Metoject pen Pro děti, pediatrická populace

Dávkování u dětí a dospívajících mladších 16 let s polyartritickými formami juvenilní idiopatické
artritidy
Doporučená dávka je 10–15 mg/m² plochy tělesného povrchu (BSA)/jednou týdně. U případů
vzdorujících léčbě lze týdenní dávku zvýšit až na 20 mg/m² plochy tělesného povrchu/jednou týdně.
Pokud je však dávka zvýšená, je indikována zvýšená frekvence monitorování.
Vzhledem k omezenému množství dostupných údajů o intravenózním použití u dětí a dospívajících je
u nich podání omezeno na subkutánní injekci.
Při léčbě dětí/dospívajících mají být pacienti s JIA vždy odesláni ke specialistovi na revmatologii.

Použití u dětí < 3 roky věku se nedoporučuje, protože nejsou dostupné dostatečné údaje o účinnosti a
bezpečnosti u této populace (viz bod 4.4).

Dávkování u pacientů s psoriasis vulgaris a psoriatickou artritidou
Doporučuje se, aby jeden týden před léčbou byla parenterálně podána testovací dávka 5–10 mg pro
zjištění idiosynkratických nežádoucích účinků. Doporučená úvodní dávka je 7,5 mg methotrexátu
jednou týdně, podávaná subkutánně. Dávka má být postupně zvyšována, ale obecně nemá překročit
týdenní dávku 25 mg methotrexátu. Dávky vyšší než 20 mg/týden mohou být spojeny s významným
zvýšením toxicity, zvláště se supresí kostní dřeně. Odezvu na léčbu je možné očekávat přibližně za 6 týdnů. Po dosažení požadovaného terapeutického výsledku má být dávka postupně snižována na
nejnižší možnou účinnou udržovací dávku.

Maximální týdenní dávka
Dávka se má podle potřeby zvýšit, ale obecně nemá překročit maximální doporučenou týdenní dávku
25 mg. V několika výjimečných případech může být vyšší dávka klinicky opodstatněná, ale nemá
překročit maximální týdenní dávku 30 mg methotrexátu, protože jeho toxicita se značně zvýší.

Dávkování u pacientů s Crohnovou nemocí
• Úvodní léčba:
25 mg/týden, podávaných subkutánně.
Odezvu na léčbu lze očekávat přibližně za 8 až 12 týdnů.
• Udržovací léčba:
15 mg/týden, podávaných subkutánně.

Není dostupný dostatek zkušeností s pediatrickou populací, který by umožnil doporučit Metoject PEN
k léčbě Crohnovy nemoci u této populace.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Metoject PEN by měl být používán s opatrností u pacientů s poruchou funkce ledvin. Dávku je třeba
upravit následujícím způsobem:
Clearance kreatininu (ml/min) Dávka
≥ 60 100 %
30–59 50 %
< 30 Metoject PEN nesmí být podáván

Viz bod 4.3.

Pacienti s poruchou funkce jater
Methotrexát má být podáván s velkou opatrností, pokud vůbec, pacientům s významným aktivním
nebo prodělaným onemocněním jater, zvláště tehdy, je-li způsobeno konzumací alkoholu. Pokud je
hladina bilirubinu > 5 mg/dl (85,5 μmol/l), je podávání methotrexátu kontraindikováno.

Úplný seznam kontraindikací viz bod 4.3.

Použití u starších pacientů
U starších pacientů má být zváženo snížení dávky z důvodu snížené funkce jater a ledvin, jakož i
snížených zásob folátu, které se objevují ve vyšším věku.

Použití u pacientů s třetím distribučním prostorem (pleurální výpotky, ascites)
Protože u pacientů, kteří mají třetí distribuční prostor, může být poločas methotrexátu prodloužen na
čtyřnásobek normální délky, může být potřeba snížení dávky nebo v některých případech ukončení
podávání methotrexátu (viz body 5.2 a 4.4).

