Metoject Užívání po expiraci, upozornění a varování

Pacienti musí být jasně informováni o tom, že Metoject musí být podáván jednou týdně a ne každý den.
Pacienti léčení metotrexátem musí být řádně kontrolováni, aby mohly být příznaky možných toxických
účinků nebo nežádoucích reakcí vyhodnoceny s minimálním zpožděním. Proto má být metotrexát podáván
pouze lékařem nebo pod dohledem lékaře, který má znalosti a zkušenosti týkající se léčby antimetabolity.
Vzhledem k možnosti výskytu závažných nebo dokonce fatálních toxických reakcí by měl být pacient
lékařem plně informován o možných rizicích a doporučených bezpečnostních opatřeních.

Doporučená vyšetření a bezpečnostní opatření

Před zahájením léčby metotrexátem nebo před jeho opětovným nasazením po přestávce
Kompletní krevní obraz s diferenciálním krevním obrazem a trombocyty, jaterní enzymy, bilirubin, sérový
albumin, rentgen hrudníku a vyšetření renálních funkcí. Pokud je klinicky indikováno, vyloučit
tuberkulózu a hepatitidu.

Během léčby (minimálně jednou za měsíc během prvních šesti měsíců a následně každé tři měsíce)
Při zvýšení dávky je třeba také zvážit zvýšenou četnost sledování.

1. Vyšetření dutiny ústní a krku s ohledem na změny sliznice

2. Kompletní krevní obraz s diferenciálním krevním obrazem a trombocyty. Útlum krvetvorby vyvolaný
metotrexátem může nastat náhle a i při podávání zdánlivě bezpečných dávek. Každý výrazný pokles
počtu leukocytů nebo trombocytů znamená okamžité vysazení léčivého přípravku a vhodnou
podpůrnou léčbu. Pacienty je třeba poučit, aby hlásili všechny příznaky a symptomy ukazující na
infekci. Pacienty, kteří současně užívají hematotoxické léčivé přípravky (např. leflunomid), je nutné
pečlivě sledovat s ohledem na krevní obraz a trombocyty.

3. Jaterní testy: Léčba nemá být zahájena nebo má být přerušena, pokud jsou přítomny přetrvávající
nebo signifikantní abnormality jaterních testů, abnormality zjištěné při jiných neinvazivních
vyšetřeních jaterní fibrózy nebo při jaterních biopsiích.


U 13–20 % pacientů bylo hlášeno přechodné dvojnásobné až trojnásobné zvýšení hladiny
aminotransferáz oproti horní hranici normálních hodnot. Přetrvávající zvýšené hodnoty jaterních
enzymů a/nebo snížení hladiny sérového albuminu mohou ukazovat na závažnou hepatotoxicitu. V
případě trvale zvýšených hodnot jaterních enzymů je nutné zvážit snížení dávky nebo přerušení
léčby.

Histologickým změnám, fibróze a vzácněji jaterní cirhóze nemusí předcházet abnormální hodnoty
jaterních testů. U cirhózy existují případy, kdy jsou hladiny aminotransferáz v normě. Proto je
potřeba kromě jaterních testů zvážit i neinvazivní diagnostické metody k monitorování stavu jater.
Jaterní biopsie má být zvážena individuálně s ohledem na komorbidity pacienta, anamnézu a rizika
související s biopsií. Rizikové faktory pro hepatotoxicitu zahrnují nadměrnou předchozí konzumaci
alkoholu, trvale zvýšené hladiny jaterních enzymů, jaterní onemocnění v anamnéze, rodinnou
anamnézu dědičných jaterních onemocnění, diabetes mellitus, obezitu a předchozí užívání
hepatotoxických léčivých přípravků nebo chemických látek a dlouhodobou léčbu methotrexátem.

Pokud to není naprosto nezbytné, nemají být během léčby methotrexátem podávány další
hepatotoxické léčivé přípravky. Je třeba, aby se pacienti vyhnuli konzumaci alkoholu (viz body 4.a 4.5). U pacientů, kteří souběžně užívají jiné hepatotoxické léčivé přípravky, je třeba pečlivěji
monitorovat hladiny jaterních enzymů.

U pacientů s inzulin-dependentním diabetem je třeba postupovat zvlášť opatrně, protože během léčby
methotrexátem se v ojedinělých případech rozvinula jaterní cirhóza, aniž by došlo k jakémukoli
zvýšení hladin aminotransferáz.

4. Funkce ledvin je nutné sledovat pomocí funkčních renálních testů a analýzy moči (viz body 4.a 4.3).
Protože metotrexát je vylučován hlavně ledvinami, lze v případě poruchy funkce ledvin očekávat
zvýšené sérové koncentrace, které mohou vyvolat závažné nežádoucí účinky.
Při možném ohrožení funkce ledvin (např. u starších osob) by monitorování mělo probíhat častěji. To
platí zejména v případě, kdy jsou léčivé přípravky podávány současně, což může ovlivnit eliminaci
metotrexátu, vyvolat poškození ledvin (např. nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky) nebo může
potenciálně vést k poruše krvetvorby. Toxicitu metotrexátu může také zvýšit dehydratace.

