Leflunopharm Pro děti, pediatrická populace

U pacientů do 18 let věku se Leflunopharm nedoporučuje, protože účinnost a bezpečnost u pacientů s
juvenilní revmatoidní artritidou (JRA) dosud nebyla stanovena (viz body 5.1 a 5.2).

Způsob podání

Leflunopharm potahované tablety se polykají celé s dostatečným množstvím tekutiny.
Užívání leflunomidu s jídlem neovlivňuje míru jeho vstřebávání.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita (zejména u pacientů se Stevens-Johnsonovým syndromem, toxickou
epidermální nekrolýzou a multiformním erytémem v anamnéze) na léčivou látku, na hlavní
aktivní metabolit teriflunomid, arašídy, sóju nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v
bodě 6.1,

• Pacienti s poruchou jaterních funkcí,

• Pacienti v těžkém stavu imunodeficience, např. AIDS,

• Pacienti s významně poškozenou funkcí kostní dřeně nebo výraznou anémií, leukopenií,
neutropenií či trombocytopenií vzniklými z jiných příčin než v důsledku revmatoidní nebo
psoriatické artritidy,

• Pacienti s těžkou infekcí (viz bod 4.4),

• Pacienti se středně těžkou až těžkou renální insuficiencí z důvodů nedostatečných klinických
zkušeností u této skupiny pacientů,

• Pacienti s těžkou hypoproteinemií, např. u nefrotického syndromu,

• Těhotné ženy, nebo ženy ve fertilním věku, které neužívají spolehlivou antikoncepci po dobu
léčby leflunomidem a po jejím ukončení až do doby poklesu plazmatické koncentrace
aktivního metabolitu pod 0,02 mg/l (viz bod 4.6). Před zahájením léčby leflunomidem musí
být těhotenství vyloučeno,

• Kojící ženy (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Současné podávání hepatotoxických nebo hematotoxických DMARD (např. methotrexátu) se
nedoporučuje.

Aktivní metabolit leflunomidu A771726 má dlouhý poločas, obvykle 1 až 4 týdny. Závažné nežádoucí
účinky (např. hepatotoxicita, hematotoxicita nebo alergické reakce, viz níže) se mohou projevit i po
ukončení léčby leflunomidem. V případech výskytu těchto toxických reakcí, nebo pokud je třeba
z jiných důvodů A771726 rychle odstranit z těla, je nutné podstoupit eliminační kúru. Eliminační kúra
může být podle klinické potřeby opakována.

Postup eliminační kúry a další doporučené postupy pro případ plánovaného nebo nechtěného
těhotenství viz bod 4.6.

Jaterní reakce
Vzácně byly hlášeny během léčby leflunomidem případy těžkého poškození jater, včetně případů s
fatálním zakončením. Většina případů se objevila během prvních 6 měsíců léčby. Obvykle se
vyskytovala současná léčba jinými hepatotoxickými léky. Považuje se za nezbytné, že jsou přísně
dodržována monitorovací doporučení.

Před zahájením léčby leflunomidem je nutno zkontrolovat ALT (SGPT) enzymy a dále je nutné tyto
enzymy kontrolovat ve stejných intervalech jako úplné vyšetření krevního obrazu (každé 2 týdny)
během prvních šesti měsíců léčby a dále pak každých 8 týdnů.

Při zvýšení ALT (SGPT) na hodnoty mezi 2-3násobkem horní hranice normy, je možné zvažovat
snížení dávky z 20 mg na 10 mg a monitorování musí být prováděno v týdenních intervalech. Pokud
zvýšení ALT (SGPT) na více než dvojnásobek horní hranice normy přetrvává nebo pokud dojde ke
zvýšení ALT na více než trojnásobek horní hranice normy, podávání leflunomidu musí být ukončeno a
zahájena eliminační kúra. Doporučuje se, aby se v monitorování jaterních enzymů pokračovalo i po
ukončení léčby leflunomidem, dokud hladiny jaterních enzymů neklesnou na normální hodnoty.

Při léčbě leflunomidem je doporučeno vyvarovat se konzumaci alkoholu, který může mít aditivní
hepatotoxický účinek.

U pacientů s hypoproteinemií lze očekávat zvýšené plazmatické hladiny aktivního metabolitu
leflunomidu A771726, protože tento metabolit A771726 se vysoce váže na bílkoviny a je v játrech
metabolizován a vylučován žlučí. Leflunopharm je kontraindikován u pacientů s těžkou
hypoproteinemií nebo poruchou funkce jater (viz bod 4.3).

