Lipertance Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: látky upravující hladinu lipidů, kombinace s jinými léčivy.
ATC kód: C10BX
Mechanismus účinku:

Atorvastatin
Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Tento enzym katalyzuje
přeměnu z 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů včetně
cholesterolu. V játrech jsou triacylglyceroly a cholesterol zabudovány do lipoproteinů velmi nízké hustoty
(VLDL) a plazmou jsou transportovány do periferních tkání. Lipoproteiny o nízké hustotě (LDL), vzniklé z
VLDL, jsou katabolizovány primárně vysoce afinitními LDL receptory.

Perindopril
Perindopril je inhibitor angiotensin-konvertujícího enzymu (ACE inhibitor), který konvertuje angiotensin I
na angiotensin II. Tento konvertující enzym neboli kináza je exopeptidáza, která umožňuje přeměnu

angiotensinu I na vasokonstrikční angiotensin II a způsobuje degradaci vasodilatační látky bradykininu na
neaktivní heptapeptid. Inhibice ACE vede ke snížení hladiny angiotensinu II v krevní plazmě, což způsobuje
zvýšení plazmatické aktivity reninu (inhibicí negativní zpětné vazby uvolnění reninu) a snížení sekrece
aldosteronu. Jelikož ACE inaktivuje bradykinin, vede inhibice ACE též ke zvýšené aktivitě cirkulujícího a
lokálního systému kalikrein-kinin (tím též k aktivaci prostaglandinového systému). Je možné, že tento
mechanismus přispívá k účinku inhibitorů ACE na snížení krevního tlaku a že je částečně odpovědný za
jejich nežádoucí účinky (například kašel).
Perindopril působí prostřednictvím svého aktivního metabolitu perindoprilátu. Ostatní metabolity nevykazují
žádnou inhibici aktivity ACE in vitro.

Amlodipin
Amlodipin, derivát dihydropyridinu, je inhibitorem transportu kalciových iontů (blokátor pomalých kanálů
nebo antagonista kalciových iontů), který inhibuje transmembránový transport kalciových iontů do srdečních
buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn.

Farmakodynamické účinky:

Atorvastatin
Atorvastatin snižuje hladiny cholesterolu a lipoproteinů v plazmě inhibicí HMG-CoA reduktázy a následně
biosyntézy cholesterolu v játrech a zvyšuje počet jaterních LDL receptorů na buněčném povrchu, a tím
urychluje absorpci a katabolismus LDL.
Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Zapříčiňuje výrazné a trvalé zvýšení aktivity LDL
receptorů, spojené s výhodnými změnami kvality cirkulujících LDL částic. Atorvastatin účinně snižuje
hladiny LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, což je populace
pacientů, která obvykle nereaguje na hypolipidemickou léčbu.

Perindopril
Hypertenze:
Perindopril je účinný u všech stupňů hypertenze: mírné, středně těžké, těžké; způsobuje snížení systolického
a diastolického tlaku jak vleže, tak vstoje.
Perindopril snižuje periferní cévní odpor, což vede ke snížení krevního tlaku. Následkem toho se zvyšuje
periferní průtok krve bez účinku na srdeční frekvenci.
Pravidlem je zvýšení průtoku krve ledvinami, zatímco rychlost glomerulární filtrace (GFR) obvykle zůstává
nezměněna.
Srdeční selhání:
Perindopril redukuje srdeční práci snížením preloadu a afterloadu.

Amlodipin
Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na hladké
svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, jímž amlodipin vede k ústupu anginózních bolestí, nebyl dosud
zcela určen, avšak amlodipin snižuje celkovou ischemickou zátěž následujícími dvěma mechanismy:

1) Amlodipin dilatuje periferní arterioly a tak redukuje celkovou periferní rezistenci (afterload), proti níž
musí srdce pracovat. Jelikož srdeční tep zůstává stabilní, toto odlehčení srdce snižuje spotřebu energie a
kyslíkových nároků v myokardu.
2) Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně také dilataci hlavních větví koronárních tepen
a koronárních arteriol jak v normálních, tak i v ischemických oblastech. Tato dilatace zvyšuje přísun
kyslíku do myokardu u pacientů se spasmy koronárních arterií (Prinzmetalova čili variantní angina
pectoris).

Klinická účinnost a bezpečnost:

Přípravek Lipertance nebyl hodnocen z hlediska morbidity a mortality.

