Lenalidomid krka Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná imunosupresiva. ATC kód: L04AXMechanismus účinku
Lenalidomid se váže přímo na cereblon, komponentu enzymového komplexu cullin-RING Eubikvitin ligázy, zahrnující protein 1 vážící se na poškozenoudeoxyribonukleovoukyselinudamage-binding protein 1, DDB1buňkách lenalidomid vazbou na cereblon zvyšuje vazbu substrátových proteinů Aiolos a Ikaros,
lymfoidních transkripčních faktorů, což vedek jejich ubikvitinaci a následné degradaci, což má přímé
cytotoxické a imunomodulační následky.
Konkrétně lenalidomid inhibuje proliferaci a zvyšuje apoptózu některých hematopoetických
nádorových buněk lymfomua buněk sdelecí na chromozomu 5selektivně inhibuje abnormální klon zvýšením apoptózy Del Kombinace lenalidomidu a rituximabu zvyšuje u buněk folikulárního lymfomu buněčnou cytotoxicitu
závislou na protilátkách Mechanismus účinku lenalidomidu také zahrnuje další účinky, např. antiangiogenní a
proerytropoetické vlastnosti. Lenalidomid inhibuje angiogenezi blokováním migrace a adheze
endotelových buněk a vytvářením vlásečnic, zvyšuje produkci fetálního hemoglobinu CD34+
hematopoetickými kmenovými buňkami a inhibuje produkci prozánětlivých cytokinů IL-6Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla vyhodnocena v pěti studiích fáze III u nově
diagnostikovanéhomnohočetnéhomyelomu, ve dvou studiích fáze III u relabovaného refrakterního
mnohočetného myelomu, jedna studie fáze 3 a jedna studie fáze 2 umyelodysplastických syndromů a
jedna studie fáze 2 u lymfomu z plášťových buněka jedné studie fáze 3 a jedné studie fáze 3 b u
iNHL, jak je popsáno níže.
Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom
Léčba lenalidomidem u pacientů, kteří podstoupili ASCT
Bezpečnost a účinnost udržovací dávky lenalidomidu byly hodnoceny ve dvou multicentrických,
randomizovaných, dvojitě zaslepených, dvouramenných, placebem kontrolovaných studiích fáze sparalelními rameny: CALGB 100104 a IFM 2005-CALGB Vhodnými kandidáty byli pacienti ve věku 18 až 70 let s aktivním MM, vyžadujícím léčbu, u kterých
dříve po iniciální terapii nenastala progrese.
Během 90 –100 dní po ASCT byli pacienti randomizováni v poměru 1:1 buď k léčbě udržovací
dávkou lenalidomidu nebo k užívání placeba v udržovací léčbě. Udržovací dávka byla 10 mg jednou
denně v 1. až 28. den opakovaných 28denních cyklů Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití bez progrese data progrese nebo úmrtí, celkového přežití. Celkem bylo randomizováno 460 pacientů:231 pacientů pro užívání lenalidomidu a
229 pacientů pro užívání placeba.Demografické charakteristiky a charakteristiky vztahující se k
onemocnění pacientů byly v obou ramenech vyrovnané.
Studie byla odslepena na doporučení výboru pro monitorování dat po překonání prahové hodnoty pro
předem plánovanou prozatímní analýzu PFS. Po odslepení bylo pacientům vrameni s placebem
umožněno přejít do druhého ramenea užívat lenalidomid před progresí onemocnění.
Výsledky PFS při odslepení po plánované předběžné analýze s uzavírkou dat k 17. prosinci veprospěch lenalidomidu 33,9měsíců vrameniužívající placebo.
Přínos z hlediska PFS byl pozorován jak v podskupině pacientů s úplnou odpovědí ivpodskupině pacientů, kteří CR nedosáhli.
V tabulce 7 jsou uvedeny výsledky studie s uzavírkou dat k 1. únoru Tabulka 7 Souhrn údajů celkové účinnosti
Lenalidomid
+- XlJ0 č–Ýc; p-hodnotad0,61k2Důbr2DZiér82D22E
PFS2e
; p-hodnotad0,61k2Důbr2DZbér82D22ECelkové přežití
nu3NÁV CyŘíHVe CI b OŘVŘ4ÉD 0 k−]éi2DlkúDZbéůůDikúDlbé
+- XlJ0 č–Ýc; p-hodnotad0,61k2Důir2DbEér82D22E
Následné sledování
CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; max = maximum; min = minimum; NE = nestanovitelné; OS = celkové přežití; PFS =přežití bez progrese;
aMedián je založený na Kaplan-Meierově odhadub95% CI okolo mediánu.
