Mabthera Vedlejší a nežádoucí účinky

Zkušenosti u nehodgkinských lymfomů a chronické lymfocytární leukemie u dospělých pacientů

Shrnutí bezpečnostního profilu

Celkový bezpečností profil přípravku MabThera je u nehodgkinských lymfomů a chronické lymfocytární
leukemie založen na údajích pacientů z klinických studií a postmarketingového pozorování. Tito pacienti
byli léčeni buď přípravkem MabThera v monoterapii indukční léčbě
Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky u pacientů, kteří dostávali přípravek MabThera, byly reakce
související s podáním infuze, které se u většiny pacientů objevily v průběhu první infuze. Incidence

příznaků souvisejících s podáním infuze se významně snižuje u následujících infuzí a po osmi dávkách
přípravku MabThera je nižší než 1 %.

K infekčním příhodám klinických studií u pacientů s nehodgkinskými lymfomy a u 30-50 % pacientů v klinických studiích u
pacientů s CLL.

Nejčastěji hlášenými nebo pozorovanými závažnými nežádoucími účinky byly:
• Reakce související s podáním infuze tumoru• Infekce, viz bod 4.4.
• Kardiovaskulární události, viz bod 4.4.

Dalšími závažnými hlášenými nežádoucími účinky byly reaktivace hepatitidy B a PML
Souhrn nežádoucích účinků v tabulce

Četnosti nežádoucích účinků léčivého přípravku samotného přípravku MabThera nebo v kombinaci s chemoterapií, jsou shrnuty v tabulce 3. Četnost je
definována jako velmi častá skupinách četností jsou NÚ prezentovány v pořadí podle klesající závažnosti.

Nežádoucí účinky, které byly zjištěny pouze v postmarketingových pozorováních a u nichž nelze určit
četnost, jsou uvedeny jako „není známo“.

Tabulka 3 Nežádoucí reakce na léky zaznamenané v klinických studiích nebo
v postmarketingovém pozorování u pacientů s nehodgkinským lymfomem léčených
přípravkem MabThera monoterapií/udržovací léčbou nebo v kombinaci
s chemoterapií

Tříd栀systémů
databáze
MedDRA
Velmi časté

Časté

Méně časté

bakteriální infekce,
virové infekce,
+bronchitida

sepse, +pneumonie,
+febrilní infekce,
+herpes zoster,
+infekce
dechových cest,
plísňové infekce,
infekce neznámého
původu, +akutní
bronchitida,
+sinusitida,
hepatitida B1
závažné virové
infekcePmeumocystis
jirovecii
PML
Poruchy krve
a lymfatického
systému
neutropenie,
leukopenie,
+febrilní
neutropenie
+trombocytopenie

anémie,
+pancytopenie,
+granulocytopenie
poruchy srážlivosti,
přechodná aplastická
anémie, hemolytická
anémie,
lymfadenopatie
přechodný
Poruchy
imunitního
systému
reakce spojené s
infuzí, angioedém
hypersenzitivita anafylaxe syndrom
rozpadu
nádoru,
syndrom z
uvolnění
cytokinů4,
sérová nemoc
akutní
reverzibilní
trombocyto-
penie
související
s podáním
infuze4

Třídy
orgánových
systémů
databáze
MedDRA
Velmi časté

Časté

Méně časté

浥 hyperglykémie,
pokles hmotnosti,
periferní edém,
otok obličeje,
vzestup LDH,
hypokalcémie

Psychiatrické
poruchy
deprese, nervozita
Poruchy
nervového
systému
parestézie,
hypestézie,
agitovanost,
nespavost,
vasodilatace,
závraťⰀ⃺瀀慲敳橩Poruchy oka poruchy slzení,
konjunktivitida
závažná
porucha zraku
Poruchy ucha
a labyrintu
tinnitus, bolest uší porucha
sluchuSrdeční
poruchy
+infarkt myokardua 6, arytmie,
+fibrilace síní,
tachykardie,
+srdeční porucha
+levostranné srdeční
⬀⬀歯瀀散扲竡瀀潲畣桹㐀⁡srdeční

Cévní poruchy hypertenze,
ortostatická
hypotenze,
hypotenze
vaskulitida
kožnícytoklastická
vaskulitida

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
bronchospasmus4,
dechové choroby,
bolest na hrudi,
dušnost, zhoršení
kašle, rýma
astma, obliterující
bronchiolitida, plicní
poruchy, hypoxie
intersticiální
plicní
onemocněnírespirační
瀀汩楮Gastrointesti-
nální poruchy
nauzea zvracení, průjem,
bolesti břicha,
dysfágie,
stomatitida, zácpa,
dyspepsie,
nechutenství,
podráždění hltanu
zduření břicha瀀敲
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
svědění, vyrážka,
+alopecie
kopřivka, pocení,
noční poty, +kožní
onemocnění
závažné
bulózní kožní
reakce,
Stevensův-
Johnsonův
syndrom,
toxická
epidermální
nekrolýza
syndromPoruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
hypertonie,
myalgie, bolesti
kloubů, bolesti
zad, bolesti krku,
bolest