Způsob podání
Léčivý přípravek je pouze k jednorázovému použití.
Metoject PEN injekční roztok v předplěném peru může být podáván pouze subkutánní cestou.

Celkovou délku léčby určí lékař.

Pokyny pro použití injekčního roztoku v předplněném peru Metoject PEN jsou uvedeny v bodě 6.6.
Upozornění: Musí se použít celý obsah.

Poznámka:
Pokud se změní dávkování z perorálního na parenterální, může být potřeba snížení dávky vzhledem
k variabilní biologické dostupnosti methotrexátu po perorálním podání.

Suplementace kyselinou listovou může být zvážena podle současných léčebných doporučení.

4.3 Kontraindikace

Metoject PEN je kontraindikován při

• hypersenzitivitě na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,
• závažné poruše funkce jater (viz bod 4.2),
• abusu alkoholu,
• závažné poruše funkce ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min., viz bod 4.2 a bod 4.4),
• preexistující krevní dyskrazii, jako je hypoplazie kostní dřeně, leukopenie, trombocytopenie
nebo významná anemie,
• závažných, akutních nebo chronických infekcích, jako je tuberkulóza, HIV nebo jiné syndromy
imunodeficience,
• vředech v ústní dutině a známé aktivní vředové chorobě žaludku a duodena,
• těhotenství a kojení (viz bod 4.6),
• současném očkování živými vakcínami.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti musí být jasně informováni o tom, že se Metoject PEN musí podávat jednou týdně a ne
každý den. Pacienti léčení methotrexátem musí být řádně kontrolováni, aby mohly být známky
možných toxických účinků nebo nežádoucích účinků vyhodnoceny s minimálním zpožděním. Proto
smí být podávání methotrexátu zahájeno pouze lékařem a pod dohledem lékaře, který má znalosti a
zkušenosti týkající se léčby antimetabolity. Vzhledem k možnosti výskytu závažných nebo dokonce
fatálních toxických reakcí musí být pacient lékařem plně informován o možných rizicích a
doporučených bezpečnostních opatřeních.

Doporučená vyšetření a bezpečnostní opatření

Před zahájením léčby methotrexátem nebo před jeho opětovným nasazením po přestávce
Kompletní krevní obraz s diferenciálním krevním obrazem a trombocyty, jaterní enzymy, bilirubin,
sérový albumin, rentgen hrudníku a vyšetření renálních funkcí. Pokud je klinicky indikováno, vyloučit
tuberkulózu a hepatitidu.

Během léčby (minimálně jednou za měsíc během prvních šesti měsíců a následně každé tři měsíce):
Při zvýšení dávky je třeba také zvážit zvýšenou četnost sledování.

1. Vyšetření dutiny ústní a hrdla s ohledem na změny sliznice.

2. Kompletní krevní obraz s diferenciálním krevním obrazem a trombocyty. Útlum krvetvorby
vyvolaný methotrexátem může nastat náhle a i při podávání zdánlivě bezpečných dávek. Každý
výrazný pokles počtu leukocytů nebo trombocytů znamená okamžité vysazení léčivého přípravku
a vhodnou podpůrnou léčbu. Pacienti mají být poučeni, aby hlásili všechny známky a příznaky
ukazující na infekci. Pacienty, kteří současně užívají hematotoxické léčivé přípravky (např.
leflunomid), je nutné pečlivě sledovat s ohledem na krevní obraz a trombocyty.

3. Jaterní testy: Léčba nemá být zahájena nebo má být přerušena, pokud jsou přítomny
přetrvávající nebo signifikantní abnormality jaterních testů, abnormality zjištěné při jiných
neinvazivních vyšetřeních jaterní fibrózy nebo při jaterních biopsiích.

U 13–20 % pacientů bylo hlášeno přechodné dvojnásobné až trojnásobné zvýšení hladiny
aminotransferáz oproti horní hranici normálních hodnot. Přetrvávající zvýšené hodnoty jaterních
enzymů a/nebo snížení hladiny sérového albuminu mohou ukazovat na závažnou hepatotoxicitu.
V případě trvale zvýšených hodnot jaterních enzymů je nutné zvážit snížení dávky nebo přerušení
léčby.

