Lonamo duo Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léky používané při diabetu, kombinace perorálních antidiabetik,
ATC kód: A10BD
Přípravek Lonamo Duo kombinuje dva antidiabetické léčivé přípravky s komplementárními
mechanismy účinku s cílem zlepšit kontrolu glykemie u pacientů s diabetem typu 2: monohydrát
sitagliptin-hydrochloridu, což je inhibitor dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4), a metformin-hydrochloridu,
který patří do třídy biguanidů.

Sitagliptin
Mechanismus účinku
Monohydrát sitagliptin-hydrochlorid je perorálně aktivní, účinný a vysoce selektivní inhibitor enzymu
dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4), určený k léčbě diabetu typu 2. Inhibitory DPP-4 jsou třídou léčiv,
která působí prostřednictvím zvýšení koncentrace inkretinu. Inhibicí enzymu DPP-4 sitagliptin
zvyšuje hladiny dvou známých aktivních inkretinových hormonů, glukagonu podobného peptidu-(GLP-1) a na glukose závislého inzulinotropního polypeptidu (glukose-dependent insulinotropic
polypeptide, GIP). Inkretiny jsou součástí endogenního systému podílejícího se na fyziologické
regulaci glukosové homeostázy. Při normálních nebo zvýšených koncentracích glukosy v krvi zvyšují
GLP-1 a GIP syntézu inzulinu a jeho uvolňování z beta buněk pankreatu. GLP-1 rovněž snižuje
sekreci glukagonu z alfa buněk pankreatu, což vede ke snížené tvorbě glukosy v játrech. Pokud jsou
hladiny glukosy v krvi nízké, není uvolňování inzulinu stimulováno a tvorba glukagonu není
potlačena. Sitagliptin je účinným a vysoce selektivním inhibitorem enzymu DPP-4, přičemž
v terapeutických koncentracích neinhibuje blízce příbuzné enzymy DPP-8 nebo DPP-9. Sitagliptin se
chemickou strukturou a farmakologickým účinkem liší od analogů GLP-1, inzulinu, derivátů
sulfonylmočoviny nebo meglitinidů, biguanidů, agonistů gama receptorů aktivovaných proliferátory
peroxizomů (PPARγ), inhibitorů alfa-glukosidázy a analogů amylinu.

Ve dvoudenní studii u zdravých dobrovolníků sitagliptin samotný zvyšoval koncentrace aktivního
GLP-1, zatímco metformin samotný zvyšoval koncentrace aktivního a celkového GLP-1 podobnou
měrou. Současné podání sitagliptinu a metforminu mělo aditivní účinek na koncentrace aktivního
GLP-1. Sitagliptin, nikoli však metformin, zvyšoval koncentrace aktivního GIP.

Klinická účinnost a bezpečnost
Celkově sitagliptin kompenzoval glykemii při užívání v monoterapii nebo při kombinované léčbě u
dospělých pacientů s diabetem typu 2.

V klinických hodnoceních sitagliptin v monoterapii lépe upravoval glykemii a významně snižoval
hladinu hemoglobinu A1c (HbA1c) a glukosy na lačno a po jídle. Snížení hladiny glukosy v plazmě na
lačno (fasting plasma glucose, FPG) bylo pozorováno po 3 týdnech, což byl první čas, kdy bylo FPG
měřeno. Pozorovaná incidence hypoglykemie u pacientů léčených sitagliptinem byla podobná jako u
placeba. Tělesná hmotnost se při léčbě sitagliptinem oproti výchozím hodnotám nezvýšila. Byla
pozorována zlepšení zástupných kritérií hodnocení funkce beta buněk, včetně HOMA-β (Homeostasis
Model Assessment-β), poměru proinzulinu k inzulinu a měření citlivosti beta buněk pomocí testu
Stránka 11 ze tolerance jídla s častým odebíráním vzorků (frequently-sampled meal tolerance test).