cZaložené na Coxově modelu proporcionálních rizik porovnávajícím funkce rizik spojených s indikovanými léčebnými skupinami.
dp-hodnota je založená na nestratifikovanémlog-rank testu Kaplan-Meierovy křivky rozdílů mezi indikovanými léčebnými skupinami.eExploratorní cílovýparametr onemocnění po odslepení studie, nebylo pokládáno za druhou linii léčby.
fMedián následného sledování po ASCT pro všechny přeživší pacienty.Uzavírky údajů: 17. prosince 2009 a 1. února IFM 2005-Vhodnými kandidáty byli pacienti diagnostikovaní ve věku < 65 let, kteří podstoupili léčbu ASCT a
dosáhli odpovědi alespoň v podobě stabilního onemocnění v období zlepšení hematologických
parametrů. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 buď k léčbě udržovací dávkou lenalidomidu
nebo k užívání placeba v udržovací léčbě. Po 2 cyklech konsolidace lenalidomidem 21. den 28denního cyklu28denních cyklů, zvýšená až na 15 mg jednou denně po 3 měsících v případě absence toxicity
limitující dávku. Léčba měla pokračovat až do progrese onemocnění.
Primárním cílovým parametrem bylo PFS definované od randomizace do data progrese nebo úmrtí,
randomizováno 614 pacientů: 307 pacientů kužívání lenalidomidu a 307 pacientů kužívání placeba.
Studie byla odslepena na doporučení výboru pro monitorování dat po překonání prahové hodnoty pro
předem plánovanou prozatímní analýzu PFS. Po odslepení pacienti užívající placebo nepřešli na léčbu
lenalidomidem před progresí onemocnění. Léčba v rameniužívající lenalidomid byla přerušena v
rámci proaktivního bezpečnostního opatření poté, co byla pozorována nerovnováha v SPM 4.4Výsledky PFS při odslepení po plánované předběžné analýze s uzavírkou dat k 7. červenci veprospěch lenalidomidu: 40,1měsíců rameni s placebem.
Přínos z hlediska PFS v podskupině pacientů s úplnou odpovědípacientů, kteří CR nedosáhli.
Aktualizovaná hodnota PFS s použitím uzavírky sběru údajů1. února 2016 sledováníPFS byl 44,4 měsíců 27,3p=0,02680,0placebo. Pro OS byla pozorovaná hodnota HR 0,90: versus placebo. Medián doby celkového přežití byl 105,9 měsíců užívající lenalidomid versus 88,1 měsíců Lenalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem u pacientů, kteří nejsou vhodnými
kandidáty k transplantaci kmenových buněk
Studie SWOG S0777 hodnotila přidání bortezomibu k základnímu lenalidomidu a dexamethasonu,
jako iniciální léčbě, s následným pokračováním Rd až do progrese onemocnění u pacientů s dříve
neléčeným mnohočetným myelomem, kteří buď nebyli vhodnými kandidáty k transplantaci nebo byli
vhodnými kandidáty, ale nebyla u nich zamýšlena okamžitá transplantace.
Pacientům vramenidostávající lenalidomid, bortezomib a dexamethason perorálně lenalidomid vdávce 25 mg/den 1. až 14. den, intravenózně bortezomib vdávce 1,3 mg/m1., 4., 8. a 11. den a perorálně dexamethason vdávce 20 mg/den 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den
opakovaných 21denních cyklů až po dobu osmi 21denních cyklů užívající lenalidomid a dexamethason až 21. den a perorálně dexamethason vdávce 40 mg/den 1., 8., 15. a 22. den opakovaných 28denních
cyklů až po dobu šesti 21denních cyklů Rd: perorálně lenalidomid vdávce 25 mg/den 1. až 21. den a perorálně dexamethason vdávce mg/den 1., 8., 15. a 22. den opakovaných 28denních cyklů.
Léčba pokračovala do progrese onemocnění.
I I
Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití bez progrese survival260 pacienty randomizovanými do Rd. Demografické základní charakteristiky a základní
charakteristiky související s onemocněním byly u pacientů mezi ramenydobře vyváženy.
Výsledky PFS, hodnocené Nezávislou revizní a posudkovou komisí IRAC Adjudication Committee2015 prospěch RVd Přínos byl pozorován bez ohledu na vhodnost kandidáta k transplantaci kmenových buněk.
V tabulce 8 jsou uvedeny výsledky studie, s datem uzávěrky údajů 1. prosince 2016, kde byl medián
doby následného sledování pro všechny přeživší pacienty 69,0 měsíců. Přínos ve prospěch RVd byl
pozorován bez ohledu na vhodnost kandidáta k transplantaci kmenových buněk.
