Strana 1 (celkem 12)
sp.zn.sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Milurit 100 mg tablety
Milurit 300 mg tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Léčivá látka:
Milurit 100 mg tablety: Allopurinolum 100 mg v jedné tabletě.
Milurit 300 mg tablety: Allopurinolum 300 mg v jedné tabletě.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tableta přípravku Milurit 100 mg tablety obsahuje 50 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tablety

Milurit 100 mg tablety: bílé nebo šedobílé ploché kulaté tablety se zkosenými hranami, bez zápachu, na
jedné straně s půlicí rýhou, na druhé straně vyraženo „E“ a pod ním „351“.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

Milurit 300 mg tablety: bílé nebo šedobílé kulaté ploché tablety se zkosenými hranami, bez zápachu, na
jedné straně s půlicí rýhou, na druhé straně vyraženo „E“ a pod ním „352“.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dospělí
• Všechny formy hyperurikémie nekontrolované dietou, včetně sekundární hyperurikémie různého
původu a klinických komplikací hyperurikemických stavů, zejména manifestní dny, urátové
nefropatie a k rozpouštění a prevenci kamenů z kyseliny močové.
• Léčba recidivujících smíšených kamenů ze šťavelanu vápenatého při současné hyperurikémii,
kdy dostatečný přívod tekutin, dietní a podobná opatření selhala.

Děti a dospívající
• Sekundární hyperurikémie různého původu
• Urátová nefropatie při léčbě leukémie
• Dědičné poruchy způsobené enzymovým deficitem, Lesch-Nyhanův syndrom (částečný nebo
úplný nedostatek hypoxantin-guanin fosforibosyltransferázy) a deficit adenin-
fosforibosyltransferázy.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Strana 2 (celkem 12)

Dospělí
Podávání alopurinolu má být zahájeno nízkou dávkou, např. 100 mg/den, aby se snížilo riziko
nežádoucích účinků, a dávka se má zvýšit pouze v případě, že hladina urátů v séru zůstává neuspokojivá.
Při zhoršené funkci ledvin je třeba dbát zvýšené opatrnosti.

Doporučená dávkovací schémata:
100 až 200 mg denně při lehkých stavech,
300 až 600 mg denně při středně závažných stavech,
700 až 900 mg denně při závažných stavech.

Pokud je požadována dávka v mg/kg tělesné hmotnosti, je třeba užívat 2 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti
za den.

Pediatrická populace (děti a dospívající do 15 let)
Doporučená dávka je 10 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti za den, maximálně 400 mg denně podávaných
ve 3 dílčích dávkách. U dětí je užívání indikováno vzácně, s výjimkou maligních stavů (zejména
leukémie) a určitých enzymatických poruch, např. při Lesch-Nyhanově syndromu.

Starší pacienti
Vzhledem k absenci konkrétních údajů by měla být použita nejnižší dávka, která způsobí uspokojivé
snížení hladiny kyseliny močové. Zvláštní pozornost by měla být věnována doporučením při poruchách
funkce ledvin a některým případům uvedeným v bodě 4.4 (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin
Alopurinol a jeho metabolity se vylučují pomocí ledvin, a proto snížená funkce ledvin může vést
k retenci léčivé látky a/nebo jeho metabolitů s následným prodloužením plasmatických poločasů.

Jako pomůcka k úpravě dávkování při poruše funkce ledvin může sloužit následující schéma:

Clearance kreatininu Denní dávka
>20 ml/min Normální dávka
10 až 20 ml/min 100 až 200 mg denně
<10 ml/min 100 mg/den nebo prodloužení dávkovacích intervalů

Při závažné renální insuficienci může být vhodné užívat méně než 100 mg za den, nebo užívat jednotlivé
dávky 100 mg v intervalech delších než jeden den.

Je-li k dispozici zařízení ke sledování plazmatické koncentrace oxipurinolu, měla by být dávka upravena
tak, aby se udržovala hladina oxipurinolu v plazmě nižší než 100 mikromol/l (15,2 mg/l).

Alopurinol i jeho metabolity jsou dialyzovatelné. Pokud je dialýza vyžadovaná dvakrát až třikrát týdně,
lze uvažovat o alternativním dávkovacím schématu 300 až 400 mg alopurinolu bezprostředně po
každém ukončení dialýzy, bez podávání alopurinolu v mezidobí.

U pacientů s poruchou funkce ledvin je zapotřebí zvláštní opatrnosti při současném podávání
alopurinolu a thiazidových diuretik. Alopurinol by měl být podáván v co nejnižší účinné dávce, při
důkladném sledování funkce ledvin (viz bod 4.5).

Porucha funkce jater
Pacientům s poruchou jater je třeba podávat nižší dávky. V průběhu počátečních stadií léčby se
doporučuje periodicky provádět testy jaterních funkcí.

