Lozap 12,5 zentiva Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém, blokátory receptorů pro
angiotensin II (ARBS), samotní.
ATC kód: C09CA
Mechanismus účinku
Losartan je syntetickým perorálním antagonistou receptoru angiotensinu II (typy AT1). Angiotensin II,
což je účinný vasokonstriktor, je primárním aktivním hormonem renin/angiotensinového systému
a důležitou determinantou patofyziologie hypertenze. Angiotensin II se váže na receptor AT1, který se
nachází v mnohých tkáních (např. hladké svalovině cév, nadledvinkách, ledvinách a v srdci) a který
vykazuje několik důležitých biologických funkcí, včetně vasokonstrikce a uvolnění aldosteronu.
Angiotensin II rovněž stimuluje proliferaci buněk hladké svaloviny.
Losartan selektivně blokuje receptor AT1. In vitro a in vivo losartan a jeho farmakologicky aktivní
karboxylový metabolit E-3174 blokují všechny fyziologicky relevantní účinky angiotensinu II, bez
ohledu na zdroj nebo cestu jeho syntézy.
Losartan nemá agonistický účinek ani neblokuje receptory jiných hormonů ani iontové kanály důležité


pro kardiovaskulární regulaci. Losartan navíc neinhibuje ACE (kinináza II), což je enzym, který
degraduje bradykinin. V důsledku toho nepotencuje nežádoucí účinky zprostředkované bradykininem.
Během podávání losartanu vede vyloučení negativní zpětné vazby na vylučování reninu
zprostředkované angiotensinem II ke zvýšení aktivity reninu v plazmě (plasma renin activity–PRA).
Zvýšení PRA vede ke zvýšení angiotensinu II v plazmě. Navzdory těmto zvýšením jsou
antihypertenzní aktivita a pokles plazmatických koncentrací aldosteronu zachovány, což ukazuje na
účinnou blokádu receptoru angiotensinu II. Po vysazení losartanu poklesly hladiny PRA
a angiotensinu II během tří dnů na výchozí hodnoty.
Jak losartan, tak jeho hlavní aktivní metabolit mají mnohem vyšší afinitu k receptoru AT1, než
k receptoru AT2. Aktivní metabolit je v hmotnostním vyjádření 10 až 40krát účinnější než losartan.

Hypertenzní studie
V kontrolovaných klinických studiích navodilo podávání losartanu jednou denně pacientům s mírnou
až středně těžkou esenciální hypertenzí statisticky významné snížení systolického a diastolického
krevního tlaku. Měření krevního tlaku 24 hodin po dávce v porovnání s měřením 5 až 6 hodin po
dávce prokázalo snížení krevního tlaku po dobu 24 hodin; přirozený diurnální rytmus byl zachován.
Snížení krevního tlaku na konci dávkovacího intervalu dosahovalo 70 až 80 % účinku pozorovaného
až 6 hodin po dávce.
Vysazení losartanu u hypertenzních pacientů nevedlo k náhlému zvýšení krevního tlaku (rebound).
Navzdory výraznému poklesu krevního tlaku losartan neměl žádné klinicky významné účinky na
srdeční tep.
Losartan je u žen i mužů stejně účinný, stejně tak u mladších (do 65 let) a starších hypertenzních
pacientů.