Atorvastatin
V klinické studii sledující vliv dávky na účinnost léčby bylo prokázáno, že atorvastatin snížil hladiny
celkového cholesterolu (o 30-46 %), LDL-cholesterolu (o 41-61 %), apolipoproteinu B (o 34-50 %) a

trigacylglycerolů (o 14-33 %), přičemž současně vyvolává ve variabilní míře zvýšení HDL-cholesterolu a
apolipoproteinu A1. Tyto výsledky byly zjištěny u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií,
nefamiliárními formami hypercholesterolemie a smíšenými hyperlipidemiemi včetně pacientů s non-inzulin
dependentním diabetem mellitem.
Bylo prokázáno, že snížení hladiny celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B snižuje
riziko kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie
V multicentrické, 8týdenní, otevřené studii s použitím ze soucitu s dobrovolnou možností prodloužení bylo
zapojeno 335 pacientů, z nichž u 89 byla zjištěna homozygotní familiární hypercholesterolemie. U těchto pacientů bylo průměrné snížení LDL-cholesterolu přibližně 20%. Atorvastatin byl podáván v dávce až
80 mg/den.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění
ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) je mezinárodní randomizovaná studie s faktoriálním
uspořádáním 2x2. Cílem studie ASCOT bylo porovnat účinky dvou antihypertenzivních léčebných režimů u
19257 pacientů (Blood Pressure Lowering Arm – ASCOT-BPLA) a účinky přidání atorvastatinu 10 mg v
porovnání s placebem u 10305 pacientů (Lipid Lowering Arm – ASCOT-LLA) na nefatální a fatální
koronární příhody.
Účinky atorvastatinu na fatální a nefatální koronární příhody byly hodnoceny u hypertoniků ve věku 40-let, bez předchozího infarktu myokardu nebo léčené anginy pectoris a s hladinami TC ≤ 6,5 mmol/l (mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň 3 předem definované kardiovaskulární rizikové faktory: mužské
pohlaví, věk ≥ 55 let, kouření, diabetes, pozitivní rodinná anamnéza ICHS u příbuzných 1. stupně, TC: HDL-
cholesterol > 6, periferní cévní choroba, hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda,
specifické abnormality na EKG, proteinurie/albuminurie.
Pacienti obdrželi antihypertenzní léčbu buď amlodipin, nebo atenolol. K dosažení cílové kontroly krevního
tlaku (< 140/90 mmHg u nediabetických pacientů, < 130/80 mmHg u pacientů s diabetem) mohl být přidán
perindopril k amlodipinové skupině nebo bendroflumethiazid ke skupině s atenololem.
Pacienti byli léčeni antihypertenzní terapií (buď režimem založeným na amlodipinu, nebo na atenololu) a
buď atorvastatinem 10 mg denně (n=5168), nebo placebem (n=5137).
Kombinace atorvastatinu a amlodipinu prokázala signifikantní snížení primárního cílového parametru, tj.
fatální koronární příhody a nefatální infakt myokardu o 53 % (95% CI [0,31; 0,69], p <0,0001) v porovnání se
skupinou léčenou placebem + amlodipinem a o 39 % (95% CI [0,08; 0,59], p <0,016) v porovnání se skupinou
léčenou atorvastatinem + atenololem.
V podskupině pacientů ze studie ASCOT-LLA definované v post-hoc analýze, která byla současně léčena
atorvastatinem, perindoprilem a amlodipinem (n=1814) došlo k 38% snížení fatálních koronárních příhod a
nefatálního infarktu myokardu (95% CI [0,36; 1,08]) v porovnání s atorvastatinem, atenololem a
bendroflumethiazidem (n=1978). Dále došlo k signifikantnímu snížení celkového počtu kardiovaskulárních
příhod a zákroků o 24 % (95% CI [0,59; 0,97]), ke snížení celkového počtu koronárních příhod o 31 % (95%
CI [0,48; 1,00]) a signifikantnímu snížení fatální a nefatální cévní mozkové příhody o 50 % (95% CI [0,29;
0,86]), snížení kombinovaného cíle nefatálního infarktu myokardu, fatálních koronárních příhod a koronárních
revaskularizačních zákroků o 39 % (95% CI (0,38; 0,97]) a kombinovaného cíle kardiovaskulární mortality,
infarktu myokardu a cévní mozkové příhody o 42 % (95% CI [0,40; 0,85]).

