Matrifen Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Fentanylová transdermální náplast poskytuje po dobu 72hodinové aplikace kontinuální systémovou dodávku
fentanylu. Po aplikaci náplasti absorbuje kůže pod systémem fentanyl, přičemž v horních vrstvách kůže se
koncentruje depo fentanylu. Fentanyl je poté přístupný systémovému oběhu. Polymerová matrice a difuze
fentanylu přes vrstvy kůže zajišťují, že rychlost uvolňování je relativně konstantní. Uvolňování léčiva řídí
koncentrační gradient existující mezi systémem a nižšími koncentracemi v kůži. Průměrná biologická dostupnost
fentanylu po aplikaci transdermální náplasti je 92 %.

Po první aplikaci náplasti se sérové koncentrace fentanylu postupně zvyšují a obvykle se ustálí mezi 12 a hodinami a po zbytek 72hodinového období aplikace zůstanou relativně konstantní. Na konci druhé 72hodinové
aplikace se dosáhne ustálených koncentrací a ty se během následných aplikací náplasti o stejné velikosti udrží. V
důsledku kumulace jsou v průběhu dávkovacího intervalu hodnoty AUC a Cmax v ustáleném stavu o přibližně
40 % vyšší než po jediné aplikaci. Pacienti dosáhnou a udrží ustálené sérové koncentrace, které jsou určeny
individuálními odchylkami v permeabilitě kůže a tělesné clearance fentanylu. Byla pozorována vysoká
interindividuální variabilita plasmatických koncentrací.

Farmakokinetický model naznačil, že sérové koncentrace fentanylu se mohou zvýšit o 14 % (rozmezí 0 až %), pokud se nová náplast aplikuje po 24 hodinách, než při doporučené 72hodinové aplikaci.

Zvýšení teploty kůže může absorpci transdermálně aplikovaného fentanylu zvýšit (viz bod 4.4).
Zvýšení teploty kůže prostřednictvím aplikace nahřívací podušky při nízkém nastavení po dobu aplikace systému
Matrifen během prvních 10 hodin jednorázové aplikace zvýšilo střední hodnotu AUC fentanylu 2,2násobně a
střední hodnotu koncentrace na konci aplikace tepla o 61 %.

Distribuce
Fentanyl se rychle distribuuje do různých tkání a orgánů, jak naznačuje velký distribuční objem (3 až 10 litrů na
kilogram po intravenózním podání pacientům). Fentanyl se kumuluje v kosterních svalech a tuku a pomalu se
uvolňuje do krve.
Ve studii u pacientů s rakovinou léčených transdermálním fentanylem byla vazba na plasmatické proteiny v
průměru 95 % (rozmezí 77 až 100 %). Fentanyl snadno prostupuje hematoencefalickou bariérou. Rovněž
prostupuje placentou a vylučuje se do mateřského mléka.

Biotransformace
Fentanyl je léčivá látka s vysokou clearance, která se v játrech rychle a rozsáhle metabolizuje hlavně
prostřednictvím CYP3A4. Hlavní metabolit, norfentanyl, a další metabolity jsou neaktivní. Nezdá se, že by kůže
transdermálně aplikovaný fentanyl metabolizovala. To bylo stanoveno v testu na lidských keratinocytech a v
klinických studiích, kde 92 % dávky dodané ze systému bylo určeno jako nezměněný fentanyl, který se objevil v
systémovém oběhu.

Eliminace
Po 72hodinové aplikaci náplasti se střední hodnoty biologického poločasu fentanylu pohybují od 20 do 27 hodin.
V důsledku kontinuální absorpce fentanylu z kožního depa po odstranění náplasti je biologický poločas
fentanylu po transdermálním podání asi 2 až 3krát delší, než po intravenózním podání.

Po intravenózním podání se střední hodnoty celkové clearance fentanylu ve studiích pohybovaly
obecně mezi 34 a 66 litry za hodinu.

Během 72 hodin po i.v. podání fentanylu se přibližně 75 % dávky vyloučí do moči a přibližně 9 % dávky do
stolice. K vylučování dochází primárně ve formě metabolitů, přičemž méně než 10 % dávky se vyloučí jako
nezměněná léčivá látka.