Třídy
orgánových
systémů
databáze
MedDRA
Velmi časté

Časté

Méně časté

močových cest
renální
selhání
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
horečka, zimnice,
slabost, bolest
hlavy
bolest nádoru,
zrudnutí, únava,
příznaky
nachlazení, +únava,
+třesavka,
+multiorgánové
selhání4
bolest v místě infuzeVyšetření pokles hladin IgG
Pro každý příznak byla četnost stanovena na základě výskytu reakcí všech stupňů u kterých byla četnost stanovena na základě závažných reakcí nejvyšší četnosti ve studiích.
zahrnuje reaktivaci a primární infekce; frekvence je založena na R-FC režimu u relabující/refrakterní CLL
viz též níže uvedený odstavec infekce
viz též níže uvedený odstavec hematologické nežádoucí reakce
viz též níže uvedený odstavec účinky spojené s podáním infuze. Vzácně byly hlášeny fatální případy
příznaky kraniální neuropatie. Objevily se v různou dobu nejvýše za několik měsíců po ukončení léčby přípravkem MabThera
pozorováno zejména u pacientů s předchozím kardiálním onemocněním a/nebo kardiotoxickou chemoterapií a byly většinou spjaty s
účinky spojenými s podáním infuze
včetně fatálních případů

Následující pojmy byly uváděny jako nežádoucí příhody v průběhu klinických studií, jejich četnost však
byla ve skupinách pacientů s přípravkem MabThera podobná nebo nižší než v kontrolních skupinách:
hematotoxicita, neutropenické infekce, infekce močových cest, poruchy čití, horečka.

U více než 50 % pacientů v klinických studiích byly hlášeny příznaky, které byly suspektní jako účinky
spojené s podáním infuze a byly zejména pozorovány v průběhu první infuze, většinou v první nebo v
prvých dvou hodinách. Tyto příznaky byly většinou horečka, zimnice a ztuhlost. Mezi další příznaky patří
zrudnutí, angioedém, bronchospasmus, zvracení, nauzea, kopřivka/vyrážka, únava, bolest hlavy,
podráždění hltanu, rýma, svědění, bolest, tachykardie, hypertenze, hypotenze, dušnost, dyspepsie, slabost
a známky syndrome rozpadu nádoru. Závažné účinky spojené s podáním infuze bronchospasmus, hypotense
Další reakce, které byly v několika případech hlášeny, byly infarkt myokardu, fibrilace síní, plicní edém a
akutní reverzibilní trombocytopenie. S nižší nebo neznámou četností byly hlášeny exacerbace již
existujících kardiálních onemocnění, jako jsou angina pectoris nebo městnavé srdeční selhání nebo
závažné kardiální poruchy selhání, příznak rozpadu tumoru, příznak uvolnění cytokinů, renální selhání a respirační selhání. Incidence
účinků spojených s podáním infuze se významně snížila u následujících infuzí a je <1 % pacientů při
osmém cyklu léčby obsahující přípravek MabThera.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Infekce
I když přípravek MabThera způsobuje depleci B-lymfocytů u 70 % až 80 % pacientů, snížení sérových
koncentrací imunoglobulinů se vyskytuje jen u malého počtu pacientů.

V randomizovaných studiích byly v ramenech obsahujících přípravek MabThera s vyšší četností hlášeny
lokalizované infekce kandidou a herpes zoster. Závažné infekce byly hlášeny u asi 4 % pacientů léčených
přípravkem MabThera v monoterapii. V průběhu udržovací léčby přípravkem MabThera až po dobu dvou
let byly pozorovány vyšší četnosti infekcí celkové, včetně infekcí stupně 3 a 4 ve srovnání s obdobím
observace. Po dobu dvouletého léčebného období nebyla hlášena žádná kumulativní toxicita z hlediska
infekce. Dále byly hlášeny při léčbě přípravkem MabThera jiné závažné virové infekce buď nové,

reaktivované nebo exacerbované, z nichž některé byly fatální. Většina pacientů dostávala přípravek
MabThera v kombinaci s chemoterapií nebo jako součást transplantace hematopoetických kmenových
buněk. Příklady těchto závažných virových infekcí jsou infekce způsobené herpetickými viry
leukoencefalopatie fatální PML, které se objevily po progresi onemocnění a jeho opakované léčbě. Byly hlášeny případy
reaktivace hepatitidy B, z nichž většina byla u pacientů, kteří dostávali přípravek MabThera v kombinaci s
cytotoxickou chemoterapií. U pacientů s relabující/refrakterní CLL byla incidence infekce 3/4. stupně
hepatitidy B Kaposiho sarkomu u pacientů vystavených přípravku MabThera, kteří již dříve trpěli Kaposiho sarkomem.
Tyto případy se vyskytly u neschválených indikací a většina pacientů byla HIV pozitivní.

Hematologické nežádoucí účinky
V klinických studiích s monoterapií přípravkem MabThera podávaným po dobu 4 týdnů se u malého
počtu pacientů vyskytly hematologické abnormality a byly většinou mírné a reverzibilní. Závažné 3/4udržovací léčby přípravkem MabThera po dobu až dvou let byly hlášeny leukopenie stupně 3/4Incidence trombocytopenie byla nízká rameny. V průběhu léčebného cyklu ve studiích s přípravkem MabThera v kombinaci s chemoterapií byly
hlášeny leukopenie stupně 3/4 neutropenie vyšší četností v porovnání se samotnou chemoterapií. Vyšší incidence neutropenie u pacientů léčených
přípravkem MabThera a chemoterapií však nebyla spojena s vyšší incidencí infekcí a infestací v porovnání
s pacienty léčenými samotnou chemoterapií. Studie u dosud neléčené a relabující/refrakterní CLL ukázaly,
že až u 25 % pacientů léčených s R-FC byla neutropenie po léčbě přípravkem MabThera plus FC
prolongovaná poslední dávcepozději než 42 dnů po poslední dávce u pacientů, u kterých se dříve prolongovaná neutropenie neprojevila
nebo u těch, u kterých došlo ke znovuobjevení před dnem 42anémie. Některé případy pozdní neutropenie se objevily více než 4 týdny po poslední infuzi přípravku
MabThera. Ve studii u pacientů s CLL ve stádiu C podle Bineta, kterým byl přípravek podáván jako lék
první linie léčby, bylo zaznamenáno více nežádoucích účinků ve skupině R-FC v porovnání se
skupinou FC stupně 3/4 zaznamenána u 11 % pacientů v R-FC skupině v porovnání s 9 % pacientů v FC skupině.

