Kisqali Interakce

Látky, které mohou zvýšit plazmatické koncentrace ribociklibu

Ribociklib se primárně metabolizuje prostřednictvím CYP3A4. Proto léčivé přípravky, které mohou
ovlivnit aktivitu CYP3A4 enzymů, mohou změnit farmakokinetiku ribociklibu. Souběžné užívání
silného inhibitoru CYP3A4 ritonaviru dávkou ribociklibu zvyšuje u zdravých jedinců expozici ribociklibu koncentraci Cmax LEQ803 snižuje o 96 % a AUClast o 98 %.

Je třeba se vyvarovat souběžnému užívání silných inhibitorů CYP3A4, např.: klarithromycin,
indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir, ritonavir, nefazodon, nelfinavir, posakonazol,
sachinavir, telaprevir, telithromycin, verapamil a vorikonazol sledovány kvůli možným nežádoucím účinkům ribociklibu a má být zvážena alternativní
konkomitantní léčba přípravky s menším potenciálem inhibice CYP3A4
Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání přípravku Kisqali spolu se silnými inhibitory CYP3A4,
má být dávka přípravku Kisqali snížena, jak je popsáno v bodě 4.2. Nicméně nejsou k dispozici žádné
klinické údaje týkající se úpravy dávkování. Vzhledem k interindividuální variabilitě nemusí být
doporučené dávkování optimální pro každou pacientku, doporučuje se tedy pečlivé sledování možných
nežádoucích účinků souvisejících s ribociklibem. Pokud se objeví projevy toxicity ribociklibu, má být
dávka přípravku Kisqali upravena nebo má být léčba přerušena až do odeznění příznaků poločasů inhibitoru CYP3A4 dávkou přípravku Kisqali jako v období před léčbou silným inhibitorem CYP3A4.

Na základě farmakokinetických simulací je patrné, že v dávce 600 mg ribociklibu může středně silný
inhibitor CYP3A4 pacientek, u kterých byla dávka ribociklibu snížena na 400 mg jednou denně, došlo v ustáleném stavu
ke zvýšení Cmax 1,4krát a AUC 2,1krát. V dávce 200 mg ribociklibu jednou denně se hodnota Cmax
zvýšila 1,7krát a AUC 2,8krát. Na počátku léčby není vyžadována žádná úprava dávkování ribociklibu
pro slabé nebo středně silné inhibitory CYP3A4. Je však doporučeno sledovat nežádoucí účinky
ribociklibu.

Pacientky mají být poučeny, aby se vyhýbaly konzumaci grapefruitu a grapefruitové šťávy. Je známo,
že výše uvedené potraviny inhibují enzymy cytochromu CYP3A4 a mohou tak zvýšit biologickou
dostupnost ribociklibu.

Látky, které mohou snížit plazmatické koncentrace ribociklibu

Souběžné užívání silného induktoru CYP3A4 rifampicinu s jednou 600mg dávkou ribociklibu snižuje u zdravých jedinců AUCinf ribociklibu o 89 % a Cmax o
81 %, ve srovnání s jednou 600mg dávkou ribociklibu podanou samostatně. Cmax LEQ803 se zvyšuje
1,7násobně a AUCinf se snižuje o 27 %. Souběžné užívání silných induktorů CYP3A4 může vést k
poklesu expozice a následně ke snížení účinnosti. Je třeba se vyvarovat souběžného užívání silných
induktorů CYP3A4, např.: fenytoin, rifampin, karbamazepin a třezalka tečkovaná perforatumpotenciálem indukovat CYP3A4.

Účinky středně silného induktoru CYP3A4 na expozici ribociklibu nebyly studovány. Na základě
fyziologických farmakokinetických simulací je patrné, že středně silný induktor CYP3A4 může v ustáleném stavu snížit Cmax ribociklibu o 51 % a AUC o 70 %. Souběžné užívání středně
silných induktorů CYP3A4 může vést ke snížení expozice a následně k riziku zhoršené účinnosti,
zejména u pacientek léčených ribociklibem v dávce 400 mg nebo 200 mg jednou denně.

Látky, jejichž plazmatické koncentrace mohou být ovlivněny přípravkem Kisqali

Ribociklib patří mezi středně silné až silné inhibitory CYP3A4, což může vést k interakcím s léčivými
přípravky, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4, což může vést ke zvýšení sérových
koncentrací souběžně užívaného léčivého přípravku.