Hematologické reakce
Před začátkem léčby leflunomidem, dále každé 2 týdny během prvních 6 měsíců léčby a potom každý
8. týden je nutno provést společně s ALT úplné vyšetření krevního obrazu, včetně stanovení
diferenciálního počtu leukocytů a krevních destiček.

U pacientů s anémií, leukopenií a/nebo trombocytopenií a u pacientů s porušenou funkcí kostní dřeně
stejně jako u pacientů s rizikem útlumu kostní dřeně existuje zvýšené riziko vzniku hematologických
poruch. V případě výskytu takových nežádoucích účinků je vhodné zvážit provedení eliminační kúry
(viz níže), aby se snížila plazmatická koncentrace A771726.

Vyskytne-li se vážná hematologická reakce, např. pancytopenie, podávání přípravku Leflunopharm a
případně další myelosupresivní léčby musí být přerušeno a je třeba zahájit eliminační kúru
leflunomidu.

Kombinace s jinou léčbou
Podávání leflunomidu s antimalariky užívanými u revmatických chorob (např. chlorochin a
hydroxychlorochin), intramuskulárně nebo perorálně podávaným zlatem, D-penicilaminem,
azathioprinem a jinými imunosupresivy včetně inhibitorů tumor nekrotizujícího faktoru alfa dosud
nebylo adekvátně prozkoumáno v randomizovaných klinických studiích (s výjimkou methotrexátu, viz
bod 4.5). Nejsou proto známá rizika spojená s kombinovanou, zejména dlouhodobou, léčbou.
Kombinace s jinými DMARD (např. methotrexátem) se nedoporučuje, protože taková léčba může vést
k aditivní nebo dokonce synergické toxicitě (např. hepato nebo hematotoxicitě).

Současné podávání teriflunomidu s leflunomidem se nedoporučuje, protože leflunomid je parentní
látka teriflunomidu.

Převádění na jinou léčbu
V důsledku dlouhodobého přetrvávání leflunomidu v těle může změna na jiné DMARD (např.
methotrexát) bez provedení eliminační kúry (viz níže) navýšit aditivní riziko a tím zvýšit možnost
vzniku nežádoucích účinků, dokonce i dlouhou dobu po převedení (tj. kinetická interakce, orgánová
toxicita).

Podobně předcházející léčba hepatotoxickými nebo hematotoxickými přípravky (např. methotrexátem)
může vést ke zvýšení vzniku nežádoucích účinků; proto musí být zahájení léčby vždy zváženo s
ohledem na poměr očekávaného přínosu a možných rizik a v počáteční fázi po převedení se
doporučuje důsledné monitorování.

Kožní reakce
Při výskytu ulcerózní stomatitidy se musí podávání leflunomidu ukončit.

U pacientů léčených leflunomidem byly jen velmi vzácně hlášeny případy Stevens-Johnsonova
syndromu nebo toxické epidermální nekrolýzy a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky
(DRESS). Jakmile jsou pozorovány reakce na kůži a/nebo sliznicích, které vedou k podezření na tyto
závažné nežádoucí účinky, je nutno podávání přípravku Leflunopharm a případně veškeré další léčby,
která by mohla tyto reakce vyvolat, okamžitě ukončit a zahájit eliminační kúru leflunomidu. V
takových případech je nutné, aby vyloučení bylo úplné. Opětovné zahájení léčby leflunomidem je v
těchto případech kontraindikováno (viz bod 4.3).

Po použití leflunomidu byla hlášena pustulózní psoriáza a zhoršení psoriázy. Je možné zvážit ukončení
léčby s ohledem na pacientovo onemocnění a anamnézu.

Během léčby leflunomidem se u pacientů mohou vyskytnout kožní vředy. Pokud existuje podezření,
že kožní vřed vznikl v souvislosti s leflunomidem nebo pokud kožní vředy přetrvávají i přes vhodnou
léčbu, je třeba zvážit vysazení leflunomidu a provedení kompletní vymývací (washout) procedury.
Rozhodnutí o pokračování v léčbě leflunomidem po výskytu kožních vředů má být založeno na
klinickém posouzení adekvátního hojení ran.

Infekční onemocnění
Je známo, že léčivé přípravky s imunosupresivními vlastnostmi - stejně jako leflunomid - mohou
způsobit vyšší vnímavost pacientů k infekcím, včetně oportunních infekcí. Infekce mohou mít těžší
průběh a mohou proto vyžadovat včasnou a důraznou léčbu. V případě rozvinutí těžké nezvladatelné
infekce může být nezbytné léčbu leflunomidem přerušit a provést eliminační kúru, jak je popsáno dále.

U pacientů, kteří dostávali leflunomid spolu s jinými imunosupresivy, se vzácně vyskytly případy
progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).

