Kerendia Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: diuretika, antagonisté aldosteronu, ATC kód: C03DA
Mechanismus účinku

Finerenon je nesteroidní selektivní antagonista mineralokortikoidního receptoru aktivován aldosteronem a kortizolem a řídí transkripci genů. Jeho vazba na MR vede ke vzniku
specifických komplexů receptor-ligand, které blokují zapojení transkripčních koaktivátorů podílejících
se na expresi prozánětlivých a profibrotických mediátorů.

Farmakodynamické účinky

Ve studiích FIDELIO-DKD a FIGARO-DKD, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem
kontrolovaných multicentrických studiích fáze III s dospělými pacienty s CKD a T2D, bylo u pacientů
randomizovaných pro finerenon ve 4. měsíci dosaženo placebem korigované 31%, resp. 32% relativní
snížení poměru albuminu ke kreatininu v moči UACR zůstala snížená po celou dobu trvání obou studií.

Ve studii ARTS-DN, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické studii
fáze IIb s dospělými pacienty s CKD a T2D, bylo 90. den placebem korigované relativní snížení
UACR u pacientů léčených 10 mg finerenonu jednou denně 25 % a u pacientů léčených 20 mg
finerenonu jednou denně 38 %.

Srdeční elektrofyziologie
Speciální studie intervalu QT s 57 zdravými účastníky ukázala, že finerenon nemá vliv na srdeční
repolarizaci. Po jednotlivé dávce 20 mg finerenonu nebyly zjištěny žádné známky prodloužení QT/QTc.

Klinická účinnost a bezpečnost

Studie FIDELIO-DKD a FIGARO-DKD zkoumaly účinek finerenonu ve srovnání s placebem na
ledvinné a kardiovaskulární Pacienti museli podstupovat standardní léčbu, mimo jiné maximálně tolerovanou indikovanou dávku
inhibitoru angiotenzin-konvertujícího enzymu Pacienti s diagnostikovaným srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí a rozsahem selhání třídy II
až IV podle klasifikace New York Heart Association byli vyloučeni, protože pro léčbu MRA je
doporučení třídy 1A.

Do studie FIDELIO-DKD byli pacienti vybíráni na základě prokázané perzistentní albuminurie
screeningu.

Primárním cílovým parametrem byl složený parametr, sestávající z doby do prvního výskytu selhání
ledvin eGFR na < 15 ml/min/1,73 m2 po dobu nejméně 4 týdnůvíce ve srovnání s výchozí hodnotou po dobu nejméně 4 týdnů, nebo úmrtí z renálních příčin. Hlavním
sekundárním cílovým parametrem byl složený parametr, sestávající z doby do prvního výskytu úmrtí
z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu nebo hospitalizace kvůli srdečnímu selhání.

Celkové množství 5 674 pacientů bylo randomizováno k užívání finerenonu upravovat dávkování finerenonu nebo placeba mezi 10 mg a 20 mg jednou denně, a to hlavně na
základě koncentrace draslíku v séru. Ve 24. měsíci léčby finerenonem bylo 67 % pacientů léčeno
20 mg jednou denně, 30 % bylo léčeno 10 mg jednou denně a u 3 % byla léčba přerušena.
Po ukončení studie byl zjištěn stav přežívání u 99,7 % pacientů. Studovaná populace se skládala
z 63 % bělochů, 25 % Asiatů a 5 % černochů. Průměrný věk při zařazení do studie byl 66 let a 70 %
pacientů byli muži. Při zařazení do studie byla průměrná eGFR 44,3 ml/min/1,73 m2, přičemž 55 %
pacientů mělo eGFR < 45 ml/min/1,73 m2, medián UACR byl 852 mg/g, a průměrný HbA1c byl
7,7 %, 46 % pacientů mělo v anamnéze aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění, 30 % mělo
v anamnéze ischemickou chorobu srdeční, 8 % mělo v anamnéze srdeční selhání, a průměrný krevní
tlak byl 138/76 mmHg. Průměrná doba trvání T2D při zařazení do studie byla 16,6 roku a ve 47 %
byla u pacientů uváděna anamnéza diabetické retinopatie a ve 26 % anamnéza diabetické neuropatie.
Při zařazení do studie téměř všichni pacienti užívali ACEi užívalo jeden nebo více antidiabetických léků pro peptid-1 podobný glukagonu [GLP-1] [7 %], inhibitory sodíko-glukózového kotransportéru [SGLT2] [5 %]blokátory kalciových kanálů
Byl prokázán statisticky významný rozdíl ve prospěch finerenonu pro primární složený cílový
parametr a pro hlavní sekundární složený cílový parametr na primární a hlavní sekundární cílový parametr byl obecně konzistentní mezi podskupinami, včetně
regionu, eGFR, UACR, systolického krevního tlaku
Do studie FIGARO-DKD byli zařazováni pacienti, kteří měli při vstupních vyšetřeních prokázanou
přetrvávající albuminurii s UACR ≥ 30 mg/g až < 300 mg/g a eGFR 25 až 90 ml/min/1,73 m2 nebo
UACR ≥ 300 mg/g a eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2. Při vstupních vyšetřeních museli mít pacienti
hodnotu draslíku v séru ≤ 4,8 mmol/l.