Souběžné užívání midazolamu u zdravých jedinců expozici midazolamu o 280 % podanou samostatně. Simulace využívající fyziologicky založené farmakokinetické modely
naznačovaly, že se očekává, že přípravek Kisqali podávaný v klinicky relevantní dávce 600 mg
zvyšuje AUC midazolamu 5,2krát. Proto obecně platí, že pokud je ribociklib podáván souběžně s
jiným léčivým přípravkem, je nezbytné, na základě SmPC tohoto léčivého přípravku, zhodnotit
doporučení týkající se souběžného užívání s inhibitory CYP3A4. Doporučuje se opatrnost při
souběžném užívání s citlivými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem Může být nutné snížit dávku citlivých substrátů CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem, např.:
alfentanil, cyklosporin, everolimus, fentanyl, sirolimus a takrolimus, protože ribociklib může zvyšovat
jejich expozici.

Je třeba se vyhnout souběžnému užívání ribociklibu v dávce 600 mg spolu s těmito substráty
CYP3A4: alfuzosin, amiodaron, cisaprid, pimozid, chinidin, ergotamin, dihydroergotamin, kvetiapin,
lovastatin, simvastatin, sildenafil, midazolam, triazolam.

Souběžné užívání kofeinu zvýšilo u zdravých jedinců expozici kofeinu o 20 % kofeinu. Simulace využívající fyziologicky založené farmakokinetické modely při podání klinicky
relevantní dávky 600 mg předpovídaly pouze slabé inhibiční účinky ribociklibu na substráty CYP1A
Látky, které jsou substráty transportérů

In vitro údaje naznačují, že ribociklib má potenciál inhibovat činnost transportérů P-gp, BCRP,
OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 a BSEP. Při souběžné léčbě citlivými substráty těchto
transportérů, které vykazují úzký terapeutický index, včetně digoxinu, pitavastatinu, pravastatinu,
rosuvastatinu a metforminu, se doporučuje opatrnost a sledování.

Interakce s jídlem

Přípravek Kisqali může být podáván s jídlem nebo bez jídla
Léčivé přípravky, které zvyšují hodnotu žaludečního pH

Ribociklib vykazuje vysokou rozpustnost při hodnotě pH 4,5 nebo nižší a je vysoce rozpustný i v
biorelevantním médiu ribociklibu spolu s přípravkem, který zvyšuje hodnotu žaludečního pH; nicméně na základě populační
farmakokinetické analýzy a na základě nekompartmentových modelů se účinek na absorpci
ribociklibu nepotvrdil.

Léková interakce mezi ribociklibem a letrozolem

Údaje z klinické studie u pacientek s karcinomem prsu a informace z populační farmakokinetické
analýzy nenaznačují, že by existovala při souběžném užívání léková interakce mezi ribociklibem a
letrozolem.

Léková interakce mezi ribociklibem a anastrozolem

Údaje z klinické studie u pacientek s karcinomem prsu neukázala klinicky významnou interakci mezi
ribociklibem a anastrozolem při současném podání těchto léčivých přípravků.

Léková interakce mezi ribociklibem a fulvestrantem

Údaje z klinické studie u pacientek s karcinomem prsu neukázala klinicky významné účinky
fulvestrantu na expozici ribociklibu při současném podání těchto léčivých přípravků.

Lékové interakce mezi ribociklibem a tamoxifenem

Údaje z klinické studie u pacientek s karcinomem prsu ukázala, že při současném podání ribociklibu
a tamoxifenu došlo k přibližně 2násobnému zvýšení expozice tamoxifenu.

Lékové interakce mezi ribociklibem a perorální antikoncepcí

Studie lékových interakcí mezi ribociklibem a perorálními antikoncepčními přípravky nebyly
provedeny
Očekávané interakce

Antiarytmika a další léčivé přípravky, které mohou prodloužit QT interval
Je třeba se vyhnout souběžnému užívání přípravku Kisqali s léčivými přípravky s potenciálem
prodloužit QT interval, jako jsou antiarytmika a sotalolhalofantrin, klarithromycin, ciprofloxacin, levofloxacin, azithromycin, haloperidol, methadon,
moxifloxacin, bepridil, pimozid a intravenózní ondansetronnedoporučuje používat v kombinaci s tamoxifenem