Histologickým změnám, fibróze a vzácněji jaterní cirhóze nemusí předcházet abnormální hodnoty
jaterních testů. U cirhózy existují případy, kdy jsou hladiny aminotransferáz v normě. Proto je
potřeba kromě jaterních testů zvážit i neinvazivní diagnostické metody k monitorování stavu
jater. Jaterní biopsie má být zvážena individuálně s ohledem na komorbidity pacienta, anamnézu
a rizika související s biopsií. Rizikové faktory pro hepatotoxicitu zahrnují nadměrnou předchozí
konzumaci alkoholu, trvale zvýšené hladiny jaterních enzymů, jaterní onemocnění v anamnéze,
rodinnou anamnézu dědičných jaterních onemocnění, diabetes mellitus, obezitu a předchozí
užívání hepatotoxických léčivých přípravků nebo chemických látek a dlouhodobou léčbu
methotrexátem.

Pokud to není naprosto nezbytné, nemají být během léčby methotrexátem podávány další
hepatotoxické léčivé přípravky. Je třeba, aby se pacienti vyhnuli konzumaci alkoholu (viz
body 4.3 a 4.5). U pacientů, kteří souběžně užívají jiné hepatotoxické léčivé přípravky, je třeba
pečlivěji monitorovat hladiny jaterních enzymů.

U pacientů s inzulin-dependentním diabetem je třeba postupovat zvlášť opatrně, protože během
léčby methotrexátem se v ojedinělých případech rozvinula jaterní cirhóza, aniž by došlo k
jakémukoli zvýšení hladin aminotransferáz.

4. Funkce ledvin je nutné sledovat pomocí funkčních renálních testů a analýzy moči (viz body 4.a 4.3).
Protože methotrexát je vylučován hlavně ledvinami, lze v případě poruchy funkce ledvin
očekávat zvýšené sérové koncentrace, které mohou vyvolat závažné nežádoucí účinky.
Při možném zhoršení funkce ledvin (např. u starších pacientů) má monitorování probíhat častěji.
To platí zejména v případě, kdy jsou léčivé přípravky podávány současně, což může ovlivnit
eliminaci methotrexátu, vyvolat poškození ledvin (např. nesteroidní protizánětlivé léčivé
přípravky) nebo může potenciálně vést k poruše krvetvorby. Toxicitu methotrexátu může také
zvýšit dehydratace.

5. Posouzení respiračního systému: Je třeba hlídat příznaky zhoršení plicních funkcí, a pokud je to
nezbytné, provést vyšetření funkce plic. Postižení plic vyžaduje rychlou diagnózu a vysazení
methotrexátu. Plicní symptomy (obzvláště suchý, neproduktivní kašel) nebo nespecifická
pneumonitida, které se objeví během léčby methotrexátem, mohou svědčit o potenciálně
nebezpečné lézi a mohou vyžadovat přerušení léčby a pečlivé vyšetření. Může se vyskytnout
akutní nebo chronická intersticiální pneumonitida, často spojená s eozinofilií, a byly hlášeny
případy úmrtí. I když je klinický stav proměnlivý, typický pacient s plicním onemocněním
indukovaným methotrexátem má horečku, kašel, dušnost, hypoxemii a infiltrát na rentgenovém
snímku hrudníku a je třeba vyloučit infekci. Toto onemocnění se může vyskytnout při každém
dávkování.
Kromě toho byla při užívání methotrexátu v revmatologických a souvisejících indikacích hlášena
plicní alveolární hemoragie. Tato příhoda může být také provázena vaskulitidou a dalšími
komorbiditami. Při podezření na plicní alveolární hemoragii je třeba zvážit okamžité vyšetření k
potvrzení diagnózy.