Léčba stavů s vysokým obratem urátu, např. neoplazie, Lesch-Nyhanova syndromu
Před zahájením cytotoxické léčby je vhodné upravit stávající hyperurikémii a/nebo hyperurikosurii
alopurinolem. Je důležité zajistit dostatečnou hydrataci a udržet optimální diurézu a snažit se alkalizovat
Strana 3 (celkem 12)
moč, aby se zvýšila rozpustnost urátu/kyseliny močové v moči. Dávkování alopurinolu se má držet na
spodní hranici doporučeného dávkovacího rozmezí.

U urátové nefropatie nebo u jiných poškození renálních funkcí je třeba dodržovat doporučení uvedené
v části Porucha funkce ledvin.

Tyto kroky mohou snížit riziko xanthinových a/nebo oxipurinolových depozit komplikujících klinický
stav (viz také body 4.5 a 4.8).

Monitorovací doporučení
Dávkování by mělo být ve vhodných intervalech monitorováno a upraveno podle koncentrace kyseliny
močové v séru a hladiny urátů/kyseliny močové v moči.

Dávkování doporučené při kožních reakcích
Pokud se objeví kožní reakce, podávání alopurinolu musí být okamžitě zastaveno. Po odeznění mírných
reakcí a po pečlivém zvážení rizik, může být alopurinol znovu užíván v nízké dávce (například
50 mg/den). Poté může být dávka postupně zvyšována za monitorování reakce kůže a dalších možných
vedlejších účinků. Pokud se vyrážka opakuje, alopurinol musí být vyřazen trvale, protože může dojít
k další závažné alergické reakci (viz bod 4.8).

Způsob podání
Perorální podání
Přípravek Milurit se má užívat perorálně jednou denně po jídle. Je dobře snášen, především po jídle.
Pokud denní dávka překročí 300 mg a projevuje se gastrointestinální intolerance, může být vhodné
rozdělit denní dávku přípravku.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Syndrom přecitlivělosti, Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxická epidermální nekrolýza (TEN)
Reakce z přecitlivělosti na alopurinol se mohou projevovat mnoha různými způsoby, včetně
makulopapulárního exantému, syndromu přecitlivosti (známý též jako DRESS) a SJS/TEN.
Tyto reakce jsou klinickými diagnózami a jsou rozpoznávány podle klinických příznaků. Pokud se
takové reakce objeví kdykoli během léčby, musí se alopurinol ihned vysadit. V případě
hypersenzitivního syndromu a SJS/TEN nesmí být již alopurinol nikdy pacientovi znovu nasazen. Při
rozvoji hypersenzitivních kožních reakcí může být přínosné podávání kortikosteroidů (viz bod 4.Poruchy imunitního systému a Poruchy kůže a podkožní tkáně).

Alely HLA-B * 5801
Bylo prokázáno, že výskyt alely HLA-B*5801 je spojen s rizikem rozvoje syndromu hypersenzitivity a
SJS/TEN souvisejících s alopurinolem. Frekvence výskytu alely HLA- B*5801 se značně liší u různých
etnických skupin: u čínské populace národnosti Chan je výskyt až 20 %, u thajské populace 8 až 15 %,
u korejské populace okolo 12 % a u japonské a evropské populace 1 až 2 %.
Před zahájením léčby alopurinolem je třeba zvážit screening na přítomnost alely HLA-B*5801 u
pacientů z podskupin se známou vysokou prevalencí této alely. Chronické onemocnění ledvin může dále
zvýšit riziko u těchto pacientů. Není-li genotypizace HLA-B*5801 u pacientů čínské národnosti Chan,
thajského či korejského původu dostupná, je třeba před zahájením terapie přínosy léčby pečlivě
vyhodnotit a zvážit, zda převáží možná vyšší rizika. Používání genotypizace není zavedeným postupem
u jiných populací pacientů.
Pokud je však známo, že pacient je nositelem HLA-B*5801 (zvlášť u pacientů čínské národnosti Chan,
thajského či korejského původu), nemá se léčba alopurinolem zahajovat, pokud existují jiné vhodné
terapeutické možnosti a pokud očekávaný přínos léčby nepřevýší její rizika. Je třeba zvlášť bedlivě
sledovat možné příznaky syndromu hypersenzitivity nebo SJS/TEN a informovat pacienta o nutnosti
ihned ukončit léčbu, pokud se objeví první symptomy.
Strana 4 (celkem 12)
SJS/TEN se může přesto vyskytnout u pacientů, u nichž byla zjištěna negativita HLA-B*5801, bez
ohledu na jejich etnický původ.

