Methotrexat ebewe Užívání po expiraci, upozornění a varování

Je třeba, aby předepisující lékař uvedl na lékařském předpisu den, kdy se má přípravek užívat.

Je třeba, aby se předepisující lékař ujistil, že pacient chápe, že přípravek Methotrexat Ebewe
(methotrexát) se musí užívat pouze jednou týdně.

Pacienty je třeba poučit, že je nutné, aby dodržovali užívání přípravku jednou týdně.

Toxicita
Pacienti podstupující léčbu methotrexátem musí být pečlivě sledováni, protože existuje možnost
výskytu závažných toxických reakcí (které mohou být fatální), tak mohou být známky možných
toxických účinků zjištěny a vyhodnoceny s minimálním zpožděním.

Pacienti musí být informováni o možných přínosech a rizicích (včetně raných známek a příznaků
toxicity) léčby methotrexátem. Dále je nutno je informovat o tom, že je nezbytné, aby se okamžitě
poradili s lékařem, pokud se objeví příznaky intoxikace, a o tom, že příznaky intoxikace bude nutno
následně sledovat (včetně laboratorních testů).

Vysazení methotrexátu nevede vždy k úplné remisi nežádoucích účinků.

U léčby methotrexátem je nutné, aby bylo možno stanovit sérové hladiny methotrexátu.
Dávky přesahující 20 mg/týden mohou být spojeny s výrazným nárůstem toxicity, zvláště útlumu
kostní dřeně.

Methotrexát je z patologických akumulací tekutin v tělních dutinách (tzv. „třetí prostor“), jako je
ascites nebo pleurální výpotek, vylučován pouze pomalu, což vede k prodlouženému plazmatickému
eliminačnímu poločasu a nepředpokládané toxicitě.

Tyto akumulace tekutin je nutno před léčbou methotrexátem odstranit, pokud možno punkcí.

Gastrointestinální poruchy
5/20
Pokud se objeví ulcerózní stomatitida nebo průjem, hematemeze, černě zbarvená stolice nebo
krev ve stolici, je nutno léčbu přerušit, jinak by mohlo v důsledku perforace střeva dojít
k hemoragické enteritidě a úmrtí.

Krev a lymfatický systém
Methotrexát může utlumovat krvetvorbu, čímž může způsobit anemii, aplastickou anemii,
pancytopenii, leukopenii, neutropenii a/nebo trombocytopenii.

Prvními známkami těchto život ohrožujících komplikací mohou být: horečka, bolesti v krku, vředy na
ústní sliznici, chřipkovité obtíže, silné vyčerpání, epistaxe a krvácení do kůže.

Při léčbě neoplastických onemocnění se má v léčbě methotrexátem pokračovat, pouze pokud možné
přínosy převáží nad riziky závažné myelosuprese.

Zejména při dlouhodobé léčbě starších pacientů byla hlášena megaloblastová anemie.

Ve stavu po léčbě léčivými přípravky s kumulativní myelotoxicitou i po ozařování zahrnujícím
kostní dřeň, je nutno dbát na zhoršenou rezervu kostní dřeně. Ta může vést ke zvýšené citlivosti
kostní dřeně vůči léčbě methotrexátem se zvýšeným útlumem krvetvorného systému.

Během dlouhodobé léčby methotrexátem se má v případě potřeby provádět biopsie kostní dřeně.

Při akutní lymfocytické leukémii může methotrexát vyvolávat bolesti v levé horní části břicha (zánět
obalů sleziny v důsledku rozpadu leukemických buněk).

Jaterní funkce
S ohledem na potenciální hepatotoxické účinky se doporučuje neužívat žádné další hepatotoxické
léčivé přípravky ani léčivé přípravky, které se za hepatotoxické považují, a vyhýbat se alkoholu,
popřípadě konzumaci alkoholu během léčby methotrexátem minimalizovat.

Methotrexát může vyvolat potenciální riziko akutní hepatitidy a chronické, potenciálně fatální
hepatotoxicity (fibróza a cirhóza), které se však obvykle objevují pouze po dlouhodobém užívání.
Často jsou pozorovány akutní vzestupy hladin jaterních enzymů. Ty jsou obvykle přechodné a
asymptomatické a nejsou známkou následných jaterních onemocnění.

Methotrexát vyvolával reaktivaci infekcí virem hepatitidy B a exacerbaci infekce virem hepatitidy
C, v některých případech fatální. K některým případům reaktivace hepatitidy B došlo po vysazení
methotrexátu. K vyhodnocení stávajícího onemocnění jater u pacientů s infekcí virem hepatitidy B
nebo C v anamnéze je nutno provést klinické a laboratorní testy. Na základě těchto testů nemusí být u
některých pacientů léčba methotrexátem vhodná.

