Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Memigmin 10 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje memantini hydrochloridum 10 mg, což odpovídá memantinum
8,31 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
laktosa 78,61 mg (jako monohydrát laktosy)

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Bílé až téměř bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety s půlicí rýhou na obou stranách.

Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba pacientů se středně těžkou až těžkou formou Alzheimerovy choroby.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba musí být zahájena a dohlížena lékařem se zkušeností s diagnostikou a léčbou demence
Alzheimerova typu.

Dávkování

Podmínkou zahájení léčby je dostupnost pečovatele, který bude pravidelně sledovat užívání léčivého
přípravku pacientem. Diagnóza má být stanovena podle v současné době platných diagnostických
postupů. Snášenlivost a dávkování memantinu mají být pravidelně posuzovány, nejlépe během tří
měsíců po zahájení terapie. Klinický přínos memantinu a snášenlivost léčby pacientem mají být i
nadále pravidelně vyhodnocovány podle současných klinických doporučení pro léčbu. Udržovací
terapie memantinem může pokračovat, dokud je přínosná a pacientem snášená. Pokud již není
terapeutický účinek patrný nebo pokud pacient léčbu přestal snášet, má být zváženo ukončení léčby
memantinem.

Dospělí

Titrace dávky
Maximální denní dávka je 20 mg. Z důvodů snížení rizika výskytu nežádoucích účinků se udržovací
dávky dosahuje postupnou vzestupnou titrací denní dávky po 5 mg týdně během prvních 3 týdnů léčby
následovně:


Týden 1 (den 1-7)
Pacient má užívat polovinu 10mg potahované tablety (5 mg) denně po dobu 7 dnů.

Týden 2 (den 8-14)
Pacient má užívat jednu 10mg potahovanou tabletu (10 mg) denně po dobu 7 dnů.

Týden 3 (den 15-21)
Pacient má užívat jednu a půl 10mg potahované tablety (15 mg) denně po dobu 7 dnů.

Od týdne 4 dále
Pacient má užívat dvě 10mg potahované tablety (20 mg) denně.

Udržovací dávka
Doporučená udržovací dávka je 20 mg denně.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Na základě poznatků z klinických studií je doporučená dávka pro pacienty starší 65 let věku 20 mg
denně (dvě 10mg potahované tablety jednou denně), jak je uvedeno výše.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 50–80 ml/min) není třeba
upravovat dávku. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 49 ml/min) má být denní dávka 10 mg. Pokud je tato dávka pacientem minimálně týden dobře
snášena, může být dle schématu titrace dávky zvýšena na 20 mg denně. U pacientů s těžkou poruchou
funkce ledvin (clearance kreatininu 5–29 ml/min) má být denní dávka 10 mg.

Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A a Child-Pugh B) není
třeba upravovat dávku. Nejsou k dispozici údaje o použití memantinu u pacientů s těžkou poruchou
funkce jater. Podávání přípravku Memigmin se u pacientů s těžkou poruchou funkce jater
nedoporučuje.

Pediatrická populace
Přípravek Memigmin se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím do 18 let věku vzhledem
k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti.

Způsob podání

Perorální podání
Přípravek Memigmin se podává jednou denně a má se užívat ve stejnou dobu každý den. Potahované
tablety se mohou užívat s jídlem nebo nalačno.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Opatrnost se doporučuje u pacientů s epilepsií, s předchozí anamnézou křečí nebo u pacientů
s predispozičními faktory pro epilepsii.

Je třeba se vyvarovat současné léčbě antagonisty N-methyl-D-aspartátu (NMDA), jako jsou
amantadin, ketamin nebo dextromethorfan. Tyto léčivé látky působí na stejném receptorovém systému

jako memantin a nežádoucí účinky (hlavně související s centrálním nervovým systémem (CNS)) by
tudíž mohly být častější nebo výraznější (viz také bod 4.5).