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem
Ve 24týdenní, placebem kontrolované klinické studii s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
přidávání sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně ke stávající léčbě metforminem poskytl sitagliptin
v porovnání s placebem významná zlepšení glykemických parametrů. Změna tělesné hmotnosti ve
srovnání s výchozími hodnotami byla u pacientů léčených sitagliptinem i placebem podobná. V této
studii byla podobná incidence hypoglykemií hlášených u pacientů léčených sitagliptinem nebo
placebem.

Ve 24týdenní, placebem kontrolované faktoriální klinické studii zahajovací léčby vedlo podávání
sitagliptinu v dávce 50 mg dvakrát denně v kombinaci s metforminem (500 mg nebo 1000 mg dvakrát
denně) v porovnání s kteroukoli z monoterapií k významnému zlepšení glykemických parametrů.
Pokles tělesné hmotnosti u kombinace sitagliptinu a metforminu byl podobný jako pokles u
metforminu samotného nebo u placeba; u pacientů léčených sitagliptinem samotným nedošlo ve
srovnání s výchozími hodnotami k žádné změně. Incidence hypoglykemie byla ve všech léčených
skupinách podobná.

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a derivátem sulfonylmočoviny
Byla navržena 24týdenní placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného ke glimepiridu (samotnému nebo v kombinaci
s metforminem). Přidání sitagliptinu ke glimepiridu a metforminu vedlo k významnému zlepšení
glykemických parametrů. U pacientů léčených sitagliptinem došlo v porovnání s pacienty léčenými
placebem k mírnému přírůstku tělesné hmotnosti (+1,1 kg).

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a agonistou PPARγ
Byla navržena 26týdenní placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného ke kombinaci pioglitazonu a metforminu. Přidání
sitagliptinu k pioglitazonu a metforminu poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů.
Změny výchozích hodnot tělesné hmotnosti byly u pacientů léčených sitagliptinem v porovnání
s pacienty léčenými placebem podobné. Incidence hypoglykemie byla u pacientů léčených
sitagliptinem nebo placebem rovněž podobná.

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a inzulinem
Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného k inzulinu (v ustálené dávce po dobu nejméně 10 týdnů)
s metforminem nebo bez něj (nejméně 1500 mg). U pacientů užívajících premixovaný inzulin byla
průměrná denní dávka 70,9 U/den. U pacientů užívajících nepremixovaný inzulin
(střednědobě/dlouhodobě působící) byla průměrná dávka 44,3 U/den. Data od 73 % pacientů, kteří
rovněž užívali metformin, jsou uvedena v tabulce 2. Přidání sitagliptinu k inzulinu poskytlo významná
zlepšení glykemických parametrů. V žádné ze skupin nedošlo k významné změně výchozích hodnot
tělesné hmotnosti.

Tabulka 2: Výsledky HbA1c v placebem kontrolovaných studiích kombinované léčby
sitagliptinem a metforminem*

Studie Průměrná výchozí
hodnota HbA1c (%)
Průměrná změna od
výchozí hodnoty
HbA1c (%)
Placebem korigovaná
průměrná změna
HbA1c (%), (95% CI)
Sitagliptin 100 mg
jednou denně přidaný ke
stávající léčbě
metforminem II (n=453)
8,0 -0,7† -0,7†,‡ (-0,8, -0,5)
Stránka 12 ze Sitagliptin 100 mg
jednou denně přidaný ke
stávající léčbě
glimepiridem +
metforminem II (n=115)
8,3 -0,6† -0,9†,‡ (-1,1, -0,7)
Sitagliptin 100 mg
jednou denně přidán ke
stávající léčbě
pioglitazonem +
metforminem¶ (n=152)
8,8 -1,2† -0,7†,‡ (-1,0, -0,5)
Sitagliptin 100 mg
jednou denně přidán ke
stávající léčbě
inzulinem +
metforminem II (n=223)
8,7 -0,7§ -0,5§,‡ (-0,7, -0,4)
Zahajovací léčba
(dvakrát denně) II:
sitagliptin 50 mg +
metformin 500 mg
(n=183)
8,8 -1,4† -1,6†,‡ (-1,8, -1,3)
Zahajovací léčba
(dvakrát denně) II:
sitagliptin 50 mg +
metformin 1000 mg
(n=178)
8,8 -1,9† -2,1†,‡ (-2,3, -1,8)
* Celá populace léčených pacientů (analýza podle původního léčebného záměru (intentiont-to-treat
analysis)).
† Střední hodnoty získané metodou nejmenších čtverců upravené podle stavu předchozí antidiabetické
léčby a výchozí hodnoty.
‡ p<0,001 v porovnání s placebem nebo placebem + kombinovanou léčbou.
II HbA1c (%) ve 24. týdnu.
¶ HbA1c (%) ve 26. týdnu.
§ Střední hodnota získaná metodou nejmenších čtverců upravená podle používání inzulínu při
Návštěvě 1 (premixovaný oproti nepremixovanému [střednědobě nebo dlouhodobě působící]) a
výchozí hodnota.