Perindopril
Hypertenze:
Maximálního antihypertenzního účinku je dosaženo za 4-6 hodin po podání jedné dávky a přetrvává nejméně
24 hodin: účinek v čase minimální účinnosti představuje přibližně 87-100 % účinku v čase maximální
účinnosti.
Ke snížení krevního tlaku dochází rychle. U pacientů, kteří odpovídají na léčbu, je normalizace krevního
tlaku dosaženo během jednoho měsíce a přetrvává bez výskytu tachyfylaxe.
Ukončení léčby nevede k rebound fenoménu.
Perindopril redukuje hypertrofii levé komory.
U lidí byly prokázány vazodilatační vlastnosti perindoprilu. Perindopril zlepšuje elasticitu velkých arterií a
snižuje poměr media/lumen malých arterií.
V případě potřeby přidání thiazidového diuretika dochází k synergistickému aditivnímu účinku. Kombinace
ACE inhibitoru a thiazidového diuretika také snižuje riziko hypokalemie vyvolané diuretickou léčbou.


Pacienti se stabilní ischemickou chorobou srdeční:
Studie EUROPA byla multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná
klinická studie v délce trvání 4 roky.
Bylo randomizováno dvanáct tisíc dvě stě osmnáct (12218) pacientů starších 18 let léčených 8 mg perindopril-
erbuminu (ekvivalentní 10 mg perindopril-argininu) (n=6110) nebo placebem (n=6108).
Populace pacientů zařazených do studie měla prokázanou ischemickou chorobu srdeční bez výskytu klinických
příznaků srdečního selhání. Celkově 90 % pacientů mělo předchozí infarkt myokardu a/nebo předchozí
koronární revaskularizaci. Většina pacientů užívala studovanou léčbu navíc ke standardní terapii včetně
antiagregancií, hypolipidemik a beta-blokátorů.
Hlavním kritériem účinnosti byl kombinovaný cílový parametr zahrnující kardiovaskulární mortalitu, nefatální
infarkt myokardu a/nebo srdeční zástavu s úspěšnou resuscitací. Léčba perindopril-erbuminem v dávce 8 mg
(ekvivalentní 10 mg perindopril-argininu) jednou denně vedla k signifikantnímu absolutnímu snížení v
primárním cílovém parametru o 1,9 % (snížení relativního rizika o 20 %, 95% CI [9,4; 28,6] - p< 0,001).
U pacientů s anamnézou infarktu myokardu a/nebo revaskularizace bylo pozorováno absolutní snížení o 2,%, což odpovídá RRR o 22,4 % (95% CI [12,0; 31,6] - p< 0,001) u primárního cílového parametru v porovnání
s placebem.

Další: Duální blokáda systému renin-angiontensin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and
in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy
in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace ACE inhibitoru s blokátorem receptorů pro angiotensin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA
NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního
poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto
výsledky relevantní rovněž pro další ACE inhibitory a blokátory receptorů pro angiotensin II.
ACE inhibitory a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat
současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu ke standardní terapii ACE inhibitorem nebo
blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a chronickým onemocněním
ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení
rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve
skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí
účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti
placebové skupině.

Amlodipin:
U pacientů s hypertenzí amlodipin při dávkování jednou denně klinicky významně snižuje krevní tlak (jak
vleže, tak ve stoje) po dobu 24 hodin. Vzhledem k pomalému nástupu účinku se po podání amlodipinu
nevyskytuje akutní hypotenze.

U pacientů s anginou pectoris zvyšuje jedna denní dávka amlodipinu celkovou dobu tolerance fyzické zátěže,
oddaluje nástup anginózních bolestí a dobu do vzniku deprese ST úseku o 1 mm a snižuje jak frekvenci
anginózních atak, tak spotřebu tablet glycerol-trinitrátu.

Amlodipin není spojován s metabolickými nežádoucími účinky nebo změnami plasmatických lipidů a je
vhodný pro použití u pacientů s astmatem, diabetem a dnou.

Použití u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS)
Účinnost amlodipinu v prevenci klinických příhod u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS) byla
hodnocena v nezávislé multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u pacientů: Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis (CAMELOT). Po
dobu 2 let bylo léčeno 663 pacientů amlodipinem v dávce 5-10 mg, 673 pacientů enalaprilem v dávce 10-
mg a 655 pacientů užívalo placebo, navíc ke standardní léčbě statiny, beta-blokátory, diuretiky a kyselinou
acetylsalicylovou. Klíčové výsledky účinnosti jsou uvedeny níže v tabulce. Výsledky ukazují, že léčba
amlodipinem vedla k menšímu počtu hospitalizací kvůli angině a revaskularizačních operací u pacientů s
ICHS.