Přítomnost některých faktorů, jež mohou zvýšit pH moči (viz bod 5.2 Eliminace), může vyžadovat
pečlivé sledování pacienta. Tyto faktory zahrnují zásadní změny stravovacích zvyklostí, např. přechod
z masité stravy na vegetariánskou nebo požití velkého množství alkalizujících žaludečních pufrů.
Zvýšení pH moči může nastat též při renální tubulární acidóze (RTA) nebo při závažné infekci
močových cest způsobené bakterií rodu Proteus.

Z většiny klinických studií byli vyloučeni pacienti s nedávno prodělaným infarktem myokardu,
nekompenzovaným městnavým srdečním selháním (NYHA III-IV) nebo neléčenou hypertenzí. Proto
jsou u těchto pacientů pouze omezené údaje a případná léčba má probíhat za jejich pečlivého
sledování.

Upozornění
Tento přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy,
úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vzhledem k farmakologickému působení a mechanismu účinku memantinu může dojít k následujícím
interakcím:
- Mechanismus účinku naznačuje, že účinky L-dopy, dopaminergních agonistů a anticholinergik
se mohou zvýšit při současné léčbě antagonisty NMDA, mezi něž patří memantin. Účinek
barbiturátů a neuroleptik se může snížit. Při současném podání memantinu s myorelaxancii
dantrolenem nebo baklofenem může dojít k ovlivnění jejich účinku, což může vyžadovat úpravu
dávky.
- Současnému použití memantinu a amantadinu je třeba se vyvarovat vzhledem k riziku
farmakotoxické psychózy. Obě léčivé látky jsou chemicky podobní antagonisté NMDA. To
může platit též pro ketamin a dextromethorfan (viz také bod 4.4). Byla publikována jedna
kasuistika vztahující se k možnému riziku kombinace memantinu a fenytoinu.
- Některé další léčivé látky, jako cimetidin, ranitidin, prokainamid, chinidin, chinin a nikotin,
které využívají stejný kationtový transportní systém v ledvinách jako amantadin, mohou
případně interagovat s memantinem, což vede k možnému riziku zvýšení plazmatických hladin.
- Existuje možnost snížené hladiny hydrochlorothiazidu v séru, pokud je memantin užíván
společně s hydrochlorothiazidem nebo s jakoukoli kombinací, která hydrochlorothiazid
obsahuje.
- Ze zkušeností po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno několik ojedinělých případů zvýšení
hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru (INR) u pacientů užívajících současně
warfarin. Ačkoli nebyla nalezena přímá souvislost, doporučuje se u pacientů současně léčených
perorálními antikoagulancii pečlivé sledování protrombinového času nebo INR.

Ve studiích farmakokinetiky (FK) při podávání jednotlivé denní dávky mladým zdravým subjektům
nebyla pozorována žádná významná interakce mezi léčivými látkami při podávání memantinu
s glyburidem/metforminem nebo donepezilem.

V klinických studiích u mladých zdravých subjektů nebyl pozorován žádný významný vliv memantinu
na farmakokinetiku galantaminu.

Memantin neinhibuje in vitro žádný z těchto systémů: CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A,
monooxygenázu s flavinem, epoxidhydrolázu ani sulfatační pochody.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou k dispozici klinické údaje týkající se užití memantinu v těhotenství. Studie na zvířatech
naznačují možnost zpomalení nitroděložního růstu při expozičních hladinách identických nebo mírně

vyšších, než kterých je dosahováno u člověka (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo.
Memantin se nemá v těhotenství užívat, pokud to není zcela nezbytné.

Kojení
Není známo, zda se memantin vylučuje do mateřského mléka, ovšem pokud se uváží lipofilita léčivé
látky, je průnik do mateřského mléka pravděpodobný. Ženy užívající memantin nemají kojit.