Studie LIFE
Studie „The Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension“ [LIFE] byla
randomizovanou, trojitě zaslepenou, aktivním komparátorem kontrolovanou studií provedenou
u 9 193 hypertenzních pacientů ve věku od 55 do 80 let s hypertrofií levé komory dokumentovanou
EKG. Pacienti byli randomizováni do skupiny léčené jednou denně losartanem v dávce 50 mg nebo do
skupiny léčené jednou denně atenololem v dávce 50 mg. Pokud se nedosáhlo cílového krevního tlaku
(< 140/90 mmHg), byl napřed přidán hydrochlorothiazid (12,5 mg) a v případě potřeby byla poté
dávka losartanu nebo atenololu zvýšena na 100 mg jednou denně. Pokud to bylo nezbytné k dosažení
cílového krevního tlaku, byla přidána jiná antihypertenziva, s výjimkou ACE inhibitorů, antagonistů
angiotensinu II nebo beta-blokátorů.
Průměrná hodnota doby následného pozorování byla 4,8 roku.
Primárním kritériem účinnosti byl komplex kardiovaskulární morbidity a mortality měřený snížením
kombinované incidence kardiovaskulární smrti, cévní mozkové příhody a infarktu myokardu. V obou
skupinách byl krevní tlak významně snížen na podobné úrovně. U pacientů, kteří dosáhli primárního
složeného kritéria účinnosti, vedla v porovnání s atenololem léčba losartanem k 13,0% snížení rizika
(p = 0,021, 95% interval spolehlivosti 0,77–0,98). Tento jev bylo zejména možno přisoudit snížení
incidence cévní mozkové příhody. Léčba losartanem snižovala v porovnání s atenololem riziko cévní
mozkové příhody o 25 % (p = 0,001 95% interval spolehlivosti 0,63–0,89). Počty kardiovaskulárních
úmrtí a infarktů myokardu nebyly mezi léčenými skupinami významně odlišné.

Rasa
Ve studii LIFE černošští pacienti léčení losartanem měli vyšší riziko, že budou stiženi primárním
složeným kritériem účinnosti, tj. kardiovaskulární příhodou (např. infarktem myokardu,
kardiovaskulární smrtí) a zejména cévní mozkovou příhodou, než černošští pacienti léčení atenololem.
Výsledky pozorované u losartanu v porovnání s atenololem ve studii LIFE týkající se kardiovaskulární
morbidity/mortality se proto nevztahují na černošské pacienty s hypertenzí a hypertrofií levé komory.

Studie RENAAL
Studie „The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist
Losartan“ (RENAAL) byla kontrolovanou klinickou studií provedenou v celém světě na 1 pacientech s diabetem typu 2 s proteinurií, s hypertenzí nebo bez ní. 751 pacientů bylo léčeno


losartanem. Cílem studie bylo prokázat nefroprotektivní účinky draselné soli losartanu přesahující
přínosy snížení krevního tlaku. Pacienti s proteinurií a sérovým kreatininem 1,3–3,0 mg/dl byli
randomizováni do skupiny léčené losartanem v dávce 50 mg jednou denně, v případě potřeby
titrované, k dosažení odpovědi krevního tlaku, nebo do skupiny léčené placebem, na pozadí konvenční
antihypertenzní terapie s vyloučením ACE inhibitorů a antagonistů angiotensinu II. Zkoušející byli
instruováni tak, aby titrovali hodnocenou medikaci na 100 mg denně podle potřeby; 72 % pacientů
užívalo dávku 100 mg denně po většinu doby. V obou skupinách byla jako doplňková léčba
v závislosti na požadavcích povolena další antihypertenziva (diuretika, antagonisté vápníku, blokátory
alfa a beta receptorů a rovněž centrálně působící antihypertenziva). Pacienti byli sledováni po dobu až
4,6 roku (v průměru 3,4 roku). Primárním kritériem účinnosti použitým ve studii bylo složené
kritérium účinnosti skládající se z dvojnásobného zvýšení sérového kreatininu terminálního selhání
ledvin (potřeba dialýzy nebo transplantace) nebo smrti.
Výsledky ukázaly, že léčba losartanem (327 příhod) ve srovnání s placebem (359 příhod) vedla
k 16,1% snížení rizika (p = 0,022) u pacientů, kteří dosáhli primárního složeného hodnoceného
parametru. Pokud se týče následujících jednotlivých a kombinovaných složek primárního
hodnoceného parametru, výsledky také ukázaly významné snížení rizika ve skupině léčené
losartanem: 25,3% snížení rizika dvojnásobného zvýšení sérového kreatininu (p = 0,006) 28,6%
snížení rizika terminálního selhání ledvin (p = 0,002) 19,9% snížení rizika terminálního selhání ledvin
nebo smrti (p = 0,009) 21,0% snížení rizika zdvojnásobení sérového kreatininu nebo terminálního
selhání ledvin (p = 0,01). Incidence smrti ze všech příčin se mezi oběma léčenými skupinami
statisticky významně nelišila. V této studii byl losartan celkově dobře snášen, jak dokazuje podobná
incidence ukončení léčby v důsledku nežádoucích účinků ve srovnání s placebem.