Tabulka 8. Přehled celkových údajů týkajících se účinnosti
Iniciální léčba
RVd
MediánadobyPFS, měsíce +- XlJ0 č–Ýc ; p-hodnotad0,76 k2DiÚr 2Dlůér 2D2ECelkové přežití +- XlJ0 č–Ýc ; p-hodnotad0,72 k2DJir 2Dlůér 2D2Eú
Odpověď–n Celková odpověď: CR, VGPR nebo PR199 aMedián je založený na Kaplanově-Meierově odhadu.
bDvoustranný 95% CI okolo mediánu doby.cZaložené na nestratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik porovnávajícím funkce rizik spojených s léčebnými skupinami
dp-hodnota je založená na nestratifikovaném log-rank testu.eMedián sledování byl vypočítán od data randomizace.Datum uzávěrky údajů: 1. prosince Aktualizované výsledky OS, s datem uzávěrky údajů 1. května 2018 sledování přeživších pacientů 84,2 měsíce44,7% v rameniRd.
Lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem u pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty
ktransplantaci kmenových buněk
Bezpečnost a účinnost lenalidomidu byla hodnocena vmulticentrické, randomizované, otevřené studii
fáze III se 3 skupinami nebyli kandidáty k transplantaci kmenových buněk, protožetransplantaci kmenových buněk odmítli
nebo pro ně transplantace kmenových buněk není dostupná zdůvodu nákladůnebo jiného důvodu.
Studie časová období [72 týdnů,skupina Rd18]dvanácti 42denních cyklů Pacienti byli rozdělení v randomizovaném režimu podle věku a II versus stadium IIIPacientům v ramenech Rd a Rd18 bylo podáváno 25 mg lenalidomidu jednou denně 1. až 21. den
28denního cyklů dle protokolu. Dexamethason vdávce 40 mg byl podáván jednou denně 1., 8., 15. a
22. den každého 28denního cyklu. Počáteční dávka a režim pro ramenaRd a Rd18 byly upraveny dle
věku a renální funkce 20mg denně 1., 8., 15. a 22. den každého 28denního cyklu. Všem pacientům byla během studie
profalykticky podávána antikoagulancia kyseliny acetylsalicylovéPrimárním cílovým parametrem účinnostiv této studii bylo přežití bez progrese zařazeno celkem 1623 pacientů, s 535 pacienty randomizovanými do Rd, 541 pacienty
randomizovanými do Rd18 a 547 pacienty randomizovanými do MPT. Demografické parametry a
charakteristiky vztahující se k onemocnění pacientů na začátku studie byly ve 3 ramenechvyrovnané:
Všeobecně měli pacienti zařazení do studie pokročilá stadia onemocnění: zcelkové populace ve studii
mělo 41 % pacientů ISS stadium III, 9 % mělo závažnou renální nedostatečnost V tabulce 9 jsou uvedeny výsledky aktualizované analýzy PFS, PFS2 a OS s uzavírkou dat k 3.březnu
2014, kde byl medián doby sledování všech přežívajících pacientů 45,5 měsíců.
Tabulka 9. Souhrn údajů celkové účinnosti
Rd
Mediánª doby PFS, měsíceRdvs.MPT0,69 Rdvs.MPT0,74 Rdvs.MPT0,75 MedianfCR81 = mezinárodnípracovnískupina pro myelomy přežití; P = prednison; PFS = přežitíbez progrese; PR = částečnáodpověď; R = lenalidomid; Rd = Rdpodanýaždo zdokumentovámíprogrese
onemocnění; Rd18 = Rd podanépo dobu ≤18 cyklů; SE = standardníchyba; T = thalidomid; VGPR = velmi dobráčástečnáodpověď;
vs=versus.
aMedián je založenýna Kaplan-Meierověodhadu.
b95% CI okolo mediánu.
cZaloženéna Coxověmodelu proporcionálních rizik spojených s indikovanými léčebnými skupinami.
dp-hodnota je založenána nestratifikovanémlog-rank testu Kaplan-Meierovy křivky rozdílůmezi indikovanými skupinami.
