Leflunomide winthrop Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Leflunomid je rychle přeměňován na aktivní metabolit A771726 cestou metabolismu prvního
průchodu leflunomidem na třech zdravých dobrovolnících nebyl v plazmě, moči ani stolici detekován žádný
nezměněný leflunomid. V jiných studiích byly nezměněné koncentrace leflunomidu v plazmě
detekovány pouze vzácně, avšak v hodnotách ng/ml. Jediným detekovaným radioaktivně značeným
metabolitem v plazmě byl A771726. Tento metabolit je zodpovědný za veškerou in vivo aktivitu
přípravku leflunomide.

Absorpce

Údaje o vylučování ze studie s 14C ukazují, že se nejméně 82 – 95 % dávky vstřebává. Čas pro
dosažení maximálních plazmatických koncentrací A771726 je velmi variabilní; maximální
plazmatické hladiny mohou být dosaženy mezi 1 hodinou a 24 hodinami po jednorázovém podání.
Leflunomid se může podávat s jídlem, protože míra vstřebávání po jídle je srovnatelná s mírou
vstřebávání nalačno. Vzhledem k velmi dlouhému poločasu A 771726 v klinických studiích pro usnadnění rychlého dosažení rovnovážného stavu hladin A771726 podávána
po 3 dny úvodní dávka 100 mg. Odhaduje se, že bez této úvodní dávky by dosažení rovnovážného
stavu plazmatických koncentrací vyžadovalo téměř dva měsíce podávání udržovací dávky. Ve
vícedávkových studiích u pacientů s revmatoidní artritidou byly farmakokinetické parametry Alineární v rozmezí dávek 5 - 25 mg. V těchto studiích klinický účinek úzce souvisel s plazmatickou
koncentrací A771726 a s denní dávkou leflunomidu. Při dávce 20 mg/den je průměrná plazmatická
koncentrace A771726 za rovnovážného stavu přibližně 35 μg/ml. Za rovnovážného stavu dochází ke
33- až 35násobné kumulaci plazmatických hladin ve srovnání s jednorázovým podáním.

Distribuce

V lidské plazmě se A771726 vysoce váže na bílkoviny 0,62 %. Vazba A771726 je v rozsahu terapeutických koncentrací lineární. Vazba A771726 byla mírně
snížená a více proměnlivá v plazmě pacientů s revmatoidní artritidou nebo chronickou renální
insuficiencí. Rozsáhlá vazba A771726 na bílkoviny by mohla způsobit vytěsnění jiných vysoce
vázaných léků. Studie in-vitro sledující interakce vazeb na plazmatické bílkoviny s warfarinem
v klinicky účinných koncentracích však neprokázaly žádné interakce. Podobné studie ukazují, že ani
ibuprofen a diklofenak nevytěsňují A771726 z vazby, zatímco volná frakce A771726 se zvýší 3násobně v přítomnosti tolbutamidu. A771726 vytěsňuje ibuprofen, diklofenak a tolbutamid, ale volná
frakce těchto léčivých látek je zvýšena pouze o 10–50 %. Nic nesvědčí pro to, že jsou tyto účinky
klinicky významné. V souladu s vysokou vazebností má A771726 nízký zdánlivý distribuční objem

Biotransformace

Leflunomid je metabolizován na jeden hlavní TFMA metabolismus A771726 nejsou řízeny jediným enzymem a bylo prokázáno, že k nim dochází v
mikrozomální a cytosolové buněčné frakci. Interakční studie s cimetidinem cytochromu P450se účastní in-vivo metabolismu leflunomidu pouze v malém rozsahu.

Eliminace

Eliminace A771726 je pomalá s clearance okolo 31 ml/hod. Eliminační poločas u pacientů je přibližně
týdny. Po podání radioaktivně značené dávky leflunomidu byla radioaktivita ve stejné míře
detekována ve stolici a ve stolici ještě 36 dní po jednorázovém podání. Základními metabolity v moči byly glukuronové
deriváty leflunomidu kyseliny oxanilové. Základní látkou ve stolici byl A771726.
U člověka bylo prokázáno, že perorální podávání práškového aktivního uhlí v suspenzi nebo
cholestyraminu vede k rychlému a signifikantnímu zvýšení rychlosti eliminace A771726 a
postupnému poklesu plazmatických koncentrací gastrointestinální dialýzou a/nebo přerušením enterohepatální recyklace.

Porucha funkce ledvin

Leflunomid byl podán perorálně v jednorázové dávce 100 mg třem hemodialyzovaným pacientům a
třem pacientům na kontinuální peritoneální dialýze CAPD pacientů vypadaly podobně jako u zdravých dobrovolníků. Rychlejší eliminace A771726,
pozorovaná u hemodialyzovaných pacientů, nebyla způsobena extrakcí léčivého přípravku do
dialyzačního roztoku.

Porucha funkce jater

O léčbě pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné informace. Aktivní metabolit
A771726 se vysoce váže na bílkoviny a je vylučován cestou jaterního metabolismu a biliární sekrecí.
Tyto procesy mohou být při dysfunkci jater ovlivněny.

Pediatrická populace

Farmakokinetika A771726 následující po perorálním podání leflunomidu byla zkoumána na dětských pacientech ve věku od 3 do 17 let s polyartikulárním průběhem juvenilní revmatoidní
artritidy s tělesnou hmotností ≤ 40 kg mají sníženou systémovou expozici
Starší pacienti

Omezené farmakokinetické údaje u starších osob mladších dospělých jedinců.