V 52týdenní studii porovnávající účinnost a bezpečnost přidání sitagliptinu v dávce 100 mg jednou
denně nebo glipizidu (derivát sulfonylmočoviny) u pacientů s nedostatečnou úpravou glykemie při
podávání metforminu v monoterapii snižoval sitagliptin HbA1c (v 52. týdnu byla střední hodnota
změny výchozích hodnot -0,7 %, přičemž výchozí hodnota HbA1c byla v obou skupinách přibližně
7,5 % (DCCT)) podobně jako glipizid. Střední hodnota dávky glipizidu používané v porovnávací
skupině byla 10 mg za den, přičemž přibližně 40 % pacientů vyžadovalo během studie dávku glipizidu
<5 mg/den. Ve skupině léčené sitagliptinem však léčbu v důsledku nedostatečného účinku ukončilo
více pacientů než ve skupině léčené glipizidem. Pacienti léčení sitagliptinem vykazovali významnou
střední hodnotu poklesu tělesné hmotnosti v porovnání s výchozí hodnotou (-1,5 kg) v porovnání
s významným přírůstkem tělesné hmotnosti u pacientů, kterým byl podáván glipizid (+1,1 kg). V této
studii se u sitagliptinu zlepšil poměr proinzulinu k inzulínu, což je marker účinnosti syntézy a
uvolňování inzulinu, a při léčbě glipizidem se zhoršil. Incidence hypoglykemie byla ve skupině léčené
sitagliptinem (4,9 %) významně nižší, než ve skupině léčené glipizidem (32,0 %).

Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie zahrnující 660 pacientů s cílem vyhodnotit
inzulin šetřící účinnost a bezpečnost sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného k inzulínu glargin
s metforminem (nejméně 1500 mg) nebo bez něj v průběhu intenzifikace inzulinové terapie. u
pacientů užívajících metformin byla výchozí hodnota HbA1c 8,70 % a základní dávka inzulinu byla
Stránka 13 ze 37 IU/den. Pacienti byli instruováni, aby titrovali svou dávku inzulinu glargin podle hodnot glukosy
nalačno získaných z vyšetření krve odebrané z prstu. U pacientů užívajících metformin bylo ve
24. týdnu zvýšení denní dávky inzulinu o 19 IU/den u pacientů léčených sitagliptinem a o 24 IU/den u
pacientů léčených placebem. Snížení HbA1c u pacientů léčených sitagliptinem, metforminem a
inzulinem bylo -1,35 % v porovnání s -0,90 % u pacientů léčených placebem, metforminem a
inzulinem, což je rozdíl o -0,45 % [95% interval spolehlivosti: -0,62, -0,29]. Incidence hypoglykemie
byla 24,9 % u pacientů léčených sitagliptinem, metforminem a inzulinem a 37,8 % u pacientů
léčených placebem, metforminem a inzulinem. Rozdíl byl způsoben především vyšším procentem
pacientů ve skupině užívající placebo, kteří zaznamenali 3 a více případů hypoglykemie (9,1 oproti
19,8 %). Nebyl zjištěn žádný rozdíl ve výskytu závažné hypoglykemie.