eExploratornícílovýparametrgNejlepšíodhad rozhodnéodpovědi po dobu léčebnéfáze klinickéstudie nejsou vhodnými kandidáty ktransplantaci
Bezpečnost a účinnost lenalidomidu byla posuzována v multicentrické, randomizované, dvojitě
zaslepené studii jejich hladina sérového kreatininu byla < 2,5 mg/dl. Studie porovnávala lenalidomid v kombinaci
smelfalanem a prednisonem onemocnění s melfalanem a prednisonem po dobu maximálně 9 cyklů. Pacienti byli randomizováni
vpoměru 1:1:1 do jednoho ze 3 léčebných ramen. Pacienti byli náhodně rozděleni dle věku 75letTato studie zkoumala použití kombinované terapie MPR 4. den opakovaných 28denních cyklů; prednison vdávce 2 mg/kg perorálně 1. až 4. den opakovaných
28denních cyklů; a lenalidomid vdávce 10 mg/den perorálně 1. až 21. den opakovaných 28denních
cyklůcyklů kvůli intoleranci, přešli na udržovací terapii zahájenou lenalidomidem vdávce 10 mg
perorálně 1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů až do progrese onemocnění.
Primárním cílovým parametrem účinnosti v této studii bylo přežití bez progrese zařazeno celkem 459 pacientů, se 152 pacienty randomizovanými do MPR+R, 153 do MPR+p a
154pacienty randomizovanými do MPp+p. Demografické parametry a charakteristiky vztahující se
konemocnění pacientů byly ve 3 skupinách vyrovnané: především přibližně 50 % pacientů zařazených
do každého ramene mělo následující charakteristiky: ISS stadium III, clearance kreatininu
<60ml/min. Medián věku byl 71 ve skupinách MPR+R a MPR+p a 72 ve skupině MPp+p.
V tabulce 10 jsou uvedeny výsledky analýzy PFS, PFS2, OS s uzavírkou dat v dubnu 2013, kde byl
medián doby sledování všech přežívajících pacientů 62,4 měsíce.
Tabulka 10. Souhrn údajů celkové účinnosti
MPR+R
MediánadobyPFS, měsíce MPR+R vs.MPp+p0,37 MediánadobyPFS2, měsíce MPR+R vs.MPp+p0,70 MPR+R vs.MPp+p0,95 Mediánzkoušejícím n CR30 Mediánaplacebo; P = prednison; PD = pokročiléonemocnění; PR = částečnáodpověď; R = lenalidomid; SD = stabilníonemocnění, VGPR = velmi
dobráčástečnáodpověď.
ªMedián je založen na Kaplan-Meierověodhadu
¤PFS2 antimyelomovéterapie Podpůrné studie nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu
Otevřená, randomizovaná, multicentrická studie fáze III ramene lenalidomid/nízká dávka dexamethasonu a 223 pacientů bylo randomizováno do ramene
lenalidomid/standardní dávka dexamethasonu. Pacientům randomizovaným do ramene
slenalidomidem/standardní dávkou dexamethasonu bylo podáno 25 mg lenalidomidu denně 1. až 21.
den každých 28 dní a dexamethason v dávce40 mg/den 1. až 4., 9. až 12.a 17. až 20. den každých dní po dobu prvních čtyř cyklů. Pacientům randomizovaným do ramene slenalidomidem/nízkou
dávkou dexamethasonu bylo podáno 25 mg lenalidomidu denně 1. až 21. den každých 28 dní a nízká
dávkadexamethasonu 40 mg/den 1., 8., 15. a 22. den každých 28 dní. Vramenu s
lenalidomidem/nízkou dávkou dexamethasonu 20 pacientů přerušení léčby v porovnání s 65 pacienty dexamethasonu.
V post-hoc analýze byla pozorována nižší úmrtnost u skupiny s lenalidomidem/nízkou dávkou
dexamethasonu, a to 6,8 % dávkou dexamethasonu, u populace pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, při
mediánu sledování 72,3 týdnů.
Při delší době sledování má však rozdíl v celkovém přežití ve prospěch lenalidomidu / nízké dávky
dexamethasonu klesající tendenci.
Mnohočetný myelom s alespoň jednou předchozí terapií
Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla hodnocena ve dvou multicentrických, randomizovaných,
dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných studiích fáze III kontrolovaných paralelními rameny. Pacientům s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali
předchozí léčbu, byl podáván buď lenalidomid s dexamethasonem, nebo jen dexamethason samotný.
Ze 353 pacientů vestudiích MM-009 a MM-010 užívajících lenalidomid/dexamethason bylo 45,6 %
ve věku 65 let nebo starších. Ze 704 pacientů hodnocených ve studiích MM-009 a MM-010 bylo
44,6% ve věku 65 let nebo starších.