Chronická porucha funkce ledvin
U pacientů s chronickou poruchou funkce ledvin užívajících současně diuretika, zvláště thiazidy, může
být zvýšené riziko vzniku reakce z přecitlivělosti včetně SJS/TEN v souvislosti s alopurinolem.
V takovém případě je třeba pečlivě sledovat možné příznaky syndromu hypersensitivity nebo SJS/TEN
a informovat pacienta o nutnosti ihned a trvale ukončit léčbu, pokud se objeví první příznaky (viz bod
4.8).

Porucha funkce jater nebo ledvin
Pacienti se sníženou funkcí jater nebo ledvin by měli užívat nižší dávky (viz bod 4.2). Pacienti
s hypertenzí nebo kardiální insuficiencí, léčení např. diuretiky nebo ACE inhibitory, mohou mít
souběžně sníženou funkci ledvin, a proto u této skupiny by měl být alopurinol podáván s opatrností.

Asymptomatická hyperurikémie
Asymptomatická hyperurikémie sama o sobě není obecně považována za indikaci pro užití přípravku
Milurit. Úprava příjmu tekutin a potravy a zvládnutí základní příčiny mohou tento stav napravit.

Akutní záchvat dny
Léčba alopurinolem se nezahajuje, dokud akutní záchvat dny kompletně neodezněl, protože by se mohly
vyvolat další záchvaty.

V počátečních stadiích léčby přípravkem Milurit se může stejně jako u urikosurik rozvinout akutní
záchvat dnavé artritidy. Proto se doporučuje podávat profylakticky vhodné antiflogistikum nebo
kolchicin po dobu nejméně jednoho měsíce. Rady o podrobnostech vhodného dávkování a o zvláštních
opatřeních i varováních je třeba vyhledat v literatuře.

Jestliže se u pacientů užívajících alopurinol vyvine akutní záchvat dny, je třeba pokračovat v léčbě
stejnými dávkami, a zároveň léčit akutní záchvat vhodným antiflogistikem.

Xanthinová depozita
U stavů, při kterých je výrazně zvýšena tvorba urátů (např. nádorové nemoci a jejich léčba, Lesch-
Nyhanův syndrom), by absolutní koncentrace xanthinu v moči mohla ve vzácných případech zvýšit
tvorbu depozit v močovém traktu. Toto riziko může být sníženo zajištěním dostatečné hydratace s cílem
dosáhnout optimálního ředění moči.

Zaklínění ledvinových kamenů tvořených kyselinou močovou
Adekvátní léčba přípravkem Milurit vede k rozpuštění velkých kamenů tvořených kyselinou močovou
v ledvinné pánvičce s malým rizikem jejich zaklínění v močovodu.

Při léčbě ledvinových dnavých kamenů a kamenů z kyseliny močové by objem vytvářené moči měl být
nejméně 2 litry za den a pH moči by mělo být udržováno v rozmezí 6,4 až 6,8.

Hemochromatóza
Primární účinek alopurinolu při léčbě dny spočívá v inhibici enzymu xantinoxidázy. Xantinoxidáza se
může podílet na redukci a clearance železa uloženého v játrech. V některých studiích s hlodavci bylo
zjištěno zvýšené hromadění železa u zvířat léčených alopurinolem, zatímco u jiných nikoliv. Ve studii
s 28 zdravými dobrovolníky nebyly při podávání alopurinolu zjištěny žádné změny hromadění železa
v játrech. K dispozici nejsou žádné studie u lidí, které by sledovaly bezpečnost podávání alopurinolu
pacientům s hemochromatózou. Alopurinol by měl být pacientům nebo jejich blízkým příbuzným
podáván s opatrností.

Poruchy štítné žlázy
U pacientů dlouhodobě léčených alopurinolem (5,8 %) v dlouhodobé otevřené prodloužené studii byly
pozorovány zvýšené hladiny TSH (>5,5 μIU/ml). Při podávání alopurinolu pacientům se změněnou
funkcí štítné žlázy je nutná opatrnost.
Strana 5 (celkem 12)

Jedna tableta přípravku Milurit 100 mg tablety obsahuje 50 mg laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými
problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo s malabsorpcí glukosy a galaktosy
nemají tento přípravek užívat.

Přípravek Milurit 300 mg tablety laktosu neobsahuje.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

6-merkaptopurin a azathioprin
Azathioprin je metabolizován na 6-merkaptopurin, který je inaktivován působením xantinoxidázy. Při
současném podávání 6-merkaptopurinu nebo azathioprinu s přípravkem Milurit je nutné podávat pouze
jednu čtvrtinu obvyklé dávky 6-merkaptopurinu nebo azathioprinu, protože inhibice xantinoxidázy
prodlužuje jejich aktivitu. Pokud se dávka nesníží, mohou sérové koncentrace těchto léčivých přípravků
dosáhnout toxických hladin.