Metformin
Mechanismus účinku
Metformin je biguanid s antidiabetickými účinky, který snižuje jak bazální, tak postprandiální hladinu
glukosy v plazmě. Nestimuluje sekreci inzulinu, a tudíž nenavozuje hypoglykemii.

Metformin může působit prostřednictvím třech mechanismů:
- snížením tvorby glukosy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy,
- ve svalech mírným zvýšením citlivosti vůči inzulinu, čímž zlepšuje vychytávání a utilizaci
glukosy na periferii,
- zpožděním absorpce glukosy ve střevě.

Metformin působením na glykogensyntetázu stimuluje intracelulární syntézu glykogenu. Metformin
zvyšuje transportní kapacitu specifických typů membránových přenašečů glukosy (GLUt-1 a glut-4).

Klinická účinnost a bezpečnost
U lidí má metformin nezávisle na svém působení na glykemii výhodné účinky na lipidový
metabolismus. Tato skutečnost byla prokázána v terapeutických dávkách v kontrolovaných,
střednědobých nebo dlouhodobých klinických studiích: metformin snižuje hladinu celkového
cholesterolu, LDL-cholesterolu a triglyceridů.

Prospektivní randomizovaná studie (UKPDS) vedla ke stanovení dlouhodobých přínosů intenzivní
úpravy glykemie u diabetu typu 2. Analýza výsledků u pacientů s nadváhou léčených metforminem
poté, co selhala dietní opatření samotná, ukázala:
- významné snížení absolutního rizika diabetických komplikací u skupiny léčené metforminem
(29,8 příhod/1000 paciento-roků) oproti skupině léčené dietou
(43,3 příhod/1000 paciento-roků), p=0,0023 a oproti skupinám léčeným derivátem
sulfonylmočoviny nebo inzulinem v monoterapii (40,1 příhod/1000 paciento-roků), p=0,- významné snížení absolutního rizika veškeré mortality související s diabetem: metformin
7,5 příhod/1000 paciento-roků, dieta samotná 12,7 příhod/1000 paciento-roků, p=0,- významné snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin
13,5 příhod/1000 paciento-roků proti skupině léčené dietou samotnou
20,6 příhod/1000 paciento-roků, (p=0,011) a proti skupinám léčeným derivátem
sulfonylmočoviny nebo inzulinem v monoterapii 18,9 příhod/1000 paciento-roků, (p=0,021)
- významné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin
11 příhod/1000 paciento-roků; dieta samotná 18 příhod/1000 paciento-roků, (p=0,01).

Studie TECOS byla randomizovaná studie, do níž bylo celkem zařazeno 14671 pacientů s HbA1c mezi
6,5 % a 8,0 % a s potvrzeným kardiovaskulárním onemocněním. Pacientům byl podáván sitagliptin
(7332 pacientů) v dávce 100 mg denně (nebo 50 mg denně, pokud počáteční hodnota eGFR byla ≥30 a
<50 ml/min/1,73 m2) nebo placebo (7339 pacientů) navíc k běžné léčbě se zaměřením na standardní
hladiny HbA1c a na kardiovaskulární rizikové faktory. Pacienti s eGFR <30 ml/min/1.73 m2 do studie
nemohli být zařazeni. Populace zařazená do studie zahrnovala 2004 pacientů ve věku ≥75 let a
3324 pacientů s poruchou funkce ledvin (eGFR <60 ml/min/1,73 m2).

V průběhu studie byl celkový odhadovaný průměrný rozdíl v HbA1c mezi skupinami se sitagliptinem a
placebem 0,29 % (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27), p<0,001.
Stránka 14 ze
Primární složený kardiovaskulární cíl byl první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt
myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris.
Sekundární kardiovaskulární cíle zahrnovaly první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt
myokardu, nefatální cévní mozkovou příhodu; první výskyt jednotlivých složek primárního složeného
cíle; jakékoli úmrtí; hospitalizaci pro městnavé srdeční selhání.
Po mediánu následného sledování 3 roky sitagliptin přidaný k běžné léčbě nezvýšil ve srovnání
s běžnou léčbou bez sitagliptinu u pacientů s diabetem typu 2. riziko závažných kardiovaskulárních
nežádoucích účinků nebo riziko hospitalizace kvůli srdečnímu selhání (tabulka 3).