Linearita/nelinearita
Dosažené sérové koncentrace fentanylu jsou úměrné velikosti fentanylové transdermální náplasti.
Farmakokinetika transdermálního fentanylu se při opakované aplikaci nemění.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Ve farmakokinetice fentanylu existuje vysoká interindividuální variabilita, pokud jde o vztah mezi
koncentracemi fentanylu, terapeutickými a nežádoucími účinky a snášenlivostí opioidů. Minimální účinná

koncentrace fentanylu závisí na intenzitě bolesti a předchozím používání opioidní léčby. Jak minimální účinné
koncentrace, tak toxické koncentrace se zvyšují se snášenlivostí. Optimální terapeutické rozmezí koncentrací
fentanylu se proto nedá stanovit. Úprava individuální dávky fentanylu musí být založena na pacientově odpovědi
a míře snášenlivosti. V potaz se musí vzít prodleva 12 až 24 hodin po aplikaci první náplasti a po zvýšení dávky.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Údaje z intravenózních studií s fentanylem naznačují, že starší pacienti mohou mít sníženou clearance a
prodloužený biologický poločas a mohou být k léčivu citlivější než mladší pacienti. Ve studii s transdermálním
fentanylem se farmakokinetika fentanylu u zdravých starších subjektů od farmakokinetiky u zdravých mladších
subjektů významně nelišila, i když maximální koncentrace v séru měly tendenci být nižší a střední hodnoty
biologického poločasu byly prodlouženy na přibližně 34 hodin. Starší pacienty je nutno důkladně monitorovat na
známky toxicity fentanylu a je-li to nutné, snížit dávku (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin
Předpokládá se, že vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku fentanylu je omezený, protože vylučování
nezměněného fentanylu do moči je nižší než 10 %, přičemž nejsou známy žádné aktivní metabolity, které by se
vylučovaly ledvinami. Jelikož však vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku fentanylu nebyl hodnocen,
doporučuje se opatrnost (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater
Pacienti s poruchou funkce jater musí být pečlivě sledováni na známky toxicity fentanylu a v případě potřeby se
dávka transdermálního fentanylu musí snížit (viz bod 4.4). Údaje získané u subjektů s cirhózou a simulované
údaje získané u subjektů s různými stupni poruchy jaterních funkcí léčených transdermálním fentanylem
naznačují, že koncentrace fentanylu mohou být zvýšeny, přičemž clearance fentanylu může být v porovnání se
subjekty s normální funkcí jater snížena. Tyto simulace naznačují, že AUC v ustáleném stavu u pacientů s
onemocněním jater stupně B dle Child-Pughovy stupnice (Child-Pughovo skóre = 8) by byly přibližně 1,36krát
větší v porovnání s AUC v ustáleném stavu u pacientů s normální funkcí jater (stupeň A; Child-Pughovo skóre =
5,5). Pokud jde o pacienty s onemocněním jater stupně C (Child-Pughovo skóre = 12,5), výsledky ukazují, že se
koncentrace fentanylu s každým podáním kumulují, což vede k tomu, že tito pacienti mají v ustáleném stavu
AUC přibližně 3,72krát větší.

Pediatrická populace
Koncentrace fentanylu byly měřeny u více než 250 dětí a dospívajících ve věku 2 až 17 let, kterým se
fentanylové náplasti aplikovaly v dávkovém rozmezí 12,5 až 300 mikrogramů za hodinu. Při přizpůsobení podle
tělesné hmotnosti se u dětí ve věku 2 až 5 let clearance (l/h/kg) jeví o přibližně 80 % vyšší a u dětí ve věku 6 až
10 let o 25 % vyšší ve srovnání s dětmi a dospívajícími ve věku 11 až 16 let, u nichž se předpokládá podobná
clearance jako u dospělých, Tato zjištění byla vzata v potaz při stanovování dávkovacích doporučení u
pediatrických pacientů (viz body 4.2 a 4.4).