Studie HEAAL
Studie Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan (HEAAL) byla
kontrolovanou klinickou celosvětovou studií prováděnou u 3834 pacientů ve věku 18 až 98 let se
srdečním selháním (NYHA třídy II až IV), kteří nesnášeli léčbu ACE inhibitory. Pacienti byli
randomizováni do skupiny léčené losartanem 50 mg jednou denně nebo do skupiny léčené losartanem
150 mg, a to na pozadí konvenční léčby nezahrnující ACE inhibitory.

Pacienti byli sledováni po více než 4 roky (medián 4,7 roku). Primárním kritériem hodnocení studie
bylo složené kritérium hodnocení zahrnující úmrtí ze všech příčin nebo hospitalizaci kvůli srdečnímu
selhání.

Výsledky ukázaly, že léčba 150 mg losartanu (828 příhod) v porovnání s léčbou 50 mg losartanu (příhod) vedla ke snížení rizika o 10,1 % (p=0,027 95% interval spolehlivosti 0,82-0,99) v počtu
pacientů, kteří dosáhli primárního složeného kritéria hodnocení. Tento fakt bylo možno přisoudit
zejména snížení incidence hospitalizací v důsledku srdečního selhání. Léčba 150 mg losartanu
snižovala riziko hospitalizace v důsledku srdečního selhání o 13,5 % v porovnání s 50 mg losartanu
(p=0,025 95% interval spolehlivosti 0,76-0,98). Míra úmrtí ze všech příčin se mezi léčenými
skupinami významně nelišila. Poškození ledvin, hypotenze a hyperkalémie byl častější ve skupině
léčené 150 mg, než ve skupině léčené 50 mg, nicméně tyto nežádoucí příhody nevedly ve skupině
léčené 150 mg k významně četnějšímu ukončení léčby.

Studie ELITE I a ELITE II
Ve studii ELITE trvající více než 48 týdnů a provedené na 722 pacientech se srdečním selháním (třída
NYHA II–IV) nebyl pozorován žádný rozdíl mezi pacienty léčenými losartanem a pacienty léčenými
kaptoprilem, pokud jde o primární kritérium účinnosti spočívající v dlouhodobé změně renálních
funkcí. Zjištění vyplývající ze studie ELITE I, že v porovnání s kaptoprilem losartan snižoval riziko
mortality, nebylo následnou studií ELITE II, která je popsána dále, potvrzeno.
Ve studii ELITE II byl losartan v dávce 50 mg jednou denně (zahajovací dávka 12,5 mg, zvýšena na
25 mg, poté na 50 mg jednou denně) porovnáván s kaptoprilem v dávce 50 mg třikrát denně
(zahajovací dávka 12,5 mg, zvýšena na 25 mg a poté na 50 mg třikrát denně). Primárním kritériem
účinnosti u této prospektivní studie byla mortalita ze všech příčin.
V této studii bylo sledováno 3 152 pacientů se srdečním selháním (třída NYHA II–IV) po dobu téměř


dvou let (medián: 1,5 roku) s cílem stanovit, zda je losartan lepší než kaptopril při snižování mortality
ze všech příčin. Primární kritérium účinnosti nevykázalo ve snižování mortality ze všech příčin žádný
statisticky významný rozdíl mezi losartanem a kaptoprilem.
V obou komparátorem kontrolovaných (nikoli placebem kontrolovaných) klinických studiích
provedených na pacientech se srdečním selháním byla snášenlivost losartanu lepší než snášenlivost
kaptoprilu, měřeno na základě významně nižší míry ukončení léčby kvůli nežádoucím účinkům
a významně nižší frekvenci kašle.
U malé podskupiny (22 % všech pacientů se srdečním selháním) užívající beta blokátory při zahájení
bylo ve studii ELITE II pozorováno zvýšení mortality.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích [ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)] bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda
byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí
účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly
častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Pediatrická populace