Ve studiích s přípravkem MabThera u pacientů s Waldenstromovou makroglobulinemií byly pozorovány
přechodné vzestupy hladin sérových IgM po zahájení léčby, které mohou být spojeny s hyperviskozitou a
souvisejícími příznaky. Přechodný vzestup IgM se většinou vrátil minimálně k hladině při zahájení v
rozmezí 4 měsíců.

Kardiovaskulární nežádoucí účinky
V průběhu klinických studií s monoterapií přípravkem MabThera byly hlášeny kardiovaskulární příhody u
18,8 % pacientů, přičemž nejčastěji hlášenými událostmi byly hypotenze a hypertenze. V průběhu infuze
byly hlášeny případy arytmie stupně 3 nebo 4 V průběhu udržovací léčby byla incidence kardiálních onemocnění stupně 3/4 srovnatelná u pacientů
léčených přípravkem MabThera a u pacientů pouze sledovaných. Jako závažné nežádoucí události fibrilace síní, infarktu myokardu, levostranného komorového selhání a myokardiální ischémiehlášeny kardiální události u 3 % pacientů léčených přípravkem MabThera ve srovnání s <1 % u sledování.
Ve studiích hodnotících přípravek MabThera v kombinaci s chemoterapií byla incidence kardiálních
arytmií stupně 3 a 4, především supraventrikulárních arytmií jako je tachykardie a síňový flutter/fibrilace
vyšší ve skupině R-CHOP Všechny tyto arytmie se buď vyskytly v souvislosti s infuzí přípravku MabThera nebo souvisely s
predisponujícími podmínkami, jako byly horečka, infekce, akutní infarkt myokardu nebo již existujících

respiračních a kardiovaskulárních onemocnění. Nebyly pozorovány žádné rozdíly mezi skupinami
R-CHOP a CHOP v incidenci jiných kardiálních událostí stupně 3 a 4 včetně srdečního selhání, infarktu
myokardu a manifestace onemocnění koronárních tepen. U CLL byl celkový výskyt srdečních chorob
stupně 3 nebo 4 nízký jak ve studii s první linií léčby s relabující/refrakterní CLL
Respirační systém
Byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění, některé s fatálním zakončením.

Neurologické poruchy
V průběhu léčebného období pacienti během prvního léčebného cyklu tromboembolickou cerebrovaskulární příhodu. Ve výskytu dalších
tromboembolických příhod nebyl mezi skupinami žádný rozdíl. Naopak, tři pacienti CHOP měli cerebrovaskulární příhodu, u všech se objevila v období následného pozorování. U CLL byl
celkový výskyt poruch nervového systému stupně 3 nebo 4 nízký jak ve studii s první linií léčby R-FC, 4 % FC
Byly hlášeny případy syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie posteriorní leukoencefalopatie křeče a psychické poruchy, s nebo bez průvodní hypertenze. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje potvrzení
zobrazovacím vyšetřením mozku. U hlášených případů byly zaznamenány rizikové faktory PRES/RPLS,
které zahrnují průvodní onemocnění pacienta, hypertenzi, imunosupresivní léčbu a/nebo chemoterapii.

Gastrointestinální onemocnění
Gastrointestinální perforace v některých případech vedoucí k úmrtí byly pozorovány u pacientů, kteří
dostávali přípravek MabThera v léčbě nehodgkinského lymfomu. Ve většině těchto případů byla
MabThera podávána s chemoterapií.

Hladiny IgG
V klinických studiích hodnotících udržovací léčbu přípravkem MabThera u relabujícího/refrakterního
folikulárního lymfomu byly po indukční léčbě střední hladiny IgG pod dolní hranicí normy došlo následně k vzestupu střední hladiny IgG nad LLN, ale v rameni s přípravkem MabThera zůstaly
nezměněny. Podíl pacientů se střední hladinou IgG pod LNN byl v rameni s přípravkem MabThera
přibližně 60 % po celou dobu 2letého léčebného období, zatímco v rameni se sledováním tento podíl
poklesl
Nízký počet spontánních a v literatuře popsaných případů hypogamaglobulinemie byl pozorován u
pediatrických pacientů léčených přípravkem MabThera, v některých případech závažných a vyžadujících
dlouhodobou substituční terapii imunoglobuliny. Následky dlouhodobé deplece B buněk u pediatrických
pacientů nejsou známy.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácně byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza syndrom, některé končící úmrtím.

Vybrané skupiny pacientů - Monoterapie přípravkem MabThera
Starší pacienti Incidence nežádoucích reakcí na lék všech stupňů a stupně 3/ 4 byla obdobná ve skupině starších
v porovnání s mladšími pacienty

Pacienti s objemným U pacientů s objemným onemocněním byla zjištěna vyšší incidence nežádoucích reakcí na lék stupně ve srovnání s pacienty bez rozsáhlého nádorového postižení stupně nežádoucích reakcí na lék byla mezi oběma skupinami obdobná.

Opakovaná léčba
Procento pacientů hlásících nežádoucí reakci na lék po opětovném zahájení léčby dalšími cykly přípravku
MabThera bylo podobné jako procento pacientů uvádějící nežádoucí reakci na lék po prvním podání
přípravku
Vybrané skupiny pacientů – kombinovaná terapie přípravkem MabThera
Starší pacienti Incidence 3/4. stupně nežádoucích účinků týkajících se krve a lymfatického systému byla u starších
pacientů vyšší v porovnání s mladšími pacienty CLL.