Před zahájením léčby mají být všichni pacienti testováni v souladu s lokálními doporučeními na
aktivní a inaktivní („latentní“) tuberkulózu. To může zahrnovat anamnézu, možný předchozí kontakt s
tuberkulózou a/nebo příslušné vyšetření jako například rentgen plic, tuberkulinový test a/nebo test
založený na detekci uvolněného interferonu gama, podle toho, co je vhodné. Předepisujícím lékařům
se připomíná riziko falešně negativních výsledků tuberkulinového kožního testu především u pacientů,
kteří jsou vážně nemocní nebo mají sníženou imunitu. Pacienty s tuberkulózou v anamnéze je třeba
pečlivě sledovat z důvodu možné reaktivace infekce.

Respirační reakce
Během léčby leflunomidem bylo zaznamenáno intersticiální plicní onemocnění a také vzácné případy
plicní hypertenze (viz bod 4.8). Riziko jejich výskytu může být zvýšené u pacientů s intersticiálním
plicním onemocněním v anamnéze. Intersticiální plicní onemocnění je potenciálně smrtelné
onemocnění, které může vzniknout náhle během léčby. Plicní příznaky jako kašel a dušnost mohou být
důvodem pro přerušení léčby a případné další odpovídající vyšetření.

Periferní neuropatie
U pacientů léčených přípravkem Leflunopharm byly hlášeny případy periferní neuropatie. U většiny
pacientů se stav po přerušení léčby přípravkem Leflunopharm zlepšil. Přesto byla v konečném
výsledku značná variabilita, tj. u některých pacientů neuropatie odezněla, u některých však příznaky
přetrvávaly. Riziko periferní neuropatie se může zvýšit, pokud je pacient starší 60 let věku, pokud má
souběžně jinou neurotoxickou léčbu anebo pokud má diabetes. Jestliže se u pacienta užívajícího
leflunomid objeví periferní neuropatie, je zapotřebí zvážit ukončení léčby přípravkem Leflunopharm a
zahájení eliminační kúry (viz bod 4.4).

Kolitida
Kolitida, včetně mikroskopické kolitidy, byla hlášena u pacientů léčených leflunomidem. U pacientů
léčených leflunomidem s nevysvětlitelným chronickým průjmem je třeba provést příslušné
diagnostické postupy.

Krevní tlak
Před zahájením léčby leflunomidem a dále pravidelně v jejím průběhu je nutno kontrolovat krevní
tlak.

Rozmnožování (doporučení pro muže)
Pacienti mužského pohlaví si mají být vědomi možné fetální toxicity přenášené muži. Během léčby
leflunomidem má být zajištěna spolehlivá antikoncepce.

O riziku možné fetální toxicity přenášené jedinci mužského pohlaví nejsou dostupné žádné konkrétní
informace. Testy na zvířatech, které by zjistily toto specifické riziko, nebyly provedeny. Aby se
minimalizovalo jakékoliv možné riziko, doporučuje se mužům, kteří plánují otcovství, nejprve
podávání leflunomidu přerušit a užívat buď 8 g cholestyraminu třikrát denně po dobu 11 dní nebo 50 g
práškového aktivního uhlí čtyřikrát denně po dobu 11 dní.

Potom je třeba v obou případech nejprve stanovit koncentraci A771726 v plazmě a plazmatická
koncentrace A771726 musí být znovu stanovena v intervalu nejméně 14 dní. Jsou-li obě naměřené
koncentrace pod hodnotou 0,02 mg/l, je riziko fetální toxicity po následném vyčkávacím období
dalších 3 měsíců velmi nízké.

Eliminační kúra
Podává se cholestyramin 8 g třikrát denně. Alternativně je možné podat 50 g aktivního uhlí v prášku
čtyřikrát denně. Délka kompletní eliminační kúry je obvykle 11 dní. Délka může být upravena
v závislosti na klinickém vyšetření a laboratorních hodnotách.

Laktóza
Leflunopharm obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí galaktózy, vrozeným
deficitem laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorbcí nemají tento léčivý přípravek užívat.

Interference při stanovování hladin ionizovaného kalcia

Měření hladin ionizovaného kalcia při léčbě leflunomidem a/nebo teriflunomidem (aktivním
metabolitem leflunomidu) může v závislosti na typu použitého analyzátoru ionizovaného kalcia (např.
analyzátoru krevních plynů) vykazovat falešně snížené hodnoty. Proto je třeba pozorované snížení
hladin ionizovaného kalcia u pacientů podstupujících léčbu leflunomidem nebo teriflunomidem
interpretovat s opatrností. V případě nejistoty ohledně naměřených hodnot se doporučuje stanovit
celkovou koncentraci kalcia v séru po korekci na sérový albumin.