Dále je s ohledem na možnou aktivaci potřebná zvláštní opatrnost při přítomnosti neaktivní chronické
infekce, jako je herpes zoster nebo tuberkulóza.

Obecně je zvláštní opatrnost potřebná u pacientů se stávajícím inzulin-dependentním diabetem
mellitem, protože se během léčby methotrexátem objevily ojedinělé případy jaterní cirhózy bez
přechodného zvýšení hladin aminotransferáz.

Renální funkce
U pacientů s poruchou funkce ledvin lze léčbu methotrexátem provádět pouze se zvýšenou opatrností
a při nízké dávce z důvodu opožděné eliminace u těchto pacientů (viz bod 4.2).

Léčba methotrexátem může vést ke zhoršení renálních funkcí se zvýšením určitých laboratorních
hodnot (kreatinin, močovina, kyselina močová v séru), což může vést k akutnímu selhání ledvin
6/20
s oligurií/anurií. To lze pravděpodobně přisoudit vysrážení methotrexátu a jeho metabolitů v renálních
tubulech.

Toxicitu methotrexátu mohou zvyšovat stavy vedoucí k dehydrataci, jako je zvracení, průjem,
stomatitida, a to v důsledku zvýšených hladin látky. V těchto případech je nutno zahájit podpůrnou
léčbu a podávání methotrexátu přerušit do odeznění příznaků.

Nervový systém
U pacientů léčených opakovaně vysokými dávkami methotrexátu se záchrannou léčbou kalcium-
folinátem bez před předchozího ozařování lebky se objevila chronická leukoencefalopatie. U
pacientů léčených methotrexátem perorálně byly případy leukoencefalopatie hlášeny.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
U pacientů užívajících methotrexát byly hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie
(PML), a to zejména při kombinaci s jinými imunosupresivy. PML může být fatální a má se vzít
v úvahu při diferenciální diagnostice u imunosuprimovaných pacientů s novým výskytem nebo
zhoršením neurologických příznaků.

Plicní funkce
U pacientů se zhoršenými plicními funkcemi je nutná zvláštní opatrnost.

Plicní komplikace, pleurální výpotek, alveolitida nebo pneumonitida s příznaky jako jsou suchý
kašel, horečka, malátnost, kašel, bolest na hrudi, dušnost, hypoxemie a infiltráty na rentgenu hrudníku
nebo nespecifická pneumonie objevující se během léčby methotrexátem mohou být známkami
potenciálně nebezpečného poškození s případně fatálními následky. Biopsie plic poskytly různé nálezy
(např. intersticiální edém, mononukleární infiltráty nebo nekaseifikující granulomy). Při podezření na
tyto komplikace se léčba methotrexátem musí ihned přerušit, přičemž je nutné důkladné vyšetření,
které by vyloučilo infekce a nádory. Methotrexátem navozená onemocnění plic se mohou objevit
kdykoli během akutní léčby, nejsou vždy plně reverzibilní a byla hlášena při nízkých dávkách 7,mg/týden.


Kromě toho byla při užívání methotrexátu v revmatologických a souvisejících indikacích hlášena
plicní alveolární hemoragie. Tato příhoda může být také provázena vaskulitidou a dalšími
komorbiditami. Při podezření na plicní alveolární hemoragii je třeba zvážit okamžité vyšetření
k potvrzení diagnózy.

Kůže a podkožní tkáně
Po jednorázovém podání nebo po kontinuálním podávání methotrexátu byly hlášeny závažné, někdy
fatální kožní reakce, jako je Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza (Lyellův
syndrom).

Během souběžné léčby methotrexátem se mohou v důsledku UV záření exacerbovat psoriatické léze.
Během užívání methotrexátu se může znovu objevit postradiační dermatitida a spálená kůže (tzv.
„recall“ reakce).

Imunitní systém
Během léčby methotrexátem se mohou objevit potenciálně fatální oportunní infekce, včetně
pneumonie vyvolané Pneumocystis jirovecii. U pacientů s plicními symptomy je nutno pneumonii
vyvolanou Pneumocystis jirovecii vzít v úvahu.

Methotrexát může v důsledku svých možných účinků na imunitní systém zhoršit odpověď na
vakcinaci a interferovat s výsledky imunologických testů (k vyhodnocení imunitní reakce).

Vakcinace během léčby methotrexátem mohou být neúčinné.
7/20

Kvůli zvýšenému riziku infekce nemají být během léčby methotrexátem podávány žádné živé
vakcíny.

Neoplasmata
U pacientů s rychle rostoucími nádory může methotrexát, stejně jako jiná cytostatika, navodit
syndrom nádorového rozpadu. Těmto komplikacím mohou předejít nebo je mohou zmírnit vhodná
podpůrná a farmakologická opatření.