Zkušenosti u pediatrických pacientů s DLBCL/BL/BAL/BLL

Shrnutí bezpečnostního profilu

Byla provedena multicentrická otevřená randomizovaná studie chemoterapie v režimu LMB malin de Burkitt“do < 18 let
Celkem 309 pediatrických pacientů dostávalo přípravek MabThera a bylo zařazeno do populace pro
bezpečnostní analýzu. Pediatričtí pacienti randomizovaní do ramene s chemoterapií LMB a přípravkem
MabThera nebo zařazení do jednoramenné části studie dostali přípravek MabThera v dávce 375 mg/mplochy povrchu těla formou celkem šesti intravenózních infuzí cyklů a po jedné v každém ze dvou konsolidačních cyklů chemoterapie v režimu LMB
Bezpečnostní profil přípravku MabThera u pediatrických pacientů s dosud neléčeným pokročilým CD20 pozitivním DLBCL/BL/BAL/BLL obecně odpovídal z hlediska
typu, povahy a závažnosti známému bezpečnostnímu profilu u dospělých pacientů s NHL a CLL. Přidání
přípravku MabThera k chemoterapii vyústilo ve zvýšené riziko některých příhod včetně infekcí sepse
Zkušenosti u revmatoidní artritidy

Shrnutí bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil přípravku MabThera u revmatoidní artritidy je založen na údajích od pacientů
zařazených do klinických studií a na údajích ze sledování přípravku po uvedení na trh.

Bezpečnostní profil přípravku MabThera u pacientů s těžkou revmatoidní artritidou v bodech níže. V klinických studiích podstoupilo více než 3100 pacientů nejméně jeden léčebný cyklus a
bylo sledováno po dobu v rozsahu 6 měsíců až více než 5 let; přibližně 2400 pacientů podstoupilo dva
nebo více cyklů léčby, z nichž přes 1000 pacientů podstoupilo více než 5 cyklů léčby. Informace o
bezpečnosti shromážděné z údajů po uvedení přípravku na trh odrážejí očekávaný profil nežádoucích
účinků, jak byl pozorován v klinických studiích s přípravkem MabThera
Pacientům bylo podáno 2 x 1000 mg přípravku MabThera v odstupu dvou týdnů a dále methotrexát
metylprednisolonu; pacientům byl prednison podáván také perorálně po dobu 15 dní.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky jsou shrnuty v tabulce 4. Četnosti jsou uvedeny jako velmi časté není známo podle klesající závažnosti.

Nejčastějším nežádoucím účinkem, který byl považován za účinek související s podáním přípravku
MabThera, byly reakce související s infuzí. Celková incidence IRR v klinických studiích byla 23 % po
první infuzi a klesala s dalšími infuzemi. Závažné IRR byly méně časté pozorovány převážně v průběhu úvodního cyklu léčby. Kromě nežádoucích reakcí zaznamenaných v
klinických studiích s přípravkem MabThera při RA, byly v průběhu postmarketingového sledování
hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie nemoci.

Tabulka 4 Souhrn nežádoucích účinků, které byly hlášeny u pacientů s revmatoidní artritidou
léčených přípravkem MabThera v klinických studiích a po uvedení přípravku na
trh

Třídsystémů䴀Velmi častéhorních cest
dýchacích,
močové
infekce
bronchitida,
sinusitida,
gastroenteritida, tinea
pedis
PML, reaktivace viru
hepatitidy B
závažná virová
infekcePoruchy krve a
lymfatického
systému
neutropenie
pozdní
neutropeniereakce podobná
sérové nemoci

Poruchy
imunitního
systému
4reakce
související s
infuzí
nauzea,
vyrážka,
pyrexie,
pruritus,
kopřivka,
podráždění
栀桹切潲潦扯灥
潴扲摵敤Ⰰ
灲畲慮慦Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace

Poruchy
metabolismu a
výživy
hypercholesterolémie
Psychiatrické
poruchy
deprese, úzkost
Poruchy
nervového
systému
bolest hlavy parestézie
migréna, závrať,
ischias

Srdeční poruchypectoris,
fibrilace
síní, srdeční
selhání,
infarkt
myokardu
flutter síní
Gastrointestinální
poruchy
dyspepsie, průjem,
gastroezofageální
reflux, ulcerace
v ústech, bolest
v epigastriu

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
alopecie toxická epidermální
nekrolýza syndromStevensův-Johnsonův
syndrom
Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
bolesti kloubů /
muskuloskeletální
bolest, artróza,
bursitida

Třídy orgánových
systémů databáze
MedDRA
Velmi častéVyšetřeníhladinsnížení IgG hladin5
Viz také bod infekce níže.
Kategorie četnosti odvozeny z laboratorních hodnot shromážděných z běžných laboratorních měření v
klinických studiích.
Kategorie četnosti odvozeny z údajů po uvedení přípravku na trh.
Reakce, které se objeví do 24 hodin po infuzi. Viz též reakce související s infuzí uvedené níže. Reakce
související s infuzí mohou být následkem hypersenzitivity a/nebo mechanismu účinku.
Včetně pozorování shromážděných z běžných laboratorních měření.
Včetně případů končících úmrtím.