Vidarabin (adeninarabinosid)
Nálezy naznačují, že plazmatický poločas vidarabinu je za přítomnosti alopurinolu prodloužen.
Podávají-li se tyto dva přípravky současně, je nutné zvlášť pečlivé sledování, aby se zjistilo případné
zvýšení toxických účinků.

Salicyláty a urikosurika
Oxipurinol, hlavní metabolit alopurinolu s vlastním terapeutickým účinkem, se vylučuje ledvinami
podobně jako urát. Proto léčivé látky s urikosurickým účinkem – např. probenecid nebo vysoké dávky
salicylátů – mohou urychlit exkreci oxipurinolu. To může snížit terapeutickou účinnost přípravku
Milurit, klinický význam je však třeba určit v každém jednotlivém případě zvlášť.

Chlorpropamid
Podává-li se přípravek Milurit současně s chlorpropamidem při porušené funkci ledvin, může se zvýšit
riziko prodloužené hypoglykemické účinnosti, protože alopurinol a chlorpropamid mohou soutěžit
o exkreci v renálním tubulu.

Kumarinová antikoagulancia
Vzácně se objevily zprávy o zvýšeném účinku warfarinu a jiných kumarinových antikoagulancií, pokud
se tyto látky podávaly společně s alopurinolem; proto se musí pečlivě monitorovat všichni pacienti
užívající antikoagulancia.

Fenytoin
Alopurinol může inhibovat oxidaci fenytoinu v játrech, klinický význam však nebyl zjištěn.

Theofylin
Objevily se údaje, že alopurinol inhibuje metabolismus theofylinu. Mechanismus této interakce lze
vysvětlit tím, že xanthinoxidáza se u člověka účastní biotransformace theofylinu. Hladiny theofylinu je
třeba monitorovat u pacientů, kteří zahajují terapii alopurinolem nebo zvyšují jeho dávky.

Ampicilin/amoxicilin
Byla hlášena zvýšená frekvence kožních vyrážek u pacientů užívajících ampicilin nebo amoxicilin
současně s alopurinolem ve srovnání s incidencí u pacientů, kteří kombinaci obou látek neužívali.
Příčina této interakce nebyla zjištěna. Doporučuje se však, aby u pacientů léčených alopurinolem byla
užita namísto ampicilinu anebo amoxicilinu alternativní terapie, pokud je dostupná.

Cytostatika
Při podávání alopurinolu a cytostatik (např. cyklofosfamidu, doxorubicinu, bleomycinu, prokarbazinu,
alkylujících halogenidů) dochází ke krevním dyskraziím častěji, než když jsou tyto léčivé látky
podávány samostatně.
Proto má být v pravidelných intervalech monitorován krevní obraz.

Strana 6 (celkem 12)
Byl hlášen zvýšený výskyt útlumu kostní dřeně cyklofosfamidem a jinými cytotoxickými látkami
u pacientů s neoplastickými onemocněními (jinými než leukémie) za přítomnosti alopurinolu. V dobře
kontrolované studii u pacientů léčených cyklofosfamidem, doxorubicinem, bleomycinem,
prokarbazinem a/nebo mechlorethaminem (chlormethin hydrochloridem) se však neukázalo, že by
alopurinol zvyšoval toxické účinky těchto cytotoxických látek.

Hydroxid hlinitý:
Souběžné podávání alopurinolu a hydroxidu hlinitého může snižovat účinek alopurinolu. Mezi užitím
obou léčivých přípravků má být interval nejméně 3 hodiny.

Cyklosporin
Údaje naznačují, že plazmatická koncentrace cyklosporinu se v průběhu současné léčby alopurinolem
může zvýšit. Jestliže se obě léčivé látky podávají společně, je třeba uvážit možnost zvýšené toxicity
cyklosporinu.

Didanosin
U zdravých dobrovolníků a pacientů s HIV léčených didanosinem byly plazmatické hodnoty Cmax a
AUC didanosinu přibližně dvojnásobné při současné terapii alopurinolem (300 mg denně), bez změny
terminálního poločasu. Současné podávání těchto dvou léčivých látek se obecně nedoporučuje. Je-li
současné užívání nevyhnutelné, může být nutné snížit dávkování didanosinu a pacienty je třeba pečlivě
sledovat.

ACE inhibitory jako je kaptopril a enalapril
Současné užívání alopurinolu je spojeno se zvýšeným rizikem vzniku leukopenie, zejména u pacientů
s poruchou funkce ledvin. Proto se doporučuje opatrnost.

Zvýšené riziko přecitlivělosti bylo hlášeno při současném užívání alopurinolu s inhibitory ACE zejména
s poruchou funkce ledvin.

Při současném podávání alopurinolu a kaptoprilu může být zvýšeno riziko kožních reakcí, zvláště
v případech chronického selhání ledvin.