Během užívání methotrexátu v nízkých dávkách byl s četností méně často hlášen výskyt maligních
lymfomů. V některých případech po přerušení léčby methotrexátem ustoupily. Pokud se lymfomy
objeví, musí se proto nejprve ukončit léčba methotrexátem, a pouze pokud lymfom neustoupí, má být
zahájena vhodná léčba. V novější studii nebylo možno zvýšenou incidenci výskytu lymfomů během
léčby methotrexátem detekovat.

Poruchy kosterní a svalové soustavy, pojivové tkáně a kostí
Radioterapie během užívání methotrexátu může zvyšovat riziko nekrózy měkkých tkání nebo kostí.

Suplementace kyselinou listovou
Stavy nedostatku folátu mohou zvyšovat toxicitu methotrexátu (viz bod 4.5).

Užívání kyseliny listové nebo kyseliny folinové může snižovat toxicitu methotrexátu
(gastrointestinální příznaky, stomatitida, alopecie a zvýšení hladin jaterních enzymů).

Před zahájením užívání přípravků s kyselinou listovou se doporučuje zkontrolovat hladiny vitamínu
B12, protože užívání folátu může maskovat stav nedostatku vitaminu B12, zvláště u dospělých starších
50 let.

Doporučené následné kontroly a bezpečnostní opatření

Před léčbou je nutno provést následující vyšetření:
- úplný krevní obraz s diferenciálním počtem
- jaterní enzymy (ALAT GPT, ASAT GOT, AP)
- bilirubin
- sérový albumin
- renální retenční test (v případě potřeby s clearance kreatininu)
- sérologii na hepatitidu (A, B, C)
- v případě potřeby vyloučení tuberkulózy a rentgen hrudníku.
Při podezření na onemocnění plic (např. intersticiální pneumonii) nebo pokud jsou z prvního vyšetření
relevantní referenční hodnoty, mohou být užitečné plicní funkční testy.

Nezbytné je pravidelné sledování sérových hladin methotrexátu v závislosti na použité dávce nebo
léčebném protokolu, zejména během léčby vysokými dávkami methotrexátu a po jejím ukončení (viz
také bod 4.9). Úpravou dávky methotrexátu a zavedením vhodných záchranných opatření lze toxicitu a
potenciální mortalitu léčby methotrexátem významně snížit.

Pacienti trpící pleurálními výpotky, ascitem, okluzemi v gastrointestinálním traktu, pacienti s
předchozí léčbou cisplatinou, dehydratovaní, se sníženým pH moči nebo s poruchou funkce ledvin
jsou zvláště ohroženi vzestupem hladin methotrexátu nebo jejich opožděným poklesem a musí být
pečlivě sledováni. U některých pacientů může rovněž docházet k opožděnému vylučování
methotrexátu i bez uvedených zjevných důvodů. Tyto pacienty je nutno identifikovat do 48 hodin po
léčbě, protože jinak může být toxicita methotrexátu ireverzibilní.

Během léčby methotrexátem se musí průběžně sledovat krevní obraz (denně až jednou týdně),
včetně počtu trombocytů a leukocytů.
8/20
Před zahájením kombinované léčby zahrnující vysoké dávky methotrexátu musí být počty leukocytů a
trombocytů nad minimálními hodnotami uvedenými v příslušném léčebném protokolu (leukocyty
000 až 1 500/μl, trombocyty 50 000 až 100 000/μl).

Minimální počty cirkulujících leukocytů, neutrofilů a trombocytů se obvykle objevují mezi 5 a 13 dny
po i.v. podání methotrexátu (s obnovou mezi 14 až 28 dny). Leukocyty a neutrofily mohou případně
vykázat poklesy dva, první mezi 4. a 7. dnem a druhé minimum po 12 až 21 dnech, poté následuje
obnova.

V pravidelných intervalech je nutno provádět testy jaterních a renálních funkcí i analýzu moči.

Léčba nemá být zahájena nebo má být přerušena, pokud jsou přítomny přetrvávající nebo signifikantní
abnormality jaterních testů, abnormality zjištěné při jiných neinvazivních vyšetřeních jaterní fibrózy
nebo při jaterních biopsiích.

U 13–20 % pacientů bylo hlášeno přechodné dvojnásobné až trojnásobné zvýšení hladiny
aminotransferáz oproti horní hranici normálních hodnot. Přetrvávající zvýšené hodnoty jaterních
enzymů a/nebo snížení hladiny sérového albuminu mohou ukazovat na závažnou hepatotoxicitu.
V případě trvale zvýšených hodnot jaterních enzymů je nutné zvážit snížení dávky nebo přerušení
léčby.