Opakované léčebné cykly
Aplikace opakovaných léčebných cyklů je spojena s podobným profilem NÚ, jaké byly pozorovány po
první expozici. Četnost všech NÚ, které následovaly po první expozici přípravku MabThera, byla vyšší
v průběhu prvních 6 měsíců a poté klesala. Toto je z větší části přičítáno reakcím souvisejícím s infuzí
nejčastější právě v průběhu prvních 6 měsíců léčby.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reakce související s infuzí
Nejčastějšími NÚ, které následovaly po podání přípravku MabThera v klinických studiích, byly reakce
související s infuzí 1135 infuzi při první expozici přípravku MabThera. Incidence IRR klesala u všech následujících infuzí.
V klinických studiích prodělalo těžkou IRR méně než 1 % pacientů nebyly v klinických studiích zaznamenány žádné CTC stupně 4 ani úmrtí. Procento příhod CTC stupně 3 a procento IRR, které vedlo k ukončení léčby, klesalo
v průběhu následujících cyklů a od 3. cyklu byly tyto příhody vzácné. Premedikace intravenózními
glukokortikoidy významně snížila incidenci a závažnost IRR trh byly hlášeny závažné reakce související s infuzí, které končily úmrtím.

Ve studii zaměřené na vyhodnocení bezpečnosti zrychlené infuze přípravku MabThera u pacientů
s revmatoidní artritidou bylo pacientům se středně těžkou až závažnou aktivní RA, u kterých se
nevyskytly závažné reakce související s infuzí v průběhu nebo do 24 h od jejich první infuze, umožněno
přijímat 2hodinovou infuzi přípravku MabThera intravenózně. Pacienti s anamnézou závažné reakce na
infuzi biologickou léčbou RA nesměli být zařazeni. Počet případů, typy a závažnost reakcí souvisejících
s infuzí jsou v souladu s dříve pozorovanými údaji. Nebyly pozorovány žádné závažné reakce související
s infuzí.

Infekce
U pacientů léčených přípravkem MabThera byla celková četnost výskytu infekcí hlášených z klinických
studií přibližně 94 na 100 pacientoroků. Většinou se jednalo o mírné a středně těžké infekce horních
dýchacích cest a infekce močových cest. Incidence těžkých infekcí, nebo infekcí, které vyžadovaly i.v.
podání antibiotik, byla přibližně 4 na 100 pacientoroků. Během opakovaných cyklů léčby přípravkem
MabThera nedocházelo k žádnému významnému zvýšení četností těžkých infekcí. V průběhu klinických
studií byly zaznamenány infekce dolních cest dýchacích incidenci v rameni s léčbou přípravkem MabThera ve srovnání s ramenem kontrolním.

Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů s RA léčených rituximabem hlášeny závažné virové infekce.

Po podávání přípravku MabThera k léčbě autoimunitních onemocnění byly zaznamenány případy
progresivní multifokální leukoencefalopatie s fatálním zakončením. Autoimunitní onemocnění zahrnovala

revmatoidní artritidu a další nespecifikovaná autoimunitní onemocnění, včetně systémového lupus
erytematodes U pacientů s nehodgkinskými lymfomy, kteří jsou léčeni přípravkem MabThera v kombinaci
s cytotoxickou chemoterapií, byly hlášeny případy reaktivace viru hepatitidy B lymfomyPřípad reaktivace infekce virem hepatitidy B byl také velmi vzácně hlášen u pacientů s RA léčených
přípravkem MabThera
Kardiovaskulární nežádoucí účinky
U pacientů léčených přípravkem MabThera byly těžké kardiální účinky zaznamenány s četností 1,3 na pacientoroků ve srovnání s 1,3 na 100 pacientoroků ve skupině pacientů dostávajících placebo. Procento
pacientů, kteří prodělali srdeční nežádoucí účinky léčby nezvyšovalo.

Neurologické příhody
Byly hlášeny případy syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie encephalopathy syndromeposterior leukoencephalopathya poruchy vědomí, s přítomností nebo bez přítomnosti hypertenze. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje
potvrzení zobrazovací vyšetřovací metodou mozku. U nahlášených případů byly zjištěny rizikové faktory
PRES/RPLS, mezi které patří základní onemocnění pacienta, hypertenze, imunosupresivní léčba a/nebo
chemoterapie.

Neutropenie
Výskyt příhod neutropenie byl pozorován při léčbě přípravkem MabThera, z nichž většina byla
přechodná a mírné nebo střední závažnosti. Neutropenie se může objevit několik měsíců po podání
přípravku MabThera
V placebem kontrolovaných obdobích klinických studií se u 0,94 % přípravkem MabThera a u 0,27 %
Neutropenické příhody, včetně závažného pozdějšího nástupu a přetrvávající neutropenie, byly vzácně
hlášeny po uvedení přípravku na trh, některé z nich byly spojeny s infekcemi končícími úmrtím.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácně byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza syndrom, některé končící úmrtím.

Laboratorní odchylky

Hypogamaglobulinemie léčených přípravkem MabThera. Po rozvoji nízkých IgG nebo IgM nebyla míra celkových infekcí
nebo závažných infekcí zvýšena
Nízký počet spontánních a v literatuře popsaných případů hypogamaglobulinemie byl pozorován
u pediatrických pacientů léčených přípravkem MabThera, v některých případech závažných a
vyžadujících dlouhodobou substituční terapii imunoglobuliny. Následky dlouhodobé deplece B buněk
u pediatrických pacientů nejsou známy.

Zkušenosti s granulomatózou s polyangiitidou
Indukce remise u dospělých Ve studii 1 GPA/MPA bylo 99 dospělých pacientů léčeno za účelem indukce remise GPA a MPA
přípravkem MabThera

Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 5 byly všechny nežádoucí účinky, které se objevily s incidencí ≥ 5 %
ve skupině léčené přípravkem MabThera a s vyšší četností než ve srovnávací skupině.