Primárním cílovým parametrem byl složený parametr doby do prvního výskytu úmrtí
z kardiovaskulární příčiny, nefatálního IM, nefatální cévní mozkové příhody nebo hospitalizace kvůli
srdečnímu selhání. Sekundární cílový parametr byl složený parametr doby do selhání ledvin, trvalý
pokles eGFR o 40 % nebo více oproti výchozí hodnotě po dobu nejméně 4 týdnů nebo úmrtí na
selhání ledvin.
Randomizováno bylo celkem 7 352 pacientů, kteří byli rozděleni do skupin s finerenonem nebo placebem 3,4 roku. Dávka finerenonu nebo placeba mohla být v průběhu studie upravována v rozmezí od 10 mg
do 20 mg jednou denně, a to především podle koncentrace draslíku v séru. Ve 24. měsíci dostávalo
82 % subjektů léčených finerenonem dávku 20 mg jednou denně, 15 % dávku 10 mg jednou denně
a u 3 % byla léčba přerušena. Po ukončení studie byl zjištěn stav přežívání u 99,8 % pacientů. Ve
zkoumaném souboru bylo 72 % bělochů, 20 % Asiatů a 4 % černochů. Průměrný věk při zařazení do
studie byl 64 let a 69 % pacientů byli muži. Průměrná hodnota eGFR při zařazení do studie byla
67,8 ml/min/1,73 m2, přičemž 62 % pacientů mělo hodnotu eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2, medián
UACR byl 308 mg/g a průměrná hodnota HbA1c byla 7,7 %. Celkem 45 % pacientů mělo při zařazení
do studie v anamnéze aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění, 8 % mělo v anamnéze srdeční
selhání, průměrný krevní tlak byl 136/77 mm Hg. Průměrná doba onemocnění T2D při zařazení do
studie byla 14,5 roku a anamnézu diabetické retinopatie a diabetické neuropatie mělo 31 %, resp. 28 %
pacientů. Téměř všichni pacienti užívali při zařazení do studie ACEi pacientů užívalo minimálně jedno antidiabetikum receptoru GLP-1 [7 %], inhibitory SGLT2 [8 %]do studie byly statiny U primárního kardiovaskulárního složeného cílového parametru byl prokázán statisticky významný
rozdíl ve prospěch finerenonu parametr byl konzistentní napříč podskupinami, včetně regionu, eGFR, UACR, STK a HbA1c při
zařazení do studie. Ve skupině s finerenonem byla v porovnání s placebem pozorována nižší četnost
výskytu sekundárního složeného výsledku selhání ledvin, trvalého poklesu eGFR o 40 % nebo více
nebo úmrtí na selhání ledvin, avšak tento rozdíl nebyl statisticky významný Účinek léčby na sekundární složený ledvinový cílový parametr byl konzistentní napříč podskupinami
dle eGFR při zařazení do studie, ale pro podskupinu pacientů s UACR < 300 mg/g byl HR 1,16 CI 0,91; 1,47V tabulce 5 jsou uvedeny předem stanovené sekundární cílové parametry doby do příhody.