Pediatrická hypertenze
Antihypertenzní účinek losartanu byl stanoven v klinickém hodnocení zahrnujícím 177 hypertenzních
pediatrických pacientů ve věku od 6 do 16 let, s tělesnou hmotností > 20 kg a glomerulární filtrací
> 30 ml/min/1,73 m2. Pacienti s hmotností > 20 kg až < 50 kg dostávali buď 2,5, 25 nebo 50 mg
losartanu denně a pacienti s hmotností > 50 kg dostávali buď 5, 50 nebo 100 mg losartanu denně. Na
konci třítýdenního období podávání losartanu jednou denně snížilo minimální krevní tlak způsobem
závislým na dávce.
Celkově zde byla pozorována odpověď závislá na dávce. Vztah závislosti odpovědi na dávce byl velmi
zřetelný ve skupině léčené nízkou dávkou v porovnání se skupinou léčenou střední dávkou (období I:
-6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg), nicméně byl oslaben při porovnání skupiny léčené střední dávkou se
skupinou léčenou vysokou dávkou (období I: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg). Nezdá se, že by
nejnižší studované dávky, 2,5 mg a 5 mg, což odpovídá průměrné denní dávce 0,07 mg/ kg,
poskytovaly konzistentní antihypertenzní účinek. Tyto výsledky byly potvrzeny během období II
studie, kdy pacienti byli po třech týdnech léčby randomizováni do skupin pokračujících v léčbě
losartanem nebo placebem. Rozdíl ve zvýšení krevního tlaku v porovnání s placebem byl největší u
skupiny léčené střední dávkou (6,70 mm Hg u střední dávky vs. 5,38 mmHg u vysoké dávky). Vzestup
minimálního diastolického krevního tlaku byl však v každé skupině u pacientů léčených placebem
a u pacientů pokračujících v léčbě losartanem v nejnižší dávce stejný, což znovu naznačuje, že nejnižší


dávka v žádné skupině nemá významný antihypertenzní účinek.
Dlouhodobé účinky losartanu na růst, pubertu a celkový vývoj nebyly studovány. Dlouhodobá
účinnost antihypertenzní léčby losartanem v dětství na snižování kardiovaskulární morbidity
a mortality rovněž nebyla stanovena.

U hypertenzních (N=60) a normotenzních (N=246) dětí s proteinurií byl ve 12týdenní, placebem a
aktivním komparátorem (amlodipin) kontrolované studii hodnocen účinek losartanu na proteinurii.
Proteinurie byla definována jako poměr protein v moči/kreatinin ≥0,3. Hypertenzní pacienti (ve věku až 18 let) byli randomizováni do skupin léčených buď losartanem (n=30) nebo amlodipinem (n=30).
Normotenzní pacienti (ve věku 1 až 18 let) byli randomizováni do skupin léčených buď losartanem
(n=122) nebo placebem (n=124). Losartan byl podáván v dávkách 0,7 mg/kg až 1,4 mg/kg (do
maximální dávky 100 mg za den). Amlodipin byl podáván v dávkách 0,05 mg/kg až 0,2 mg/kg (do
maximální dávky 5 mg za den).

Celkově došlo po 12 týdnech léčby u pacientů léčených losartanem ke statisticky významnému snížení
výchozích hodnot proteinurie o 36 % v porovnání s 1 % nárůstem u skupiny léčené
placebem/amlodipinem (p≤0,001). Hypertenzní pacienti léčení losartanem vykázali statisticky
významné snížení výchozích hodnot proteinurie představující -41,5 % (95% interval spolehlivosti -
29,9; -51,1) v porovnání s +2,4 % (95% interval spolehlivosti -22,2; 14,1) ve skupině léčené
amlodipinem. Pokles jak systolického, tak diastolického krevního tlaku byl vyšší ve skupině léčené
losartanem (-5,5/-3,8 mm Hg) v porovnání se skupinou léčenou amlodipinem (-0,1/+0,8 mm Hg). U
normotenzních dětí došlo k malému poklesu krevního tlaku ve skupině léčené losartanem (-3,7/- 3,mm Hg) v porovnání s placebem. Mezi poklesem proteinurie a krevního tlaku nebyla zaznamenána
žádná korelace, je však možné, že ve skupině léčené losartanem jde zčásti o důsledek poklesu
krevního tlaku.