Tabulka 5 Nežádoucí účinky, které se v 6 měsících vyskytly u ≥ 5 % dospělých pacientů léčených
přípravkem MabThera ve studii 1 GPA/MPA než u srovnávací skupiny
Třídy orgánových systémů databáze MedDRA
Nežádoucí účinek
Četnost
Infekce a infestace
Infekce močových cest䈀一嫡Poruchy krve a lymfatického systému
Trombocytopenie 7 %
Poruchy imunitního systému
Syndrom uvolňování cytokinůPoruchy metabolismu a výživy
Hyperkalemie 5 %
Psychiatrické poruchy
Insomnie 14 %
Poruchy nervového systému
Závrať吀Cévní poruchy
Hypertenze 12 %
Návaly horka 5 %
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
䔀灩一慺Gastrointestinální poruchy
PrůjemPoruchy kůže a podkožní tkáně
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
䈀䵵獫Bolest končetinCelkové poruchy a reakce v místě aplikace
Periferní edém 16 %
Vyšetření
㄀

Udržovací léčba dospělých Ve studii 2 GPA/MPA bylo celkem 57 dospělých pacientů s těžkou, aktivní GPA a MPA léčeno
přípravkem MabThera k udržení remise
Tabulka 6 Nežádoucí účinky, které se vyskytly u ≥ 5 % dospělých pacientů léčených přípravkem
MabThera ve studii 2 GPA/MPA srovnávací skupiny nebo se vyskytly po uvedení přípravku na trh

TřídNežádoucí účinek Četnost
Infekce a infestace
Bronchitida 14 %
Rýma 5 %
Závažná virová infekce1 není známo
Respirační, hrudní a mediastinální poruchyGastrointestinální poruchy
PrůjemCelkové poruchy a reakce v místě aplikace
HorečkaChřipkovité onemocněníPoranění, otravy a procedurální komplikace
Reakce související s infuzí2 12 %
Pozorovaná po uvedení přípravku na trh. Viz také bod infekce níže.

Celkový bezpečnostní profil odpovídal dobře zavedenému bezpečnostnímu profilu přípravku MabThera
v registrovaných autoimunitních indikacích včetně GPA/MPA. Nežádoucí příhody vedoucí k ukončení
léčby se vyskytly celkem u 4 % pacientů v ramenu s přípravkem MabThera. Nežádoucí příhody v ramenu
s přípravkem MabThera byly většinou mírně nebo středně závažné. U žádného pacienta v ramenu
s přípravkem MabThera nedošlo ke smrtelné nežádoucí příhodě.

Nejčastějšími hlášenými příhodami považovanými za nežádoucí účinky byly reakce související s infuzí a
infekce.

Dlouhodobé sledování V dlouhodobé observační studii bezpečnosti bylo 97 pacientů s GPA/MPA léčeno přípravkem MabThera
Celkový bezpečnostní profil odpovídal dobře zavedenému bezpečnostnímu profilu přípravku MabThera
v indikacích RA a GPA/MPA a nebyly hlášeny žádné nové nežádoucí účinky.

Pediatrická populace
Byla provedena otevřená studie s jedním ramenem s 25 pediatrickými pacienty s těžkou, aktivní GPA
nebo MPA. Celkové studijní období zahrnovalo 6měsíční fázi indukce remise s nejméně 18měsíčním
následným sledováním až do celkem 4,5 let. Během fáze následného sledování byl přípravek MabThera
podáván podle úsudku zkoušejícího lékaře 17 z 25 pacientů
Za nežádoucí účinky byly považovány nežádoucí příhody s incidencí ≥ 10 %. Patřily k nim: infekce infuzi nauzea

Bezpečnostní profil přípravku MabThera byl během celkového studijního období konzistentní s profilem
hlášeným během fáze indukce remise.

Bezpečnostní profil přípravku MabThera u pediatrických pacientů s GPA nebo MPA odpovídal typem,
povahou a závažností známému bezpečnostnímu profilu u dospělých pacientů ve schválených
autoimunitních indikacích včetně GPA nebo MPA u dospělých.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reakce související s infuzí
Ve studii 1 GPA/MPA definovány jako jakýkoli nežádoucí účinek, který se objevil v průběhu 24 hodin po podání infuze a který
byl zkoušejícím považován za nežádoucí účinek související s infuzí u populace hodnocené z důvodu
bezpečnosti. Přípravkem MabThera bylo léčeno 99 pacientů a 12 jeden nežádoucí účinek související s infuzí. Všechny nežádoucí účinky související s infuzí byly stupně nebo 2 podle CTC. Nejčastější nežádoucí účinky související s infuzí zahrnovaly syndrom uvolňování
cytokinů, návaly horka, podráždění v krku a tremor. Přípravek MabThera byl podáván v kombinaci
s intravenózními glukokortikoidy, které mohou incidenci a závažnost těchto nežádoucích účinků snižovat.

Ve studii 2 GPA/MPA s přípravkem MabThera vyskytla nejméně jedna reakce související s infuzí. Incidence příznaků reakce
související s infuzí byla nejvyšší během první infuze nebo po ní systémových orgánů „Respirační, hrudní a mediastinální poruchy“ a „Poruchy kůže a podkožní tkáně“.

V klinickém hodnocení pediatrických pacientů s GPA nebo MPA se hlášené reakce na infuzi vyskytly
převážně při první infuzi snižovala reakce na infuzi hlášenými během fáze indukce remise byly: bolest hlavy, vyrážka, rýma a horečka každý z příznakůpacientů s GPA nebo MPA léčených přípravkem MabThera. Většina reakcí na infuzi byla stupně 1 a
stupně 2, dvě reakce na infuze byly nezávažné reakce stupně 3 a nebyly hlášeny žádné reakce na infuzi
stupně 4 ani 5. U jednoho pacienta byla hlášena jedna závažná reakce na infuzi stupně 2 edém, který odezněl s léčbou
Infekce
Ve studii 1 GPA/MPA byl celkový výskyt infekce přibližně 237 na 100 pacientoroků spolehlivosti 197 - 285středně závažné a byly zastoupeny většinou infekcemi horních cest dýchacích, herpes zoster a infekcemi
močových cest. Výskyt závažných infekcí byl přibližně 25 na 100 pacientoroků. Nejčastěji hlášenou
závažnou infekcí ve skupině léčené přípravkem MabThera byla pneumonie s četností 4 %.

