reakce, které byly pozorovány pouze v rámci postmarketingového hodnocení byly přidány do sloupce
s označením „není známo“.
Vyjadřování
frekvence podle
MedDRA
Velmi
časté
(1/10)
Časté
(1/100 až
1/1000 až
<1/100)
Vzácné (
1/10000 až

Poruchy imunitního
sytému
Anafylaktické
reakce
Poruchy
metabolismu a
výživy
Hyponatremie*

Psychiatrické
poruchy
Ovlivnění
lability **
Agrese ***

Úzkost
Noční můry*
Výkyvy
nálad ****
Netypické
chování
Emoční poruchy
Deprese
Halucinace
Insomnie
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy
*


Parestezie Somnolence Poruchy
pozornosti
Psychomotorická
hyperaktivita
Křeče, *
Cévní poruchy

Hypertenze
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy



Epistaxe
Gastrointestinální
poruchy
Bolest
břicha,*
Nauzea,*
Zvracení*
Průjem,

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Alergický zánět
kůže
Vyrážka
Pocení
Kopřivka
Poruchy ledvin a
močových cest
(HLT)
syndrom
močového
měchýře a
uretrální
syndrom

Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace


Periférní
otoky
Únava
Podrážděnost

*Hyponatremie může způsobit bolest hlavy, bolest břicha, nauzeu, zvracení, přírůstek tělesné
hmotnosti, závratě, zmatenost, malátnost, poruchy paměti, vertigo, pády a v závažných případech
křeče a kóma.
** Postmarketingová hlášení byla stejně u dětí a dospívajících (18 let)
***Postmarketingová hlášení téměř výlučně u dětí a dospívajících (18 let)
**** Postmarketingová hlášení primárně u dětí (12 let)

Zvláštní skupiny pacientů:
U starších pacientů a pacientů, u nich je hladina sodíku v séru ve spodní hladině normálu, se může
vyskytovat zvýšené riziko hyponatremie.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek


4. 9 Předávkování
Předávkování přípravkem Minirin vede k prodlouženému působení a zvýšenému nebezpečí retence
tekutin či hyponatremie.

Léčení
Ačkoliv by léčení hyponatremie mělo být individuální, lze doporučit přerušení aplikace desmopresinu,
omezení příjmu tekutin a v případě potřeby symptomatickou léčbu.


FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5. 1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina : hypofyzární a hypotalamické hormony a analogy, desmopresin
ATC kód: H01BA02
Přípravek Minirin obsahují desmopresin, strukturální analog endogenního lidského hormonu zadního
laloku hypofýzy, arginin vazopresinu. Rozdíl spočívá v dezaminaci cysteinu a v nahrazení L-argininu
D-argininem. To má za následek podstatně delší působení a naprostou absenci presorického účinku při
klinicky používaných dávkách. Desmopresin je velmi účinná látka s EC50 hodnotou pro antidiuretický
účinek 1,6 pg/ml. Po perorální aplikaci lze očekávat účinek trvající od 6 do 14 nebo více hodin.

Klinické zkoušky s tabletami desmopresinu při léčbě nokturie ukázaly toto:
Minimálně 50% snížení průměrného počtu močení během noci bylo dosaženo u 39 % pacientů
užívajících desmopresin ve srovnání s 5 % pacientů užívajících placebo (p<0,0001).
Průměrný počet močení za noc se snížil o 44 % u pacientů užívajících desmopresin ve srovnání s 15 %
u pacientů užívajících placebo (p<0,0001).
Průměrné délka první etapy nerušeného spánku se při užívání desmopresinu zvýšila o 64 %, zatímco
při užívání placeba o 20 % (p<0,0001).
Průměrná délka prvního intervalu nerušeného spánku se při užívání desmopresinu zvýšila o 2 hodiny
ve srovnání s 31 min. při užívání placeba (p<0,0001).

Výsledek léčby s perorální aplikací individuálních dávek 0,1 mg až 0,4 mg desmopresinu trvající týdny ve srovnání s aplikací placeba (získané údaje)

Desmopresin Placebo Statistická
váha versus
placebo
Proměnná Průměrná
základní
hodnota
Průměrná
hodnota během
týdnů léčby
Průměrná
základní
hodnota
Průměrná
hodnota během
týdnů léčby

Počet močení
v průběhu noci
2,(0,84)
1,68 (0,86) 3,(1,10)
2,54 (1,05) p<0,Intenzita noční
diurézy (ml/min.)
1,(0,55)
0,87 (0,34) 1,(0,57)
1,44 (0,57) p<0,Délka prvního
intervalu neruše-
ného spánku
(min.)
152 (51) 270 (95) 147 (54) 178 (70) p<0,
Ve fázi titrace dávky přerušilo léčbu 8 % pacientů pro nežádoucí účinky a 2 % pacientů ji přerušila
v následující dvojitě slepé fázi (0,63 % pacientů užívajících desmopresin a 1,45 % pacientů
užívajících placebo).

5. 2 Farmakokinetické vlastnosti
Absolutní biologická dostupnost perorálně aplikovaného desmopresinu se pohybuje v rozsahu 0,08 %
až 0,16 %. Maximální koncentrace v plazmě se dosahuje během 2 hodin. Souběžný příjem potravy
snižuje rychlost a rozsah absorpce o 40 %.
Distribuční objem činí 0,2 až 0,3 l/kg. Desmopresin neprochází hematoencefalickou bariérou.
Biologický poločas po perorální aplikaci se pohybuje v rozsahu 2,0 až 3,21 hod.. Desmopresin
vykazuje mírnou až vysokou proměnlivost biologické dostupnosti v rámci jednoho subjektu i mezi
subjekty.
Po perorální aplikaci jednotlivé dávky 2 x 200 μg tablet přípravku Minirin zdravým dobrovolníkům,
přibližně 50 % dobrovolníků mělo koncentraci desmopresinu v plazmě vyšší než 1 pg/ml po dobu
nejméně 14 hodin po podání.

Studie in vitro s mikrozómy lidských jater prokázaly, že se nemetabolizuje významné množství
desmopresinu, takže látková přeměna v játrech in vivo není pravděpodobná.
Po intravenózní injekci lze 45 % množství desmopresinu do 24 hodin izolovat v moči.

5. 3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Bez zvláštních informací.


6 FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6. 1 Seznam pomocných látek
Monohydrát laktosy, bramborový škrob, povidon, magnesium-stearát.

6. 2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.

6. 3 Doba použitelnosti
roky

6. 4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 C. Uchovávejte v dobře uzavřeném vnitřním obalu, aby byl přípravek
chráněn před vlhkostí. Neodstraňujte tobolky pohlcující vlhkost z uzávěru.

6. 5 Druh obalu a velikost balení
Dětský bezpečnostní šroubovací PP uzávěr s kroužkem originality a HDPE vložkou obsahující
silikagel,
Velikost balení: Minirin 0,1mg tablety 15, 30 a 90 tablet v lahvičce
Minirin 0,2mg tablety 15, 30 a 90 tablet v lahvičce

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Ferring - Léčiva a.s., K Rybníku 475, 252 42 Jesenice u Prahy, Česká republika

8 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
56/353/98-C Minirin 0,1 mg tablety
56/354/98-C Minirin 0,2 mg tablety


DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 23.12.Datum posledního prodloužení registrace: 25.7.

10 DATUM REVIZE TEXTU

10. 5.