V obou studiích užívali pacienti vramnilenalidomid/dexamethason perorálně jednou denně 1. -21. den a odpovídající placebové tobolky jednou denně 22. –28. den
každého 28denního cyklu. Pacienti v rameniplacebo/dexamethason placeba 1. -28. den každého 28denního cyklu. Pacienti v obou léčebných skupinách užívali perorálně
40 mg dexamethasonu jednou denně 1. –4., 9. –12. a 17. –20. den každého 28denního cyklu po první
cykly terapie. Dávka dexamethasonu byla po uplynutí 4 cyklů snížena na 40 mg jednou denně 1.–4.
den každého 28denního cyklu. V obou studiích léčba pokračovala až do progrese nemoci. V obou
studiích byly povoleny úpravy dávek na základě klinických a laboratorních nálezů.
Primárním cílovým parametrem účinnosti v obou studiích byla dobado progrese TTPrameniplacebo/dex. Ve studii MM-010 bylo celkem hodnoceno 351 pacientů; 176 v ramenilen/dex a
175 v rameniplacebo/dex.
V obou studiích byly počáteční demografické parametry a parametry vztahující se konemocnění
uskupin len/dex a placebo/dex srovnatelné. Obě populace pacientů vykazovaly medián věku 63 let a
srovnatelný poměr mužů a žen. Stav dle ECOG ramensrovnatelný, stejně jako počet a typ předchozích terapií.
Podle plánu prováděná prozatímní analýza obou studií ukázala, že kombinace len/dex je statisticky
významně superiorníparametru účinnosti, TTP odpovědí a celkovývýskytodpovědí v ramenilen/dex byla také významně vyšší než v rameni
placebo/dex, a to vobou studiích. Výsledky těchto analýz následně vedly k odslepení obou studií, aby
pacienti ve skupině placebo/dex mohli užívat léčbu kombinací len/dex.
Rozšířená následná analýza účinnosti byla provedena se střední dobou pokračovací léčby 130,7 týdne.
Tabulka 11souhrnně uvádí výsledky analýzy účinnosti pokračovací léčby –souhrnné studie MM-a MM-V této souhrnné rozšířené analýze pokračovací léčby činil medián TTP 60,1 týdne spolehlivosti: 44,3; 73,1spolehlivosti: 17,7; 20,3léčených len/dex oproti 20,0 týdnům placebem/dex. Medián délky léčby byl 44,0 týdny 0,3; max: 238,1celkovývýskytodpovědí placebo/dex, a to v obou studiích. Medián celkového přežití pokračovací léčby souhrnných studií je 164,3 týdny pacientů léčených len/dex oproti 136,4 týdnům léčených placebem/dex. Ačkoli 170 z 351 pacientů randomizovaných k léčbě placebem/dex dostávalo
po progresi onemocnění neboodslepení studií lenalidomid, souhrnná analýza celkového přežití
prokázala statisticky významný prospěch v přežití u ramenepůvodně léčenéholen/dex oproti rameni
léčenémplacebem/dex Tabulka 11. Souhrn výsledků z analýz účinnosti od data ukončení rozšířené pokračovací léčby –
souhrnné studie MM-009 a MM-010 pořadí)
Cílový parametrlen/dex
Dobado progrese
Medián [95% interval
spolehlivosti], týdny
60,[44,3; 73,20,[17,7;20,0,350 [0,287;0,p < 0,Přežití bez progrese
Medián [95% interval
spolehlivosti], týdny
48,[36,4; 62,20,[16,1;20,0,393 [0,326;0,p < 0,Celkové přežití
Medián [95% interval
spolehlivosti], týdny
Celkový výskytpřežití po roce
164,[145,1;
192,136,[113,1;161,0,833 [0,687;1,p = 0,VýskytodpovědíPoměr šancí interval spolehlivosti], p-
hodnotab
Celková odpověď [n, %]
Úplná odpověď [n, %]
212 Myelodysplastický syndrom
Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla hodnocena u pacientů s anémií závislou na transfuzi
způsobenoumyelodysplastickým syndromems nízkým nebo středním-1rizikem spojeným s
cytogenetickou abnormalitou delecí 5q, s dalšími cytogenetickými abnormalitami nebo bez nich, ve
dvou hlavních studiích: fáze 3 , multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná studie se 3 rameny dvou dávek perorálního lenalidomidu 003Výsledky prezentované níže představujípopulaci intent-to-treat studovanou v MDS-003 a MDS-004;
svýsledky v izolované subpopulaci Del Ve studii MDS-004, ve které bylo 205 pacientů rovnoměrně randomizováno k léčbě lenalidomidem
vdávce 10 mg, 5 mg nebo placebem, sestávala primární analýza účinnosti ze srovnání výskytu
odpovědi na nezávislost na transfuzi ve skupinách s 10 mg a 5 mg lenalidomidu ve srovnání s
placebemneměli po 16 týdnech známky alespoň malé erytroidní odpovědi, měli být z léčby vyřazeni. Pacienti, u
nichž byla prokázána alespoň malá erytroidní odpověď, mohli pokračovat v léčbě až do relapsu,
progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pacienti, kteřípůvodně dostávali placebo nebo 5 mg
lenalidomidu a nedosáhli alespoň mírné erytroidní odpovědi po 16 týdnech léčby, směli přejít z
placeba na 5 mg lenalidomidu nebo pokračovat v léčbě lenalidomidem ve vyšší dávce Ve studii MDS-003, ve které 148 pacientů dostávalo lenalidomid v dávce 10 mg, spočívala primární
analýza účinnosti v hodnocení účinnosti léčby lenalidomidem k dosažení zlepšení hematopoézy
usubjektů s myelodysplastickým syndromems nízkým nebo středním-1rizikem.