6. Methotrexát může vzhledem k účinku na imunitní systém zhoršit odpověď na vakcinaci a
ovlivnit výsledek imunologických testů. Zvláštní opatrnost je také nutná při inaktivních
chronických infekcích (např. herpes zoster, tuberkulóza, hepatitida B nebo C) vzhledem k
možnosti jejich aktivace. Při léčbě methotrexátem nesmí být prováděno očkování pomocí živých
vakcín.

U pacientů dostávajících nízké dávky methotrexátu se mohou objevit maligní lymfomy a v takovém
případě se léčba musí vysadit. Pokud se u lymfomu neobjeví zámky spontánní regrese, je nutné zahájit
cytotoxickou léčbu.

Bylo hlášeno, že doprovodné podávání antagonistů folátu, jako je trimethoprim/sulfamethoxazol, ve
vzácných případech způsobilo akutní megaloblastovou pancytopenii.

Při léčbě methotrexátem se může znovu objevit zánět kůže vyvolaný zářením a spálením od slunce
(„recall-reaction“ – kožní změny v místech dřívějšího postižení). Během aplikace UV záření a
současného podávání methotrexátu se mohou zhoršit psoriatická ložiska.

Vylučování methotrexátu je sníženo u pacientů s třetím distribučním prostorem (ascites, pleurální
výpotky). Takoví pacienti vyžadují obzvláště pečlivé sledování známek toxicity a vyžadují snížení
dávky nebo v některých případech ukončení podávání methotrexátu. Pleurální výpotky a ascites mají
být před zahájením léčby methotrexátem odstraněny drenáží (viz bod 5.2).

Průjem a ulcerózní stomatitida mohou být toxickými účinky a vyžadují přerušení léčby, jinak by
mohla nastat hemoragická enteritida a úmrtí v důsledku perforace střev.

Vitamínové přípravky nebo jiné produkty obsahující kyselinu listovou, kyselinu folinovou nebo jejich
deriváty mohou snižovat účinnost methotrexátu.

Při léčbě psoriázy má být methotrexát omezen na středně závažnou až závažnou psoriázu, která není
adekvátně citlivá na topické formy léčby, ale pouze v případech, kdy byla diagnóza stanovena na
základě biopsie a/nebo po konzultaci s dermatologem.

U onkologických pacientů léčených methotrexátem byla hlášena encefalopatie/leukoencefalopatie a
tyto poruchy nelze vyloučit u léčby methotrexátem v jiných než onkologických indikacích.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
U pacientů užívajících methotrexát byly hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie
(PML), a to zejména při kombinaci s jinými imunosupresivy. PML může být fatální a má se vzít v
úvahu při diferenciální diagnostice u imunosuprimovaných pacientů s novým výskytem nebo
zhoršením neurologických příznaků.

Fertilita a reprodukce

Fertilita
Bylo hlášeno, že methotrexát u člověka během léčby a po krátké období po jejím přerušení způsobuje
oligospermii, poruchu menstruace a amenoreu, přičemž způsobuje narušení fertility, a ovlivňuje
spermatogenezi a oogenezi během období léčby – tyto účinky jsou pravděpodobně po přerušení léčby
reverzibilní.

Teratogenita – reprodukční riziko
Methotrexát má u člověka embryotoxické účinky, způsobuje potraty a defekty plodu. Proto je nutné se
ženami ve fertilním věku probrat možná rizika vlivu na reprodukci, přerušení těhotenství a
kongenitální malformace (viz bod 4.6). Před použitím přípravku Metoject PEN je nutné vyloučit
těhotenství. Pokud jsou léčeny ženy ve fertilním věku, musí být během léčby a minimálně šest měsíců
poté používána účinná antikoncepce.
Antikoncepce u mužů viz bod 4.6.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

Pediatrická populace
Použití u dětí < 3 roky věku se nedoporučuje, protože nejsou dostupné dostatečné údaje o účinnosti
a bezpečnosti u této populace (viz bod 4.2).