Diuretika:
Byla hlášena interakce mezi alopurinolem a furosemidem, která způsobuje zvýšení koncentrace kyseliny
močové v séru a oxipurinolu v plasmě.

Zvýšené riziko přecitlivělosti bylo hlášeno, když byl alopurinol podáván s diuretiky, zejména thiazidy,
především při poruše funkce ledvin.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Důkazy o bezpečnosti přípravku Milurit v těhotenství u lidí jsou nedostatečné, i když se hojně používá
po mnoho let bez zjevných negativních následků (viz bod 5.3).
Používejte v těhotenství pouze tehdy, pokud neexistuje bezpečnější alternativa a pokud onemocnění
samo o sobě představuje riziko pro matku nebo nenarozené dítě.

Kojení
Alopurinol a jeho metabolit oxipurinol se vylučují do lidského mateřského mléka. Alopurinol se
nedoporučuje užívat v období kojení. U ženy užívající 300 mg alopurinolu denně byla v mateřském
mléce prokázána koncentrace alopurinolu 1,4 mg/litr a oxipurinolu 53,7 mg/litr. Účinky na kojence
nebyly sledovány.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem k tomu, že u pacientů užívajících alopurinol byly hlášeny nežádoucí účinky, jako je ospalost,
závratě a ataxie, by pacienti měli být opatrní před řízením vozidel, obsluhou strojů nebo účastí na
Strana 7 (celkem 12)
nebezpečných činnostech, dokud si nebudou dostatečně jisti, že alopurinol nemá nepříznivý vliv na
jejich výkon.

4.8 Nežádoucí účinky

Pro tento přípravek není k dispozici žádná klinická dokumentace z poslední doby, kterou by bylo možné
použít jako podporu pro stanovení frekvence nežádoucích účinků. Incidence nežádoucích účinků se
může lišit v závislosti na podané dávce a rovněž při podávání v kombinaci s jinými léčivy.

Kategorie pro frekvenci použité pro zařazení níže uvedených nežádoucích účinků léku byly určeny pro
většinu nežádoucích účinků odhadem, vhodná data pro výpočet incidence však nejsou dostupná.
Nežádoucí účinky identifikované po uvedení přípravku na trh byly považovány za vzácné nebo velmi
vzácné.