Tabulka 12. Souhrn výsledků účinnosti -studie MDS-004 ITT populace
Cílový parametrMDS-n= MDS-n= 10 mg†
n= 5 mg††
n= Placebo*
n= 10 mg
n= Nezávislost na transfuzi
38 Nezávislost na transfuzi
42 Mediándobydo dosažení
nezávislosti na transfuzi
4,64,10,34,Mediándobytrvání
nezávislosti na transfuzi
NR∞NRNR114,Střední nárůst v Hgb, g/dL6,45,32,65,† Subjekty léčené lenalidomidem vdávce 10 mg ve 21 dnech 28denních cyklů†† Subjekty léčené lenalidomidem vdávce 5 mg ve 28 dnech 28denních cyklů
* Většina pacientů užívajících placebo přerušila dvojitě zaslepenou léčbu kvůli nedostatečné účinnosti po 16 týdnech léčby před vstupem do otevřené fáze
# Souvisí se zvýšením Hgb o ≥ 1 g / dl∞ Nebylo dosaženo Ve studii MDS-004 dosáhl signifikantně větší podíl pacientů s myelodysplastickýmsyndromem
primárního cílového parametru nezávislosti na transfuzi srovnání s placebem Medián doby do nezávislosti na transfuzi v rameni s lenalidomidem vdávce 10 mg byl 4,6 týdne.
Medián doby trvání nezávislosti na transfuzi nebyl dosažen v žádném z léčebných ramen, měl by však
u subjektů léčených lenalidomidem překročit 2 roky. Medián zvýšení hemoglobinu hodnoty vrameni s 10 mg byl 6,4 g / dl.
Mezi další cílové parametry studie patřila cytogenetická odpověď cytogenetické odpovědi pozorovány u 30,0% respektive 24,0% subjektůsouvisející se zdravím odpovědi a HRQoL byly konzistentní se zjištěními primárního cílového parametru a ve prospěch léčby
lenalidomidem ve srovnání s placebem.
Ve studii MDS-003 dosáhlavelká část pacientů s myelodysplastickými syndromy nezávislosti na
transfuzi 4,1týdne. Mediándobynezávislosti na transfuzi byl 114,4 týdnů. Medián zvýšení hemoglobinu byl 5,6 g / dl. Hlavní a menší cytogenetické odpovědi byly pozorovány u 40,9%, respektive 30,7%
subjektů.
Velká část subjektů zařazených do MDS-003 stimulující erytropoézu.
Lymfom z plášťových buněk
Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla hodnocena u pacientů s lymfomem z plášťových buněk v
multicentrické, randomizované otevřené studii fáze 2 oproti monoterapii dle volby zkoušejícího u
pacientů, kteří byli refrakterní k poslednímu režimu léčby nebo u nichž došlo k relapsu jednou až
třikrát Do studie byli zařazeni pacienti, kteří byli ve věku nejméně 18 let s histologicky prokázaným a na CT
měřitelným onemocněním MCL. Pacienti museli podstoupit adekvátní předchozí léčbu alespoň jedním
předchozím kombinovaným chemoterapeutickým režimem. V době zařazení do studie museli být
pacienti také nezpůsobilí pro intenzivníchemoterapii a/nebo transplantaci. Pacienti byli
randomizováni v poměru 2: 1 do ramene slenalidomidemnebo dokontrolního ramene. Léčba zvolená
zkoušejícím byla vybrána před randomizací a sestávala z monoterapie buď chlorambucilem,
cytarabinem, rituximabem, fludarabinem nebo gemcitabinem.
Lenalidomid byl podáván perorálně vdávce 25 mg jednou denně po dobu prvních 21 dnů opakujících se 28denních cyklů až do progrese nebo nepřijatelné toxicity. Pacienti se středně těžkou
renální nedostatečností měli dostávat nižší počáteční dávku 10 mg lenalidomidu denně ve stejném
schématu.