Fertilita
Nežádoucí účinky memantinu na fertilitu mužů a žen nebyly zaznamenány.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Středně těžká až těžká forma Alzheimerovy choroby obvykle narušuje schopnost řízení motorových
vozidel a omezuje obsluhu strojů. Navíc Memigmin má malý až mírný vliv na schopnost řídit a
obsluhovat stroje, takže ambulantní pacienti musí být upozorněni, aby věnovali řízení vozidel a
obsluze strojů zvýšenou pozornost.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Do klinických studií byli zařazeni pacienti s mírnou až těžkou demencí; z toho 1784 pacientů bylo
léčeno memantinem a 1595 pacientů užívalo placebo. Celkový výskyt nežádoucích účinků se nelišil u
pacientů užívajících memantin v porovnání s pacienty užívajícími placebo. Nežádoucí účinky byly
obvykle mírné až středně závažné. Nejčastější nežádoucí účinky, jejichž frekvence výskytu byla vyšší
ve skupině léčené memantinem v porovnání se skupinou s placebem, byly: závratě (6,3 % v porovnání
s 5,6 %), bolest hlavy (5,2 % v porovnání s 3,9 %), zácpa (4,6 % v porovnání s 2,6 %), somnolence
(3,4 % v porovnání s 2,2 %) a hypertenze (4,1 % v porovnání s 2,8 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky uvedené v tabulce níže byly získány z klinických studií s memantinem a
ze zkušeností po jeho uvedení na trh. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle
klesající závažnosti.

Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů s použitím následující klasifikace:
velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Infekce a infestace Méně časté Mykotické infekce
Poruchy imunitního systému Časté Léková hypersenzitivita
Psychiatrické poruchy Časté Somnolence
Méně časté Zmatenost
Halucinace Není známo Psychotické reakce Poruchy nervového systému Časté Závratě
Poruchy rovnováhy
Méně časté Poruchy chůze
Velmi vzácné Záchvaty
Srdeční poruchy Méně časté Srdeční selhání
Cévní poruchy Časté Hypertenze
Méně časté Žilní
trombóza/tromboembolismus

Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Časté Dyspnoe
Gastrointestinální poruchy Časté Zácpa
Méně časté Zvracení

Není známo Pankreatitida Poruchy jater a žlučových cest Časté Zvýšené hodnoty jaterních testů
Není známo Hepatitida
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Časté Bolest hlavy
Méně časté Únava
Halucinace byly pozorovány převážně u pacientů s těžkou Alzheimerovou chorobou.
Ojedinělá hlášení z postmarketingových zkušeností.

Alzheimerova choroba bývá spojována s výskytem deprese, sebevražedných představ a sebevraždy.
Podle postmarketingových zkušeností byly tyto příhody hlášeny i u pacientů léčených memantinem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Zkušenosti s předávkováním v klinických studiích nebo po uvedení přípravku na trh jsou pouze
omezené.

Příznaky
V případě významného předávkování (200 mg a 105 mg/den, po dobu 3 dnů) se objevily pouze únava,
slabost a/nebo průjem či předávkování proběhlo bez příznaků. Při požití dávek, které nepřesáhly
140 mg či nebyly známé, se projevilo ovlivnění centrálního nervového systému (zmatenost, ospalost,
somnolence, vertigo, agitovanost, agresivita, halucinace a poruchy chůze) a/nebo trávicího traktu
(zvracení a průjem).

V případě nejvyššího předávkování pacient přežil požití úhrnné dávky 2000 mg memantinu se
známkami ovlivnění centrálního nervového systému (kóma trvající 10 dní, později diplopie a
agitovanost). Pacientovi byla poskytnuta symptomatická léčba a plazmaferéza. Pacient se uzdravil bez
trvalých následků.

V případě jiného významného předávkování pacient požil 400 mg memantinu perorálně a uzdravil se
bez následků. U pacienta se objevily příznaky ovlivnění funkce centrálního nervového systému jako
neklid, psychóza, zrakové halucinace, zvýšená pohotovost ke křečím, somnolence, stupor a
bezvědomí.

Léčba
V případě předávkování je léčba symptomatická. Neexistuje specifické antidotum. Mohou být použity
standardní lékařské postupy k odstranění léčivé látky, např. gastrická laváž, podání aktivního uhlí
(přerušení případného enterohepatálního oběhu), acidifikace moči a forsírovaná diuréza.