Tabulka 4: Analýza doby do výskytu příhody pro primární a sekundární cílové parametry jednotlivé složky
Kerendia* N Příhody
/
100N Příhody
/
100HR
Primární renální složený cílový parametr a jeho složky
Kompozit selhání ledvin,
přetrvávající pokles eGFR
o ≥ 40 % nebo úmrtí
z UHQiOQtFK
7,
600
9,
0,82 p = 0,Selhání ledvin 
 
208  
2, 
235  
3, 
0,87
Přetrvávající pokles eGFR

479
7,
577
8,
0,81
Úmrtí z 
 
 
 
 
ⴠ
 
Hlavní sekundární kardiovaskulární složený cílový parametr a jeho složky
Kompozit úmrtí z CV příčin,
nefatální IM, nefatální cévní
mozková příhoda nebo
hospitalizace kvůli srdečnímu
selhání

5,
420
5,
0,86 p = 0,Úmrtí z 
128  
1, 
150  
1, 
0,86
Nefatální IM 
 
70  
0, 
87  
1, 
0,80  
Nefatální cévní mozková
příhoda

90
1,
87
1,
1,03
Hospitalizace kvůli srdečnímu
selhání

139
1,
162
2,
0,86
Sekundární cílové parametry účinnosti
Mortalita z jakékoli příčiny

219  
2, 
244  
3, 
0,90
Hospitalizace zpříčiny

263
22,
321
23,
0,95
Kompozitpřetrvávající pokles eGFR
o ≥ 57 % nebo úmrtí
z UHQiOQtFK
3,
326
4,
0,76

* Léčba 10 nebo 20 mg jednou denně navíc k maximálním tolerovaným, indikovaným, dávkám ACEi nebo
ARB.
** p = není statisticky významný po hodnocení multiplicity
CI: Interval spolehlivosti
HR: Poměr rizik
pr: Pacientoroky
Obrázek 1: Doba do prvního výskytu selhání ledvin, přetrvávajícího poklesu eGFR o ≥ 40 % oproti
výchozí hodnotě nebo úmrtí z renálních příčin ve studii FIDELIO-DKD




Pravděpodobnostní hodnota kumulativní incidence
Doba do první příhody 0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,1: Finerenon 2: Placebo Plánovaná léčba
2 833 2 705 2 607 2 397 1 808 1 274 787 441 2 2 841 2 724 2 586 2 379 1 759 1 248 792 453 Tabulka 5: Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů doby do příhody jednotlivých složek
Kerendia* N Příhody
100一Příhody 
/
100䡒
Primární složený kardiovaskulární cílový parametr a jeho složky
Kompozit úmrtí
z kardiovaskulární příčiny,
nefatálního IM, nefatální cévní
mozkové příhody nebo
hospitalizace kvůli srdečnímu
selhání

3,
519
4,
0,87 p = 0,Úmrtí z 
194  
1, 
214  
1, 
0,90  
Nefatální IM

103
0,
102
0,
0,99
Nefatální cévní mozková
příhoda

108
0,
111
0,
0,97
Hospitalizacselhání

117 Sekundární složený ledvinový cílový parametr a jeho složky
Kompozit selhání ledvin,
trvalého poklesu eGFR ≥ 40 %
nebo úmrtí na selhání ledvin
350
3,
395
3,
0,87 p = 0,0689**
Selhání ledvin 
 
46  
0, 
62  
0, 
0,72
Trvalý pokles eGFR ≥ 
338  
3, 
385  
3, 
0,87
Úmrtí na selhání ledvin 
 
 
 
 
 
 
Sekundární cílové parametry účinnosti
Úmrtí bez ohledu na příčinu

333  
2, 
370  
3, 
0,89
Hospitalizace bez ohledu na
příčinu

573
16,
605
17,
0,97
Kompozittrvalého poklesu eGFR ≥ 57 %
nebo úmrtí na selhání ledvin
108
0,
139
1,
0,77

* Léčba dávkou 10 nebo 20 mg jednou denně navíc k maximálním tolerovaným indikovaným dávkám ACEi
nebo ARB.
** není statisticky významný po hodnocení multiplicity
CI: interval spolehlivosti
HR: poměr rizik
pr: pacientorok

Obrázek 2: Doba do prvního výskytu úmrtí z kardiovaskulární příčiny, nefatálního infarktu
myokardu, nefatální cévní mozkové příhody nebo hospitalizace kvůli srdečnímu selhání ve studii
FIGARO-DKD




























Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Kerendia u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v indikaci léčby
chronického onemocnění ledvin