Pro klasifikaci frekvence byla použita následující konvence:
velmi časté (≥1/10),
časté (≥1/100 až <1/10),
méně časté (≥1/1000 až <1/100),
vzácné (≥1/10000 až <1/1000),
velmi vzácné (<1/10000),
není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Nežádoucí účinky spojené s alopurinolem jsou v celkové léčené populaci vzácné a většinou méně
závažné. Incidence je vyšší při současných poruchách funkce ledvin a/nebo jater.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky
Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinky
Infekce a infestace velmi vzácné furunkulóza
Poruchy krve a lymfatického
systému
velmi vzácné agranulocytóza1,
aplastická anemie1,
trombocytopenie1,
leukopenie, čistá aplazie
červené krevní řady,
leukocytóza,
eozinofilie
Poruchy imunitního systému méně časté hypersenzitivitavelmi vzácné angioimunoblastický lymfom
T-buněk anafylaktická reakce
Poruchy metabolismu a výživy velmi vzácné diabetes mellitus,
hyperlipidemie
Psychiatrické poruchy velmi vzácné deprese
Poruchy nervového systému velmi vzácné kóma,
paralýza,
ataxie,
periferní neuropatie,
parestézie,
ospalost,
bolest hlavy,
poruchy vnímání chutí
není známo aseptická meningitida
Poruchy oka velmi vzácné katarakta,
poruchy zraku,
makulopatie
Poruchy ucha a labyrintu velmi vzácné vertigo
Strana 8 (celkem 12)
Srdeční poruchy velmi vzácné angina pectoris, bradykardie
Cévní poruchy velmi vzácné hypertenze
Gastrointestinální poruchy
méně časté
zvracení4,
nauzea4,
průjem
velmi vzácné hematemeza,
steatorea,
stomatitida,
změny defekačních stereotypů
není známo bolest břicha
Poruchy jater a žlučových cest méně časté asymptomatické zvýšení
hodnot jaterních testůvzácné hepatitida (včetně nekrózy jater
a granulomatózní hepatitidy)Poruchy kůže a podkožní tkáně časté vyrážka
vzácné Stevensův-Johnsonův
syndrom/toxická epidermální
nekrolýzavelmi vzácné angioedém7,
fixní lékový exantém,
alopecie,
odbarvení vlasů
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
velmi vzácné svalová bolest
Poruchy ledvin a močových
cest
vzácné urolitiáza
velmi vzácné hematurie, azotemie
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
velmi vzácné neplodnost u mužů,
erektilní dysfunkce,
gynekomastie
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
velmi vzácné edém,
celková únava,
astenie,
horečkaVyšetření časté zvýšená hladina
tyreostimulačního hormonu
v krvi1Velmi vzácně byly hlášeny případy trombocytopenie, agranulocytózy a aplastické anemie, a to zejména u osob
s poruchou funkce ledvin a/nebo jater a zdůraznily tak potřebu zvláštní péče u této skupiny pacientů (viz body 4.a 4.4).
2Vzácně se mohou vyskytnout závažné hypersenzitivní reakce, včetně kožních reakcí spojených s exfoliací,
horečkou, lymfadenopatií, artralgií a/nebo eosinofilií včetně Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické
epidermální nekrolýzy (TEN), (viz Poruchy kůže a podkožní tkáně). Související vaskulitida a tkáňová reakce se
mohou projevovat různými způsoby včetně hepatitidy, poruchy funkce ledvin, akutní cholangitidy, xanthinových
kamenů a velmi vzácně epileptickým záchvatem. Velmi vzácně se může vyskytnout anafylaktický šok. V případě
takovéto reakce, která se může vyvinout kdykoli v průběhu léčby, se musí léčba alopurinolem ihned a trvale
ukončit.
Opožděná multiorgánová reakce z přecitlivělosti (známá jako syndrom přecitlivělosti s eozinofilií a systémovými
příznaky neboli DRESS) se může objevit v různých kombinacích. Projevuje se horečkou, vyrážkou, vaskulitidou,
lymfadenopatií, pseudolymfomem, artralgií, leukopenií, eozinofilií, hepatosplenomegalií, abnormálními jaterními
testy a syndromem mizejících žlučovodů (destrukce nebo mizení intrahepatálních žlučovodů). Mohou být
postiženy i další orgány (např. játra, plíce, ledviny, pankreas, myokard, tlusté střevo). Tyto reakce se mohou objevit
kdykoli během léčby. V takovém případě je nutno přípravek Milurit ihned vysadit a léčbu již nikdy znovu
nezahájit.
Opětovné podávání by nemělo být prováděno u pacientů se syndromem přecitlivělosti a SJS/TEN. Při léčbě
hypersenzitivní kožní reakce mohou být přínosné kortikosteroidy.
Strana 9 (celkem 12)
U generalizovaných hypersenzitivních reakcí bylo obvykle přítomno postižení ledvin a/nebo jater, zejména pokud
se jednalo o fatální případy (viz bod 4.4).

3Angioimunoblastický lymfom T-buněk byl popsán velmi vzácně po biopsii při generalizované lymfadenopatii.
Zdá se, že je po vysazení alopurinolu reverzibilní.

4V dříve provedených klinických studiích byly hlášeny stavy nauzey a zvracení. Další sledování však naznačilo,
že tyto účinky nejsou významným problémem a lze jim zabránit užíváním alopurinolu po jídle.

5Porucha funkce jater byla hlášena bez zjevných známek více generalizované hypersenzitivity.

6Kožní reakce jsou nejčastějšími symptomy a mohou se vyskytnout kdykoliv během léčby. Reakce se mohou
projevit jako svědivá, makulopapulární, někdy šupinatá nebo purpuře podobná vyrážka, vzácně jako exfoliativní
změny, jako je Stevensův-Johnsonův syndrom nebo toxická epidermální nekrolýza (SJS/TEN). Nejvyšší riziko
vzniku SJS a TEN, nebo jiných závažných reakcí z přecitlivělosti, je během prvních týdnů léčby. Nejlepší výsledky
při zvládání takové reakce pocházejí z včasné diagnostiky a okamžitého přerušení podávání jakéhokoli
podezřelého léčivého přípravku. Pokud se takovéto reakce vyskytnou, je nutné přípravek Milurit okamžitě vysadit.
Po uzdravení z mírných reakcí lze alopurinol znovu nasadit v nízké dávce (např. 50 mg/den), kterou lze postupně
zvyšovat. Bylo prokázáno, že výskyt alely HLA-B*5801 souvisí s rizikem rozvoje hypersenzitivního syndromu
souvisejícího s alopurinolem a SJS/TEN. Pokud se kožní reakce vyskytne znovu, je třeba alopurinol okamžitě a
trvale vysadit, protože se může objevit závažnější hypersenzitivita (viz Poruchy imunitního systému). Pokud nelze
vyloučit SJS/TEN nebo jiné závažné alergické reakce, není možné, vzhledem k možným závažným nebo dokonce
fatálním reakcím, znovu podávat alopurinol. Klinická diagnóza SJS/TEN zůstává základem pro rozhodování.
Dojde-li k takové reakci kdykoliv v průběhu léčby, má být alopurinol vysazen okamžitě a trvale.

