Koselugo Bezpečnost (v těhotenství)

Genotoxicita
Selumetinib byl pozitivní v mikronukleové studii umyší prostřednictvím aneugenního mechanizmu
účinku.Průměrnávolná expozice 27krát vyšší než klinická volná expozice při maximální doporučené dávce pro člověka 25mg/mKancerogenita
Selumetinib nebyl kancerogenní upotkanů nebo transgenních myší.
Toxicita opakovaných dávek
Ve studiích toxicity po opakovaném podávání umyší,potkanůa opicbyly hlavní účinky pozorované
po expozici selumetinibu na kůži, vgastrointestinálnímtraktu a kostech. Upotkanů bylypozorovány
strupy spojené smikroskopickými erozemi a ulcerací při volné expozici podobné klinické expozici
spojené se sekundárními změnamivjátrech a lymforetikulárním systému při volných expozicích
přibližně 28krát vyšších, než je klinickávolnáexpozice při MRHD.Dysplazie růstové ploténky byla
pozorována usamců potkanů, kterým byl podáván selumetinib po dobu 3měsíců při volné expozici
11krát vyšší než klinická volná expozice při MRHD. Gastrointestinální nálezy ukázaly důkaz
reverzibility po období zotavení. Reverzibilita pro toxicitu na kůži a dysplaziirůstových plotének
nebyla hodnocena. Cévní překrvení corpus cavernosum bulbokavernózníhosvalu bylo pozorováno
usamců myší v26týdenní studii při dávce 40mg/kg/den MRHDzmočové trubice vedoucí kpředčasné smrti usamců myší.
Reprodukční toxikologie
Studie vývojové a reprodukční toxicity byly prováděny na myších. Fertilitanebyla usamců myší
ovlivněna až do 40mg/kg/den nebyla ovlivněnaschopnost pářenía fertilitaaž do 75mg/kg/den, ale při této úrovni dávky byl
pozorován reverzibilní pokles počtu živýchplodů; NOAEL pro účinky na reprodukční výkon byl
5mg/kg/den malformací toxicity ve studiích embryofetálního vývoje při>5mg/kg/den a v prenatálním a postnatálním vývoji
studie při dávce ≥1mg/kg/den další účinky související sléčbou pozorované při hladinách nematernotoxické dávky vtěchto studiích
patřila embryoletalita a snížení hmotnosti plodu při≥25mg/kg/den AUC učlověkapři MRHDbylo splněnokritérium zúžení pupilypři 15mg/kg/den učlověkapři MRHDvpřibližně stejných koncentracích,jako je vplazmě.