Ve studii 2 GPA/MPA se u 30 z 57 Incidence infekcí všech stupňů byla u obou ramen podobná. Infekce byly většinou mírné až středně
závažné. Nejčastějšími infekcemi v ramenu s přípravkem MabThera byly infekce horních cest dýchacích,
gastroenteritida, infekce močových cest a herpes zoster. Incidence závažných infekcí byla u obou ramen
podobná nebo středně těžká bronchitida.

V klinickém hodnocení u pediatrických pacientů s těžkou, aktivní GPA a MPA bylo 91 % hlášených
infekcí nezávažných a 90 % bylo mírných až středně těžkých.

Nejčastějšími infekcemi v celkové studijní fázi byly: infekce horních cest dýchacích
faryngitida kterým patřily: chřipka nejčastěji hlášené příhody.

Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů s GPA/MPA léčených rituximabem hlášeny závažné virové
infekce.

Malignity
Ve studii 1 GPA/MPA byla incidence malignit u pacientů léčených přípravkem MabThera v klinické
studii s GPA a MPA 2,00 na 100 pacientoroků při běžném uzavření dat ze studie dokončil období následného sledovánímaligních onemocnění podobná incidenci, která byla dříve zaznamenaná u pacientů s ANCA-asociovanou
vaskulitidou.

V pediatrickém klinickém hodnocení s následným obdobím až 54 měsíců nebyly hlášeny žádné malignity.

Kardiovaskulární nežádoucí účinky
Ve studii 1 GPA/MPA se kardiální příhody vyskytovaly s četností přibližně 273 na 100 pacientoroků
kardiálních příhod byl 2,1 na 100 pacientoroků příhodami byly tachykardie
Neurologické příhody
Byly hlášeny případy syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie encephalopathy syndromeposterior leukoencephalopathya poruchy vědomí, s přítomností nebo bez přítomnosti hypertenze. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje
potvrzení zobrazovací vyšetřovací metodou mozku. U nahlášených případů byly zjištěny rizikové faktory
PRES/RPLS, mezi které patří základní onemocnění pacienta, hypertenze, imunosupresivní léčba a/nebo
chemoterapie.

Reaktivace hepatitidy B
Po uvedení přípravku na trh byl u pacientů s granulomatózou s polyangiitidou a mikroskopickou
polyangiitidou léčených přípravkem MabThera hlášen malý počet případů reaktivace hepatitidy B, z nichž
některé končily úmrtím.

Hypogamaglobulinemie
U dospělých i pediatrických pacientů s GPA a MPA, kteří byli léčeni přípravkem MabThera, byla
pozorována hypogamaglobulinemie
Ve studii 1 GPA/MPA mělo ve skupině léčené přípravkem MabThera v 6. měsíci 27 %, 58 % resp. 51 %
pacientů s původně normálními hladinami imunoglobulinů nízké hladiny IgA, IgG resp. IgM ve srovnání
s 25 %, 50 % resp. 46 % pacientů ve skupině s cyklofosfamidem. Celkový výskyt infekcí nebo závažných
infekcí u pacientů s nízkou hladinou IgA, IgG nebo IgM nebyl zvýšen.

Ve studii 2 GPA/MPA nebyly během klinického hodnocení zjištěny žádné klinicky významné rozdíly
mezi oběma léčebnými rameny ani pokles hladin celkového imunoglobulinu, IgG, IgM nebo IgA.

Během celkového studijního období pediatrického klinického hodnocení byla u 3/25 hlášena hypogamaglobulinemie, 18 než dolní hranice normálních hodnot po dobu alespoň 4 měsícůmělo zároveň delší dobu nízké hladiny IgMpacientů dlouhodobě nízké hladiny IgG a IgM vedly ke zvýšenému riziku závažné infekce. Následky
dlouhodobé deplece B buněk u pediatrických pacientů nejsou známy.

Neutropenie
Ve studii 1 GPA/MPA se u 24 % pacientů ve skupině léčené přípravkem MabThera pacientů ve skupině s cyklofosfamidem objevila neutropenie stupně 3 nebo vyšší dle CTC. Neutropenie
nebyla spojena s pozorovaným zvýšením závažných infekcí u pacientů léčených přípravkem MabThera.

Ve studii 2 GPA/MPA byla incidence neutropenie všech stupňů 0 % u pacientů léčených přípravkem
MabThera vs. 5 % u pacientů léčených azathioprinem.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácně byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza syndrom, některé končící úmrtím.

Zkušenost s léčbou pemphigus vulgaris
Shrnutí bezpečnostního profilu ve studii 1 PV Bezpečnostní profil přípravku MabThera v kombinaci s krátkodobými, nízkodávkovanými
glukokortikoidy v léčbě pacientů s pemphigus vulgaris hodnotila randomizovaná, kontrolovaná,
multicentrická, otevřená studie fáze 3 u pacientů s pemphigem, která zahrnovala 38 pacientů s pemphigus
vulgaris randomizovaní do skupiny s přípravkem MabThera dostali úvodní intravenózní infuzi 1 000 mg v den 1 a
druhou intravenózní infuzi 1 000 mg v den 15. Ve 12. a 18. měsíci byly podány udržovací intravenózní
infuze 500 mg. Při relapsu mohli pacienti dostat intravenózní infuzi 1 000 mg
Ve studii 2 PV, randomizované, dvojitě zaslepené, dvojitě matoucí, multicentrické studii s aktivním
komparátorem hodnotící účinnost a bezpečnost přípravku MabThera ve srovnání s mykofenolát mofetilem
67 pacientů s PV přípravek MabThera dávka 1 000 mg podaná intravenózně v den 15 s opakováním v týdnu 24 a 26bod 5.1
Bezpečnostní profil přípravku MabThera v indikaci PV byl konzistentní se zavedeným bezpečnostním
profilem v jiných schválených autoimunitních indikacích.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce pro studie 1 a 2 PV