7Angioedém se vyskytoval se známkami a příznaky generalizované hypersenzitivní reakce nebo bez těchto známek
a příznaků.

8Výskyt horečky byl hlášen společně se známkami a příznaky generalizované hypersenzitivní reakce na alopurinol
nebo bez těchto známek a příznaků (viz Poruchy imunitního systému).

9Výskyt zvýšené hladiny tyreostimulačního hormonu (TSH): příslušné studie neprokázaly žádný vliv na
hladiny volného T4 nebo vykazovaly hladiny TSH naznačující subklinický hypothyroidismus.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Při požití až do 22,5 g alopurinolu nebyly hlášeny nežádoucí účinky.
U pacienta, který užil 20 g alopurinolu, byly hlášeny příznaky a známky zahrnující nevolnost, zvracení,
průjem a závratě. K uzdravení došlo po použití obecných podpůrných opatření.

Silná absorpce alopurinolu může vést k významné inhibici xanthinoxidázové aktivity, což by nemělo
mít nežádoucí účinky, jestliže nedochází k ovlivnění současně podávaných léčiv, zejména merkaptopurinu a/nebo azathioprinu.

Léčba:
Specifické antidotum není známo. Přiměřená hydratace udržuje optimální vylučování alopurinolu a jeho
metabolitů močí. Je-li to nutné, může se použít hemodialýza.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Strana 10 (celkem 12)
5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: přípravky k léčbě dny, přípravky inhibující tvorbu kyseliny močové
ATC kód: M04AA
Mechanismus účinku
Alopurinol je inhibitor xanthinoxidázy. Alopurinol a jeho hlavní metabolit oxipurinol snižují hladinu
kyseliny močové v plazmě a moči tím, že inhibují enzym xanthinoxidázu, který katalyzuje oxidaci
hypoxanthinu na xanthin a xanthinu na kyselinu močovou. Kromě inhibice metabolismu purinů je
u některých hyperurikemických pacientů potlačena i biosyntéza purinů de novo, a to inhibicí
hypoxanthin-guanin-fosforibosyltransferázy zpětnou vazbou. Další metabolity alopurinolu zahrnují
alopurinolribosid a oxipurinol-7-ribosid.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání je alopurinol účinný a rychle se absorbuje z horní části gastrointestinálního traktu.
Studie zjistily přítomnost alopurinolu v krvi za 30 až 60 minut po podání. Odhady biologické
dostupnosti se pohybují od 67 % do 90 %. Maximální plazmatické hladiny alopurinolu je obvykle
dosaženo přibližně za 1,5 hodiny po perorálním podání, rychle však klesá a po 6 hodinách je sotva
zjistitelná. Maximální hladiny oxipurinolu je obvykle dosaženo za 3 až 5 hodin po perorálním podání a
je značně trvalejší.

Distribuce
Alopurinol se jen zanedbatelně váže na plazmatické proteiny, a proto se rozdílnosti vazby na proteiny
nepovažují za faktor významně ovlivňující clearance. Zdánlivý distribuční objem alopurinolu je
přibližně 1,6 litrů/kg, což naznačuje relativně rozsáhlý přestup do tkání. Koncentrace alopurinolu ve
tkáních nebyla u lidí hodnocena, ale je pravděpodobné, že alopurinol a oxipurinol budou přítomny
v nejvyšších koncentracích v játrech a střevní sliznici, kde je aktivita xanthinoxidázy vysoká.

Biotransformace
Hlavním metabolitem alopurinolu je oxypurinol. Ostatní metabolity alopurinolu jsou alopurinol-ribosid
a oxipurinol-7-ribosid.

Eliminace
Přibližně 20 % požitého alopurinolu se vylučuje stolicí během 48-72 hodin. Eliminace alopurinolu se
děje převážně metabolickou přeměnou na oxipurinol xanthinoxidázou a aldehydoxidázou, méně než
10 % nezměněné látky se vylučuje močí. Plazmatický poločas alopurinolu je zhruba 0,5 až 1,5 hodiny.
Oxipurinol je méně účinný inhibitor xanthinoxidázy než alopurinol, ale plazmatický poločas oxipurinolu
je mnohem delší. Odhady se u člověka pohybují od 13 do 30 hodin. Proto se účinná inhibice
xanthinoxidázy udržuje po dobu 24 hodin po jediné denní dávce alopurinolu. Pacienti s normální funkcí
ledvin postupně akumulují oxipurinol, dokud není dosaženo ustáleného stavu plazmatické koncentrace
oxipurinolu. Pacienti užívající 300 mg alopurinolu denně budou mít obvykle plazmatické koncentrace
oxipurinolu 5-10 mg/litr.
Oxipurinol se vylučuje močí v nezměněné formě, má však dlouhý eliminační poločas, protože podléhá
tubulární reabsorpci. Zjištěné hodnoty eliminačního poločasu se pohybují od 13,6 hodin do 29 hodin.
Velké rozdíly u těchto hodnot lze přičíst rozdílům v návrhu studie a/nebo rozdílům kreatininové
clearance u jednotlivých pacientů.