Výchozí demografické údaje byly srovnatelné mezi ramenem s lenalidomidem a kontrolním ramenem.
Obě populace pacientů vykazovaly střední věk 68,5 roku se srovnatelným poměrem mužů a žen.
Výkonnostní stav ECOG byl mezi oběma skupinami srovnatelný, stejně jako počet předchozích
terapií.
Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii MCL-002 bylo přežití bez progrese Výsledky účinnosti pro populaci Intent-to-Treat Tabulka 13. Souhrn výsledků účinnosti -studie MCL-002, ITT populace
Rameno s
lenalidomidem
n= Kontrolní rameno
n= PFS
PFS, mediána[95% CI]b SekvenčníHR [95% CI]e
Sekvenční test log-rank, p-hodnotae
37,6 [24,0;52,6]22,7 [15,9;30,0,61 [0,44;0,0,Odpověďa, n Kompletní odpověď Stabilizace onemocněníNedokončeno/chybí
60 p-hodnotae
68 p-hodnotae
[95% CI] HR [95% CI]c
Log-rank test, p-hodnota
0,89 [0,62;1,0,CI = interval spolehlivosti; CRR = výskytúplné odpovědi; CR = úplná odpověď; CRu = nepotvrzená úplná odpověď; DMC = Výbor pro monitorování dat; ITT = intent-to-treat; HR = poměr rizik; KM = Kaplan-Meier; MIPI = mezinárodní prognostický index lymfomu z
plášťových buněk; NA = nepoužije se; ORR = celková výskyt odpovědi; PD = progresivní onemocnění; PFS = přežití bez progrese; PR = částečná odpověď; SCT = transplantace kmenových buněk; SD = stabilní onemocnění; SE = standardní chyba.
a Medián byl založen na odhadu KM.
b Rozsah byl vypočítán jako 95% CI okolo mediánudobypřežití.cPrůměr a medián jsou jednorozměrné statistiky bez úpravy pro cenzorování.
dProměnné stratifikace zahrnovaly dobu od diagnózy do první dávky e Sekvenční test byl založen na váženém průměru statistiky testu log-rank s použitím nestratifikovaného log-rank testu pro zvětšení velikosti vzorku a nestratifikovaného log-rank testu primární analýzy. Váhy jsou založeny na pozorovaných událostech v době, kdy se konalo třetí
setkání DMC, a na základě rozdílu mezi pozorovanými a očekávanými příhodamiv době primární analýzy. Je uvedena související sekvenční HR a odpovídající 95% CI.
Ve studii MCL-002 v ITT populaci došlo k celkovému zjevnému nárůstu úmrtí během 20 týdnů v
rameni s lenalidomidem 22/170 nádorovou zátěží byly odpovídající údaje 16/81 Folikulární lymfom
AUGMENT -CC-5013-NHL-Účinnost a bezpečnost lenalidomidu v kombinaci s rituximabem versus rituximab a placebo byly
hodnoceny u pacientů s relabujícím/refrakterním iNHL, včetně FL, v multicentrické, randomizované,
dvojitě zaslepené, kontrolované studii fáze 3 Celkem 358 pacientů ve věku nejméně 18 let s histologicky potvrzeným MZL nebo FL stupně 1, nebo 3a ___________________________________________________________________________ ______________________________________________________________ [ ______________________________________________________________
nebo místního patologa randomizováno v poměru 1:1. Pacienti byli dříve léčeni nejméně jednou
předcházející systémovou chemoterapií, imunoterapií nebo chemoimunoterapií.
Lenalidomid byl podáván perorálněv dávce 20 mg jednou denně prvních 21 dní opakovaných
28denních cyklů nebo do výskytu nepřijatelné toxicity. Dávka rituximabu byla 375 mg/m2každý
týden v 1. cyklu výpočtydávek rituximabu byly založeny na ploše tělesného povrchu pacienta BSAZákladní demografické charakteristiky a charakteristiky vztahující se k onemocnění byly mezi
2léčebnými skupinami obdobné.