Pokud se projeví známky a příznaky nadměrné stimulace centrálního nervového systému (CNS), má
být pečlivě zvážena symptomatická léčba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti


Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptika, ostatní léčiva proti demenci, ATC kód: N06DX
Přibývají důkazy, že narušená činnost glutamátergní neurotransmise, zvláště na NMDA receptorech,
přispívá k projevu příznaků a postupné progresi onemocnění u neurodegenerativní demence.

Memantin je nekompetitivní antagonista receptorů NMDA, závislý na napětí, se středně silnou
afinitou. Upravuje účinky patologicky zvýšené tonické hladiny glutamátu, která může vést k dysfunkci
neuronů.

Klinická účinnost a bezpečnost
Do pivotní klinické studie hodnotící monoterapii memantinem bylo zařazeno 252 ambulantních
pacientů se středně těžkou až těžkou formou Alzheimerovy choroby (celkové skóre Mini Mental State
Examination - MMSE před léčbou 3–14). Studie prokázala příznivý vliv 6měsíční léčby memantinem
ve srovnání s placebem (analýza pozorovaných případů dle Clinician ́s Interview Based Impression of
Change (CIBIC-plus): p=0,025; Alzheimer ́s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living
(ADCS-ADLsev): p=0,003; Severe Impairment Battery (SIB): p=0,002).

Do pivotní klinické studie léčby pacientů s mírnou až středně těžkou formou Alzheimerovy choroby
(celkové skóre MMSE před léčbou 10-22) hodnotící monoterapií memantinem bylo zařazeno
403 pacientů. Pacienti léčení memantinem vykazovali statisticky významně lepší účinek oproti
pacientům užívajícím placebo na primární cílové parametry ve 24. týdnu (Last Observation Carried
Forward, LOCF): Alzheimer ́s Disease Assessment Scale (ADAS-cog) (p=0,003) a CIBIC-plus
(p=0,004). Do jiné monoterapeutické studie mírné až středně těžké formy Alzheimerovy choroby bylo
randomizováno 470 pacientů (celkové skóre MMSE před léčbou 11–23). V prospektivně definované
primární analýze nebylo ve 24. týdnu dosaženo statistické významnosti v ovlivnění primárního
cílového parametru účinnosti.

Metaanalýza 6 placebem kontrolovaných, 6měsíčních studií fáze III u pacientů se středně těžkou až
těžkou formou Alzheimerovy choroby (celkové skóre MMSE před léčbou <20) prokázala statisticky
významný příznivý účinek memantinu ve třech oblastech: kognitivní, celkové a funkční (přičemž
v metaanalýze byli zahrnuti pacienti léčeni pouze memantinem nebo současně stabilní dávkou
inhibitorů acetylcholinesterázy). Pokud u pacientů docházelo ke zhoršení ve všech třech oblastech,
výsledky ukázaly statisticky významný rozdíl účinku; ke zhoršení ve všech třech oblastech docházelo
dvakrát častěji u pacientů užívajících placebo ve srovnání s pacienty léčenými memantinem, který
působí preventivně proti zhoršení (21 % v porovnání s 11 %, p<0,0001).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Memantin má absolutní biologickou dostupnost přibližně 100 %. Tmax je 3 až 8 hodin. Nic
nenasvědčuje ovlivnění absorpce memantinu potravou.

Distribuce
Při denních dávkách 20 mg se plazmatická koncentrace memantinu v ustáleném stavu pohybuje
v rozmezí 70-150 ng/ml (0,5-1 μmol) s velkými interindividuálními odchylkami. Při užívání denních
dávek v rozmezí 5-30 mg byla vypočítána průměrná hodnota poměru mozkomíšní mok (CSF)/sérum
ve výši 0,52. Distribuční objem je okolo 10 l/kg. Přibližně 45 % memantinu se váže na plazmatické
bílkoviny.