5. Posouzení respiračního systému: Je třeba hlídat příznaky zhoršení plicních funkcí, a pokud je to
nezbytné, provést vyšetření funkce plic. Postižení plic vyžaduje rychlou diagnózu a vysazení
metotrexátu. Plicní symptomy (obzvláště suchý, neproduktivní kašel) nebo nespecifická
pneumonitida, které se objeví během léčby metotrexátem, mohou svědčit o potenciálně nebezpečné
lézi a mohou vyžadovat přerušení léčby a pečlivé vyšetření. Může se vyskytnout akutní nebo
chronická intersticiální pneumonitida, často spojená s eozinofilií, a byly zaznamenány případy úmrtí.
I když je klinický stav proměnlivý, typický pacient s plicním onemocněním indukovaným
metotrexátem má horečku, kašel, dušnost, hypoxémii a infiltrát na rentgenovém snímku hrudníku a je
třeba vyloučit infekci. Postižení plic vyžaduje rychlou diagnózu a přerušení léčby metotrexátem. Toto
onemocnění se může vyskytnout při každém dávkování.
Kromě toho byla při užívání methotrexátu v revmatologických a souvisejících indikacích hlášena
plicní alveolární hemoragie. Tato příhoda může být také provázena vaskulitidou a dalšími
komorbiditami. Při podezření na plicní alveolární hemoragii je třeba zvážit okamžité vyšetření k
potvrzení diagnózy.

6. Metotrexát může vzhledem k účinku na imunitní systém zhoršit odpověď na vakcinaci a ovlivnit
výsledek imunologických testů. Zvláštní opatrnost je také nutná při inaktivních chronických
infekcích (např. herpes zoster, tuberkulóza, hepatitida B nebo C) vzhledem k možnosti jejich

aktivace. Při léčbě metotrexátem nesmí být prováděno očkování pomocí živých vakcín.

U pacientů dostávajících nízké dávky metotrexátu se mohou objevit maligní lymfomy a v takovém
případě se léčba musí vysadit. Pokud se u lymfomu neobjeví zámky spontánní regrese, je nutné zahájit
cytotoxickou léčbu.

Bylo hlášeno, že doprovodné podávání antagonistů folátu, jako je trimethoprim/sulfamethoxazol, ve
vzácných případech způsobilo akutní megaloblastovou pancytopenii.

Při léčbě metotrexátem se může znovu objevit zánět kůže vyvolaný zářením a spálením sluncem („recall-
reaction“ – kožní změny v místech dřívějšího onemocnění). Během aplikace UV záření a současného
podávání metotrexátu se mohou zhoršit psoriatická ložiska.

Vylučování metotrexátu je sníženo u pacientů s třetím distribučním prostorem (ascites, pleurální výpotky).
Takoví pacienti vyžadují obzvláště pečlivé sledování známek toxicity a vyžadují snížení dávky nebo v
některých případech ukončení podávání metotrexátu. Pleurální výpotky a ascites by měly být před
zahájením léčby metotrexátem odstraněny drenáží (viz bod 5.2).

Průjem a ulcerózní stomatitida mohou být toxickými účinky a vyžadují přerušení léčby, jinak by mohla
nastat hemoragická enteritida a úmrtí v důsledku perforace střev.

Vitamínové přípravky nebo jiné produkty obsahující kyselinu listovou, kyselinu folinovou nebo jejich
deriváty mohou snižovat účinnost metotrexátu.

Pro léčbu psoriázy by měl být metotrexát omezen na závažnou nereagující invalidizující psoriázu, která
není přiměřeně citlivá na jiné formy léčby, ale pouze v případech, kdy byla diagnóza stanovena na základě
biopsie a/nebo po konzultaci s dermatologem.

U onkologických pacientů léčených metotrexátem byla hlášena encefalopatie/leukoencefalopatie; jejich
výskyt nelze vyloučit ani u léčby metotrexátem v neonkologických indikacích.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
U pacientů užívajících methotrexát byly hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie
(PML), a to zejména při kombinaci s jinými imunosupresivy. PML může být fatální a má se vzít v úvahu
při diferenciální diagnostice u imunosuprimovaných pacientů snovým výskytem nebo zhoršením
neurologických příznaků.

Fertilita a reprodukce

Fertilita
Bylo hlášeno, že methotrexát u člověka během léčby a po krátké období po jejím přerušení způsobuje
oligospermii, poruchu menstruace a amenoreu, přičemž způsobuje narušení fertility, a ovlivňuje
spermatogenezi a oogenezi během období léčby –tyto účinky jsou pravděpodobně po přerušení léčby
reverzibilní.

Teratogenita – reprodukční riziko
Methotrexát má u člověka embryotoxické účinky, způsobuje potraty a defekty plodu. Proto je nutné
se ženami ve fertilním věku probrat možná rizika vlivu na reprodukci, přerušení těhotenství a kongenitální
malformace (viz bod 4.6). Před použitím přípravku Metoject je nutné vyloučit těhotenství. Pokud jsou
léčeny ženy ve fertilním věku, musí být během léčby a minimálně šest měsíců poté používána účinná
antikoncepce.

Antikoncepce u mužů viz bod 4.6.

Sodík
Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě
„bez sodíku“.

Pediatrická populace
Použití u dětí < 3 roky věku se nedoporučuje, protože nejsou dostupné dostatečné údaje o účinnosti a
bezpečnosti u této populace (viz bod 4.2).