Nežádoucí účinky ze studií 1 a 2 PV jsou uvedené v tabulce 7. Ve studii 1 PV byly nežádoucí účinky
definovány jako nežádoucí příhody, které se vyskytly s četností ≥ 5 % u pacientů s PV léčených
přípravkem MabThera, s absolutním rozdílem ≥ 2 % v incidenci mezi skupinou s přípravkem MabThera a
skupinou se standardní dávkou prednisonu do 24. měsíce. Ve studii 1 žádní pacienti neukončili léčbu kvůli
nežádoucím účinkům. Ve studii 2 PV byly nežádoucí účinky definovány jako nežádoucí příhody, které se
vyskytly s četností ≥ 5 % u pacientů s PV v ramenu s přípravkem MabThera a byly vyhodnoceny jako
související.

Tabulka 7 Nežádoucí účinky u pacientů s pemphigus vulgaris léčených přípravkem MabThera ve
studii 1 PV uvedení přípravku na trh

Třídy orgánových systémů
搀慴Není známo
Infekce a infestace Infekce horních cest
dýchacích
Herpetická infekce
Herpes zoster
Orální herpes
Konjunktivitida
Nazofaringitida
Orální kandidóza
Infekce močových cest
Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené a polypy Kožní papilom
Psychiatrické poruchy Perzistentní depresivní
porucha
Deprese
Podrážděnost

Poruchy nervového systému Bolest hlavy

Závrať
Srdeční poruchyGastrointestinální poruchy Bolest v epigastriu
Poruchy kůže a podkožní tkáněKopřivka
Porucha kůže

Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Muskoloskeletální bolest
Bolest kloubů
Bolest zad

Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Únava
Astenie
Horečka

Poranění, otravy a procedurální
komplikace
Reakce související
s infuzí
Pozorovaná po uvedení přípravku na trh. Viz také bod infekce níže.
návštěvě po každé infuzi a nežádoucí příhody, které se vyskytly v den infuze nebo do jednoho
dne od infuze. Nejčastější příznaky reakce související s infuzí/preferované termíny ve studii 1 PV
zahrnovaly bolesti hlavy, zimnici, vysoký krevní tlak, nauzeu, astenii a bolest.

Nejčastějšími příznaky reakce související s infuzí/preferovanými termíny ve studii 2 PV byly
dyspnoe, erytém, hyperhidróza, návaly horka, hypotenze/nízký krevní tlak a vyrážka/pruritická
vyrážka.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reakce související s infuzí
Reakce související s infuzí byly ve studii 1 PV časté byly mírné až středně závažné. Zastoupení pacientů s reakcí související s infuzí bylo 29 % po první infuzi, 40 % po čtvrté infuzi. Žádní pacienti neukončili léčbu kvůli reakcím souvisejícím s infuzí. Druhy a závažnost
příznaků reakcí související s infuzí byly podobné druhům a závažnosti příznaků zjištěných u pacientů
s RA a GPA/MPA.

Ve studii 2 PV se reakce související s infuzí vyskytovaly především při první infuzi a s následujícími
infuzemi četnost reakcí souvisejících s infuzí klesala: při první infuzi se reakce související s infuzí
vyskytly u 17,9 % pacientů, při druhé u 4,5 %, při třetí u 3 % a při čtvrté u 3 %. Reakce související
s infuzí stupně 1 nebo 2 se vyskytly u 11/15 pacientů s nejméně jednou reakcí. Reakce související s infuzí
stupně ≥ 3 byly hlášeny u 4/15 pacientů a vedly k ukončení léčby přípravkem MabThera; u tří z těchto čtyř
pacientů se jednalo o závažné první

Infekce
Ve studii 1 PV se infekce v souvislosti s léčbou vyskytly u 14 pacientů MabThera ve srovnání s 15 pacienty infekcemi ve skupině s přípravkem MabThera byly infekce způsobené herpes simplex a zoster,
bronchitida, infekce močových cest, mykóza a konjunktivitida. U 3 pacientů s přípravkem MabThera se vyskytlo celkem 5 závažných infekcí jirovecii, trombóza vyvolaná infekcí, zánět meziobratlové ploténky, plicní infekce, stafylokoková sepseu 1 pacienta
Ve studii 2 PV se infekce vyskytly u 42 pacientů Nejčastějšími infekcemi ve skupině s přípravkem MabThera byly infekce horních cest dýchacích, zánět
nosohltanu, orální kandidóza a infekce močových cest. Závažné infekce se vyskytly u 6 pacientů v ramenu s přípravkem MabThera.

Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů s PV léčených rituximabem hlášeny závažné virové infekce.

Laboratorní odchylky
Ve studii 2 PV docházelo v ramenu s přípravkem MabThera po infuzi velmi často k přechodnému poklesu
počtu lymfocytů vyvolanému úbytkem populací periferních T lymfocytů a k přechodnému poklesu
hladiny fosforu. Mělo se za to, že se jednalo o reakci na premedikaci intravenózní infuzí
methylprednisolonu.

Ve studii 2 PV byly často zjištěny nízké hladiny IgG a velmi často nízké hladiny IgM; nebylo ale
prokázáno zvýšené riziko závažných infekcí po snížení hladin IgG nebo IgM.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků
uvedeného v Dodatku V.