Primárním cílem studie bylo srovnat účinnost lenalidomidu vkombinaci s rituximabem a placebem u
pacientů s relabujícím/refrakterním FL stupně 1, 2 nebo 3a nebo MZL. Stanovení účinnosti bylo
založeno na PFS jako primárním cílovém parametru hodnoceného IRC za použití kritérií Mezinárodní
pracovní skupiny tomografie Sekundárními cíli studie bylo srovnat bezpečnost lenalidomidu v kombinaci s rituximabem
srituximabem a placebem. Dalšími sekundárními cíli bylo porovnat účinnost rituximabu a
lenalidomidu versus rituximabu a placeba za použití následujících dalších parametrů účinnosti:
celkový výskytodpovědi Výsledky z celkové populace zahrnující pacienty s FL a MZL ukázaly, že při mediánu následného
sledování 28,3 měsíce splnila studie primární cílový parametr PFS s poměrem rizika interval spolehlivosti [CI]folikulárním lymfomem jsou prezentovány v tabulce Tabulka 14: Souhrn údajů o účinnosti u pacientů s folikulárním lymfomem-studie CC-NHL-FL
Lenalidomid aRituximab
Medián PFSa13,p-hodnota< 0,0001c
Objektivní odpověďd95% CIf
118 82 Úplná odpověďd, n 95% CIf
51 29 Trvání odpovědid36,15,Celkové přežitíd,eVýskytOS v 5letech, n 95% CI
126 Následné sledování
Medián trvání sledování max67,65,ª Medián je založen na Kaplan-Meierově odhadu.
bPoměr rizika a jeho interval spolehlivosti byly odhadnuty na základě nestratifikovaného Coxova modelu proporcionálních rizik.c p-hodnota je založená na log-rank testu
dSekundární a exploratornícílové parametry nejsou α-kontroloványe S mediánem následného sledování 66,14 měsíce bylo zaznamenáno19úmrtí ve skupině R2a 38úmrtí vkontrolním rameni.
fExaktní interval spolehlivosti pro binomickou distribuci.
Folikulární lymfom u pacientů refrakterních krituximabu
MAGNIFY -CC-5013-NHL-Do úvodního léčebného období s 12 cykly léčby lenalidomidem plus rituximabem bylo zařazeno
celkem 232 pacientů ve věku nejméně 18 let s histologicky potvrzeným FL MZL, dle hodnocení zkoušejícího nebo místního patologa. Pacienti, kteří dosáhli CR/CRu, PR nebo
SD do konce období indukčníléčby, byli randomizováni ke vstupu do udržovacího léčebného období.
Všichni pacienti zařazení do studie museli být dříve léčeni nejméně jednou předcházející systémovou
léčbou lymfomu. Na rozdíl od studie NHL-007 zahrnovala studie NHL-008 pacienty, kteří byli
refrakterní krituximabu pacienti dvojitě refrakterní k rituximabu a chemoterapiiBěhem období počáteční léčby byl lenalidomid podáván v dávce 20 mg 1. až 21. den opakovaných
28denních cyklů až po 12 cyklů nebo do výskytu nepřijatelné toxicity, do odvolání souhlasu nebo do
progrese onemocnění. Dávka rituximabu byla 375 mg/m2každý týden v 1. cyklu a 1. den každého druhého 28denního cyklu výpočty dávek rituximabu byly založeny na ploše tělesného povrchu pacienta BSAUvedené údaje jsou založeny na prozatímní analýze se zaměřením na období počáteční léčby v
jednomrameni. Stanovení účinnosti je založeno na ORR stanoveného pomocí nejlepší odpovědi jako
primárního cílového parametru za použití úpravy kritérií odpovědi podle mezinárodní pracovní
skupiny DoR.
Tabulka 15:Souhrn údajů celkové účinnosti Celkem
n=187 a
Refrakterní
k
rituximabu:
Ano
n=Refrakter
ní k
rituximab
u: Ne
n=Celkem
n=Refraktern
í k
rituximabu
: Ano
n=Refraktern
í k
rituximabu
: Ne
n=ORR, n 45 CRR, n 79 Počet pacientů s
odpovědí
N=127 N=45 N=82 N=104 N=35 N=% pacientů s DoR b
≥ 6 měsíců CI93,97,96,≥ 12 měsíců CI79,88,73,aZákladní analyzovanou populací v této studii je populace hodnotitelná z hlediska účinnosti indukční léčby b Trvání odpovědi je definováno jako dobucStatistické údaje získané na základě Kaplanovy-Meierovy metody. 95% CI je založené na vzorci dle Greenwooda.Poznámky: Analýza se provádí pouze u pacientů, kteří dosáhli PR nebo lepší odpovědi po datu první dávky indukčního období a před
obdobím jakékoliv udržovací léčby a jakoukoliv následnou terapií lymfomu v indukční období. Procentuální hodnota je založena na celkovém počtu pacientů s odpovědí.
Pediatrická populace
Evropská agenturaproléčivé přípravky přípravkuobsahujícímulenalidomid, která se vztahuje na všechny podskupiny pediatrické populace v
indikacinádorováonemocnění ze zralých B buněk