Dlouhodobé účinky losartanu u dětí s proteinurií byly sledovány po dobu až tří let v otevřené
prodloužené studii hodnotící bezpečnost, které se účastnili všichni pacienti, kteří dokončili 12týdenní
základní studii. Do otevřené prodloužené studie vstoupilo celkem 268 pacientů, kteří byli znovu
randomizováni do skupin léčených losartanem (N=134) nebo enalaprilem (N=134) a 109 pacientů
bylo sledováno po dobu ≥3 let (předem určená doba ukončení sledování u >100 pacientů, kteří byli
sledováni po dobu 3 let během prodloužené studie). Rozmezí dávek losartanu a enalaprilu určených
vyšetřovatelem se pohybovalo od 0,30 do 4,42 mg/kg/den, respektive od 0,02 do 1,13 mg/kg/den.
Maximální denní dávky 50 mg pro pacienty s tělesnou hmotností <50 kg a 100 mg pro pacienty
s tělesnou hmotností >50 kg nebyly u většiny pacientů během prodloužené studie překročeny.

Výsledky sledování bezpečnosti v prodloužené studii ukazují, že losartan byl dobře snášen a vedl
k trvalému snížení proteinurie bez patrných změn glomerulární filtrační rychlosti (GFR) během 3 let.
U normotenzních pacientů (n=205) měl enalapril na hodnoty proteinurie větší účinek než losartan (-
33,0% (95%CI -47,2;-15,0) vs -16.6% (95%CI -34,9; 6,8)) a na GFR (9,4 (95%CI 0,4; 18,4) vs
-4,0(95%CI -13,1; 5,0) ml/min/1,73m2)). U hypertenzních pacientů (n=49) měl na hodnoty proteinurie
větší účinek losartan (-44,5% (95%CI -64,8; -12,4) vs -39.5% (95%CI -62,5; -2,2)) a GFR
(18,9(95%CI 5,2; 32,5) vs -13,4 (95%CI -27,3; 0,6)) ml/min/1,73m2.

Byla provedena otevřená, klinická studie hledající optimální dávku (dose-ranging) s cílem prostudovat
bezpečnost a účinnost losartanu u pediatrických pacientů s hypertenzí ve věku 6 měsíců až 6 let.
Celkově 101 pacientů bylo randomizováno do jedné ze tří různých skupin užívajích nezaslepenou
počáteční dávku losartanu: nízká dávka 0,1 mg/kg/den (n=33), střední dávka 0,3 mg/kg/den (n=34)
nebo vysoká dávka 0,7 mg/kg/den (n=34). Mezi těmito pacienty bylo identifikováno 27 dětí ve věku až 23 měsíců. Léčba užívaná ve studii byla titrována na vyšší dávku ve 3., 6. a 9. týdnu u pacientů,
kteří nedosáhli cílového tlaku krve a kteří ještě neužívali maximální dávku losartanu (1,4 mg/kg/den,
nesmí být překročeno 100 mg/den).

Z 99 pacientů léčených studovanou medikací, 90 (90,9 %) pacientů pokračovalo v prodloužení studie s
následnými návštěvami každé 3 měsíce. Průměrná délka léčby činila 264 dní. Celkově, průměrné


snížení tlaku krve z výchozí hodnoty bylo podobné ve všech léčených skupinách (změna oproti
výchozí hodnotě u systolického krevního tlaku byla ve 3. týdnu -7,3 mmHg, u skupiny užívající
nízkou dávku, respektive -7,6 a -6,7 mmHg, u skupiny užívající střední dávku a vysokou dávku, v
uvedeném pořadí; snížení z výchozí hodnoty u diastolického tlaku ve 3. týdnu bylo -8,2 mmHg u
skupiny užívající nízkou dávku, respektive -5,1 a -6,7 mmHg u skupiny užívající střední dávku a
vysokou dávku, v uvedeném pořadí), nicméně nedošlo ke statisticky významné na dávce závislé
odpovědi systolického a diastolického tlaku.
Losartan ve vysokých dávkách jako je 1,4 mg/kg, byl obecně u hypertenzních dětí ve věku 6 měsíců
až 6 let po 12 týdnech léčby dobře snášen. Celkový bezpečnostní profil byl mezi léčenými skupinami
srovnatelný.