Biotransformace
V krevním oběhu člověka se nachází 80 % memantinu v nezměněné formě. Hlavními metabolity u
člověka jsou N-3,5-dimethylgludantan, směs isomerů 4- a 6-hydroxymemantinu a 1-nitroso-3,dimethyladamantan. Žádný z těchto metabolitů nevykazuje aktivitu NMDA antagonisty. In vitro nebyl
zjištěn žádný metabolický pochod katalyzovaný cytochromem P 450.

Ve studii s perorálně podávaným značeným memantinem 14C bylo průměrně 84 % podané dávky
detekováno během 20 dnů, více než 99 % se vyloučilo ledvinami.


Eliminace
Eliminace memantinu probíhá podle jednoduché exponenciální křivky s terminálním poločasem t½ až 100 hodin. U dobrovolníků s normální funkcí ledvin činí celková clearance (Cltot)
170 ml/min/1,73 m² a je částečně dosažena tubulární sekrecí.

V ledvinách dochází též k tubulární reabsorpci, pravděpodobně zprostředkované kationtovými
transportními proteiny. Podíl renální eliminace memantinu v prostředí zásadité moči se může snížit až 9krát (viz bod 4.4). Zásaditá moč může být následkem zásadní změny stravovacích zvyklostí, např.
při přechodu z masité stravy na vegetariánskou nebo při požití velkého množství alkalizujících
žaludečních pufrů.

Linearita
Studie u dobrovolníků prokázaly lineární farmakokinetiku v dávkovém rozmezí 10-40 mg.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
Při dávce 20 mg denně dosahují hladiny memantinu v CSF hodnoty inhibiční konstanty memantinu
(ki), která je 0,5 μmol v mozkové kůře čelního laloku člověka.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V krátkodobých studiích na potkanech způsoboval memantin podobně jako jiní antagonisté NMDA
neuronální vakuolizaci a nekrózu (Olneyovy léze) pouze při dávkách, které vedou k velmi vysokým
maximálním sérovým koncentracím. Vakuolizaci a nekróze předcházela ataxie a jiné preklinické
známky. Jelikož tyto jevy nebyly pozorovány při dlouhodobých studiích s hlodavci ani s jinými
živočišnými druhy, není znám jejich význam pro klinickou praxi.

Oční změny byly rozporně pozorovány ve studiích toxicity po opakovaném podání u hlodavců a psů,
nikoli však u opic. Při specifických oftalmoskopických vyšetřeních v rámci klinických studií
s memantinem nebyly objeveny žádné oční změny.

U hlodavců byla pozorována fosfolipidóza u plicních makrofágů způsobená hromaděním memantinu
v lyzozomech. Tento jev je znám i u jiných léčivých látek s kationtovými amfifilními vlastnostmi.
Existuje možná souvislost mezi akumulací memantinu a vakuolizací pozorovanou v plicích. Tento jev
byl pozorován jen při vysokých dávkách u hlodavců. Klinický význam těchto zjištění není znám.

Standardní testování memantinu neprokázalo jeho genotoxicitu. V dlouhodobých (celoživotních)
studiích prováděných na myších a potkanech nebyly nalezeny důkazy svědčící pro kancerogenitu.
Memantin nebyl teratogenní u potkanů a králíků ani při dávkách toxických pro březí samice a
neprokázal žádný nepříznivý vliv na plodnost. U potkanů byl zaznamenán pomalejší růst plodu při
expozičních hladinách stejných nebo mírně vyšších, než které jsou dosahovány u člověka.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Mikrokrystalická celulosa
Monohydrát laktosy
Povidon K Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Mastek
Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety
Hypromelosa (E464)

Oxid titaničitý (E171)
Makrogol 400 (E1521)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Potahované tablety přípravku Memigmin 10 mg jsou dostupné v PVC/PE/PVDC//Al blistrech
v baleních po 7, 14, 28, 30, 42, 49, 50, 56, 70, 84, 98, 100 nebo 112 potahovaných tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Egis Pharmaceuticals PLC
Keresztúri út 30-38.
H-1106 Budapešť
Maďarsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

06/274/13-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. 6. Datum posledního prodloužení registrace: 10. 8.

10. DATUM REVIZE TEXTU

30. 1.