Histologickým změnám, fibróze a vzácněji jaterní cirhóze nemusí předcházet abnormální hodnoty
jaterních testů. U cirhózy existují případy, kdy jsou hladiny aminotransferáz v normě. Proto je potřeba
kromě jaterních testů zvážit i neinvazivní diagnostické metody k monitorování stavu jater. Jaterní
biopsie má být zvážena individuálně s ohledem na komorbidity pacienta, anamnézu a rizika související
s biopsií. Rizikové faktory pro hepatotoxicitu zahrnují nadměrnou předchozí konzumaci alkoholu,
trvale zvýšené hladiny jaterních enzymů, jaterní onemocnění v anamnéze, rodinnou anamnézu
dědičných jaterních onemocnění, diabetes mellitus, obezitu a předchozí užívání hepatotoxických
léčivých přípravků nebo chemických látek a dlouhodobou léčbu methotrexátem.

Pokud to není naprosto nezbytné, nemají být během léčby methotrexátem podávány další
hepatotoxické léčivé přípravky. Je třeba, aby se pacienti vyhnuli konzumaci alkoholu (viz body 4.3 a
4.5). U pacientů, kteří souběžně užívají jiné hepatotoxické léčivé přípravky, je třeba pečlivěji
monitorovat hladiny jaterních enzymů.

U pacientů s inzulin-dependentním diabetem je třeba postupovat zvlášť opatrně, protože během léčby
methotrexátem se v ojedinělých případech rozvinula jaterní cirhóza, aniž by došlo k jakémukoli
zvýšení hladin aminotransferáz.



Druhý a třetí den se doporučuje sledování hladin kreatininu, močoviny a elektrolytů, aby se
v časném stádiu diagnostikovala bezprostřední porucha vylučování methotrexátu.

Pokud existuje důkaz poruchy funkce ledvin (např. výrazné nežádoucí účinky předchozí léčby
methotrexátem nebo obstrukce močových cest), je nutno stanovit clearance kreatininu.

Při zvýšení hodnot kreatininu je nutno snížit dávku. Při hodnotách sérového kreatininu > 2 mg/dl se
léčba methotrexátem nemá zahajovat. Při hraničních renálních funkcích (např. ve vyšším věku) musí
být sledování pečlivé. To platí zejména při podávání dalších léčivých přípravků, které mohou zhoršit
vylučování methotrexátu, vyvolat nefrotoxicitu (např. nesteroidní antirevmatika) nebo vést
k poruchám krvetvorby.

Každý den je nutno prohlížet ústní dutinu a hltan s ohledem na narušení sliznic.

9/20
Zvláště přísné sledování pacienta se vyžaduje při předchozí intenzivní radioterapii, zhoršeném
celkovém stavu a při nízkém nebo vysokém věku.

Častější kontroly mohou být nezbytné při zahajování léčby, změně dávky nebo během epizod
zvýšeného rizika zvýšených hladin methotrexátu (např. dehydratace, porucha funkce ledvin, další nebo
zvýšené souběžné podávání léčivých přípravků, jako jsou nesteroidní antirevmatika).

Fertilita
Bylo hlášeno, že methotrexát u člověka během léčby a po krátké období po jejím přerušení způsobuje
narušení fertility, oligospermii, poruchu menstruace a amenoreu a postihuje spermatogenezi a
oogenezi během období léčby –tyto účinky jsou pravděpodobně po přerušení léčby reverzibilní.

Teratogenita – reprodukční riziko
Methotrexát má u člověka embryotoxické účinky, způsobuje potraty a fetální malformace. Proto je
nutné se ženami ve fertilním věku probrat možné účinky na reprodukci, přerušení těhotenství a
kongenitální malformace (viz bod 4.6). Před užíváním přípravku Methotrexat Ebewe je nutné u
neonkologických indikací vyloučit těhotenství. Pokud jsou léčeny ženy ve fertilním věku, musí být
během léčby a minimálně šest měsíců poté používána účinná antikoncepce.
Antikoncepce u mužů viz bod 4.6.

Použití u dětí a dospívajících
Při používání methotrexátu k léčbě dětí je nutná zvláštní opatrnost. Léčba se musí řídit léčebnými
protokoly vyvinutými speciálně pro děti.

Použití u starších pacientů
Zvláštní opatrnost je rovněž potřebná u starších pacientů. Tito pacienti mají být v krátkých intervalech
vyšetřováni na rané známky toxicity.

Klinická farmakologie methotrexátu u starších pacientů nebyla dosud zcela prozkoumána. Dávku
methotrexátu je nutno upravit na základě jaterních a renálních funkcí snížených v důsledku vyššího
věku. Pro starší pacienty (od 55 let věku) byly vyvinuty částečně modifikované léčebné protokoly,
např. k léčbě ALL.

Přípravek Methotrexat Ebewe obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s
intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají
tento přípravek užívat.

Před podáním přípravku Methotrexat Ebewe je nutno vyloučit těhotenství.