Farmakokinetika u pacientů s poruchou funkce ledvin
Clearance alopurinolu a oxipurinolu je výrazně snížena u pacientů se sníženou funkcí ledvin, což vede
ke zvýšeným plazmatickým hladinám při chronické terapii. Pacienti s poruchou funkce ledvin, u nichž
hodnoty kreatininové clearance ležely mezi 10 a 20 ml/min, měli po dlouhodobém podávání 300 mg
alopurinolu denně plazmatické koncentrace oxipurinolu přibližně 30 mg/litr. To je přibližně
koncentrace, které lze u osob s normální renální funkcí dosáhnout dávkami 600 mg/den. Proto je
u pacientů s poruchou funkce ledvin nutná redukce dávky přípravku Milurit.

Strana 11 (celkem 12)
Farmakokinetika u starších pacientů
Nezdá se, že by u těchto pacientů byla kinetika léčivé látky změněna z jiných příčin než poškozením
funkce ledvin (viz Farmakokinetika u pacientů s poruchou ledvin).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Mutagenita
Cytogenetické studie ukazují, že alopurinol in vitro nevyvolává v lidských krvinkách chromozomální
aberace při koncentracích do 100 μg/ml ani in vivo při dávkách do 60 mg/den po průměrnou dobu
podávání 40 měsíců.
Alopurinol nevede in vitro k tvorbě nitrosloučenin ani neovlivňuje lymfocytární transformaci.
Výsledky biochemických a jiných cytologických vyšetření silně naznačují, že alopurinol nemá negativní
vliv na DNA v žádném stadiu buněčného cyklu a není mutagenní.

Kancerogenita
U myší a potkanů, jimž byl pod dobu až 2 let podáván alopurinol, nebyla zjištěna kancerogenita této
látky.

Teratogenita
V jedné studii, v níž byly myším 10. nebo 13. den březosti intraperitoneálně podány dávky 50 nebo
100 mg/kg, byl zjištěn abnormální vývoj plodů, avšak v podobné studii u potkanů, kterým byla podána
dávka 120 mg/kg 12. den březosti, nebyly žádné abnormality pozorovány. Rozsáhlé studie vysokých
perorálních dávek alopurinolu (u myší až do výše 100 mg/kg/den, u potkanů v dávkách až
200 mg/kg/den a u králíků až do výše 150 mg/kg/den) podávaných 8. až 16. den březosti neprokázaly
žádný teratogenní účinek alopurinolu.

Jedna in vitro studie používající ke zjištění embryotoxicity kultivované slinné žlázy myšího plodu
ukázala, že u alopurinolu nelze očekávat žádnou embryotoxicitu bez současného vyvolání toxicity
u matky.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Milurit 100 mg tablety: monohydrát laktosy, bramborový škrob, povidon 25, mastek, magnesium-
stearát, sodná sůl karboxymethylškrobu typ A.
Milurit 300 mg tablety: magnesium-stearát, koloidní bezvodý oxid křemičitý, želatina, sodná sůl
karboxymethylškrobu typ A, mikrokrystalická celulosa.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Milurit 100 mg tablety: tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Milurit 300 mg tablety v lahvičce: uchovávejte při teplotě do 25 °C v původním obalu, aby byl
přípravek chráněn před světlem.
Milurit 300 mg tablety v blistru: tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky
uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení
Strana 12 (celkem 12)

Milurit 100 mg tablety: 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 nebo 120 tablet v lahvičce z hnědého skla uzavřené
bílým PE uzávěrem garantujícím neporušenost obalu s tlumičem nárazu.
Milurit 300 mg tablety: 30, 40, 60, 70, 80, 90 nebo 100 tablet v lahvičce z hnědého skla uzavřené bílým
PE uzávěrem garantujícím neporušenost obalu s tlumičem nárazu.
Vnější obal: krabička

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Egis Pharmaceuticals PLC
Keresztúri út 30-1106 Budapešť
Maďarsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Milurit 100 mg tablety: 29/060/72-S/C
Milurit 300 mg tablety: 29/278/98-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace:
Milurit 100 mg tablety: 26. 09. 1972
Milurit 300 mg tablety: 29. 10.
Datum posledního prodloužení registrace:
Milurit 100 mg tablety: 01. 10. Milurit 300 mg tablety: 17. 9.

10. DATUM REVIZE TEXTU

17. 1.