Tabulka 3: Výskyt příhod složeného kardiovaskulárního cíle a klíčových sekundárních cílů


Sitagliptin 100 mg Placebo
Poměr rizik
(95% CI) Hodnota p
†
n (%)
Incidence na
100 paciento-
roků*
n (%)
Incidence na
100 paciento-
roků*
Analýza populace všech zařazených pacientů
Počet pacientů 7332 7339
Primární složený cíl
(Kardiovaskulární úmrtí,
nefatální infarkt myokardu,
nefatální cévní mozková
příhoda nebo hospitalizace
pro nestabilní anginu pectoris)
839 (11,4) 4,1 851 (11,6) 4,2 0,98 (0,89-1,08) <0,Sekundární složený cíl
(Kardiovaskulární úmrtí,
nefatální infarkt myokardu
nebo nefatální cévní mozková
příhoda)
745 (10,2) 3,6 746 (10,2) 3,6 0,99 (0,89–1,10) <0,Sekundární příhody
Kardiovaskulární úmrtí 380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,1.19)
0,Každý infarkt myokardu
(fatální i nefatální) 300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,0,95 (0,1,11) 0,Každá cévní mozková
příhoda (fatální i nefatální) 178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,0,97 (0,1,19) 0,Hospitalizace pro nestabilní
anginu pectoris 116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,0,90 (0,1,16) 0,Úmrtí z jakékoli příčiny 547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90–1,14) 0,Hospitalizace pro srdeční
selhání‡ 228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1,00 (0,1,20) 0,* Incidence na 100 paciento-roků se vypočítá jako 100x (celkový počet pacientů s ≥1 příhodou během
určitého období expozice na celkový počet paciento-roků následného sledování).
† Na základě Coxova modelu stratifikovaného po regionech. Pro složená kritéria hodnocení odpovídají
hodnoty p testu non-inferiority, který měl ukázat, že poměr rizik je nižší než 1,3. Pro všechna ostatní
kritéria hodnocení odpovídají hodnoty p testu rozdílů v poměru rizik.
‡ Analýza hospitalizace v důsledku srdečního selhání byla upravena podle anamnézy srdečního selhání
při zahájení studie.

Pediatrická populace
Stránka 15 ze Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předkládat výsledky studií
provedených s přípravkem Lonamo Duo u všech podsouborů pediatrické populace s diabetem typu 2.
(informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Bezpečnost a účinnost přidání sitagliptinu u pediatrických pacientů ve věku od 10 do 17 let s diabetem
typu 2. a nedostatečnou kontrolou glykemie při podávání metforminu s inzulinem nebo bez něj byla
hodnocena ve dvou studiích během 54 týdnů. Přidání sitagliptinu (podávaného jako sitagliptin +
metformin nebo sitagliptin + metformin v lékové formě s prodlouženým uvolňováním (XR)) bylo
srovnáváno s přidáním placeba k metforminu nebo metforminu XR.

Zatímco při společné analýze těchto 2 studií byla prokázána superiorita při snížení HbA1c po
20 týdnech pro podávání sitagliptinu + metforminu / sitagliptinu + metforminu XR v porovnání
s metforminem, výsledky z jednotlivých studií nebyly konzistentní. Kromě toho nebyla po 54 týdnech
pozorována vyšší účinnost podávání sitagliptinu + metforminu / sitagliptinu + metforminu XR
v porovnání s metforminem. Proto přípravek Lonamo Duo nemá být používán u pediatrických
pacientů ve věku od 10 do 17 let z důvodu nedostatečné účinnosti (informace o použití u dětí viz bod
4.2).