Incidence významných klinických výstupů studie CAMELOT

Poměr kardiovaskulárních příhod,
počet (%)
amlodipin vs. placebo
Výstup Amlodipin Placebo Enalapril Poměr rizik (95%
CI)
Hodnota p
Primární cílový parametr

Nežádoucí
kardiovaskulární příhody
110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54-0,88) 0,Jednotlivé složky

Koronární revaskularizace 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54-0,98) 0,Hospitalizace kvůli
angině pectoris
51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41-0,82) 0,Nefatální IM 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37-1,46) 0,Cévní mozková příhoda
nebo TIA
(0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19-1,32) 0,Kardiovaskulární úmrtí 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48-12,7) 0,Hospitalizace kvůli
městnavému srdečnímu
selhání
(0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14-2,47) 0,Resuscitovaná srdeční
zástava
4 (0,6) 1 (0,1) NA 0,Nový výskyt onemocnění
periferních cév
(0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50-13,4) 0,Zkratky: CI = interval spolehlivosti; IM = infarkt myokardu; TIA = transitorní ischemická ataka.

Použití u pacientů se srdečním selháním
Hemodynamické studie a kontrolované klinické studie, při nichž pacienti se srdečním selháním třídy II - IV
podle NYHA podstoupili zátěžový test, ukázaly, že amlodipin nevede ke zhoršení klinického stavu
hodnoceného pomocí tolerance fyzické zátěže, ejekční frakce levé komory a klinické symptomatologie
Z placebem kontrolované studie (PRAISE) vyplynulo, že u pacientů s chronickým srdečním selháním třídy
III-IV dle NYHA léčených digoxinem, diuretiky a ACE inhibitory nedošlo po podání amlodipinu k vzestupu
rizika mortality nebo kombinovaného rizika mortality a morbidity se srdečním selháním.
V následující, dlouhodobé, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u pacientů se srdečním
selháním třídy NYHA III a IV bez klinických příznaků nebo bez objektivního nálezu svědčícího pro probíhající
ischemickou chorobu, kteří užívali stabilní dávky ACE inhibitorů, digitalisu a diuretik, neměl amlodipin žádný
vliv na celkovou nebo kardiovaskulární mortalitu. Ve stejné skupině pacientů bylo užívání amlodipinu spojeno
s vyšším výskytem plicního edému.

Studie hodnotící preventivní léčbu infarktu myokardu (ALLHAT)
ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), dvojitě zaslepená,
randomizovaná, morbiditně/mortalitní studie sledovala srovnání léčby novějšími léčivými přípravky:
amlodipin 2,5-10 mg/den (blokátor kalciového kanálu), lisinopril 10-40 mg/den (ACE inhibitor), podávanými
jako terapie první linie, s léčbou thiazidovým diuretikem chlortalidonem 12,5-25 mg/den při léčbě mírné až
středně těžké hypertenze.

Celkem 33357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 nebo více let bylo randomizováno a následně sledováno
průměrně po dobu 4,9 let. Pacienti měli minimálně jeden další rizikový faktor ICHS včetně infarktu myokardu
nebo cévní mozkové příhody v anamnéze (> 6 měsíců před vstupem do studie) nebo jiného dokumentovaného
aterosklerotického onemocnění (celkem 51,5 %), diabetu 2. typu (36,1 %), HDL cholesterolu < 35 mg/dl
(11,6 %), hypertrofie levé komory diagnostikované na EKG nebo echokardiografií (20,9 %), kouření cigaret
(21,9 %).
Primární cílový parametr byl souborem fatálních koronárních příhod nebo nefatálních infarktů myokardu. V
tomto sledovaném cílovém parametru nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl mezi léčbou amlodipinem a
chlortalidonem: RR 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65. Mezi sekundárními cílovými parametry byla incidence
srdečního selhání (součást kombinovaného kardiovaskulárního cílového parametru) významně vyšší ve
skupině užívající amlodipin v porovnání se skupinou užívající chlortalidon (10,2 % vs. 7,7 %, RR 1,38, 95%
CI (1,25-1,52) p<0,001). Nicméně, nebyl zjištěn žádný významný rozdíl v celkové mortalitě při léčbě
amlodipinem a chlortalidonem. (RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20).

Pediatrická populace
Nejsou k dispozici údaje o použití přípravku Lipertance u dětí.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem
Lipertance u všech podskupin pediatrické populace v léčbě ischemické choroby srdeční, hypertenze a zvýšené
hladiny cholesterolu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).