Kardatuxan Farmakodynamické vlastnosti

Stránka 15 z
Farmakoterapeutická skupina: antitrombotické látky, přímé inhibitory faktoru Xa, ATC kód: B01AFMechanismus účinku
Rivaroxaban je vysoce selektivní přímý inhibitor faktoru Xa biologicky dostupný při perorálním podání.
Inhibice faktoru Xa blokuje vnitřní a vnější cestu koagulační kaskády a inhibuje vznik trombinu i vytváření
trombů. Rivaroxaban neinhibuje trombin (aktivovaný faktor II) a nebyly prokázány žádné účinky na
trombocyty.

Farmakodynamické účinky
U lidí byla zjištěna inhibice faktoru Xa přímo úměrná dávce. Protrombinový čas (PT) je rivaroxabanem
ovlivňován úměrně dávce, a pokud je pro test použit Neoplastin, objevuje se vysoká korelace
s plazmatickými koncentracemi (hodnota R je 0,98). Jiné reagenty by mohly přinést jiné výsledky. Hodnotu
PT je nutno odečíst v sekundách, protože INR (mezinárodní normalizovaný poměr) je kalibrován a validován
pouze pro kumariny a nelze jej používat pro jiná antikoagulancia.
V klinické farmakologické studii sledující reverzi farmakodynamického účinku rivaroxabanu u zdravých
dospělých osob (n=22) byl hodnocen účinek jednotlivé dávky (50 IU/kg) u dvou rozdílných typů PCC,
3-faktorového PCC (faktory II, IX a X) a 4-faktorového PCC (II, VII, IX a X). 3-faktorový PCC
redukoval průměrnou hodnotu PT času (protrombinového času) při použití Neoplastinu přibližně o 1,sekundy během 30 minut ve srovnání s přibližně 3,5 sekundami pozorovanými u 4-faktorového PCC.
Naproti tomu, 3-faktorový PCC měl větší a rychlejší celkový efekt na zvrácení změny tvorby endogenního
trombinu než 4-faktorový PCC (viz bod 4.9).
Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a hodnoty analýzy HepTest jsou také prodlouženy
úměrně dávce; nedoporučuje se však tyto metody používat k hodnocení farmakodynamických účinků
rivaroxabanu. Během léčby rivaroxabanem v běžné klinické praxi není třeba monitorovat parametry
koagulace. Pokud však je to klinicky indikováno, lze hladiny rivaroxabanu měřit pomocí kalibrovaných
kvantitativních testů anti-faktoru Xa (viz bod 5.2).

Klinická účinnost a bezpečnost
AKS
Klinický program rivaroxabanu byl koncipován tak, aby byla prokázána účinnost rivaroxabanu při prevenci
kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu (IM) nebo cévní mozkové příhody u pacientů s nedávným
akutním koronárním syndromem –AKS (infarkt myokardu s elevací segmentu ST [STEMI], infarkt
myokardu bez elevace segmentu ST [NSTEMI] nebo nestabilní angina pectoris [NSAP]). V pivotním dvojitě
zaslepeném klinickém hodnocení ATLAS ACS 2 TIMI 51 bylo 15 526 pacientů náhodně zařazeno v poměru
1:1:1 do jedné ze tří léčebných skupin: skupiny užívající rivaroxaban 2,5 mg perorálně dvakrát denně,
skupiny užívající rivaroxaban 5 mg perorálně dvakrát denně nebo do skupiny užívající placebo dvakrát
denně spolu s ASA samotnou nebo s ASA plus thienopyridin (klopidogrel nebo tiklopidin). Pacienti
s akutním koronárním syndromem ve věku do 55 let měli buď diabetes mellitus, nebo prodělali infarkt
myokardu. Medián léčby byl 13 měsíců a celková doba trvání léčby byla téměř 3 roky. 93,2 % pacientů
užívalo souběžně ASA plus thienopyridin a 6,8 % pouze ASA. Z pacientů, kteří užívali duální
protidestičkovou léčbu, 98,8 % užívalo klopidogrel, 0,9 % užívalo tiklopidin a 0,3 % užívalo prasugrel.
Pacienti obdrželi první dávku rivaroxabanu nejméně za 24 hodin a nejvýše za 7 dní (medián 4,7 dne) po
přijetí do nemocnice, vždy však co nejdříve po stabilizaci akutního koronárního syndromu (AKS), včetně
revaskularizačních zákroků, a v době obvyklého ukončení parenterální antikoagulační léčby.
Oba dávkovací režimy, 2,5 mg rivaroxabanu dvakrát denně a 5 mg rivaroxabanu dvakrát denně, byly účinné
při dalším snižování incidence kardiovaskulárních příhod na pozadí standardní protidestičkové léčby. V
režimu s podáváním 2,5 mg dvakrát denně byla snížena mortalita a prokázalo se, že při nižším dávkování
bylo riziko krvácení nižší; proto je dávka rivaroxabanu 2,5 mg dvakrát denně souběžně podávaných
s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) samotnou nebo s kombinací ASA plus klopidogrel nebo tiklopidin
doporučována jako prevence aterotrombotických příhod u dospělých pacientů po akutním koronárním
syndromu se zvýšenými hladinami srdečních biomarkerů.
Ve srovnání s placebem rivaroxaban signifikantně snížil primární kompozitní cílový parametr
kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody. Prospěch byl dán redukcí
výskytu kardiovaskulárního úmrtí a infarktu myokardu a objevil se brzy s konstantním léčebným účinkem
během celého sledovaného období (viz tabulka 4 a graf 1). Také první sekundární cílový parametr (úmrtí z






Stránka 16 z
jakékoli příčiny, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda) byl signifikantně snížen. Další
retrospektivní analýza prokázala nominální signifikantní snížení incidence trombózy stentu v porovnání
s placebem (viz tabulka 4). Incidence hlavního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé příhody dle
TIMI nesouvisející s koronárním arteriálním baypassem CABG) byla vyšší u pacientů léčených
rivaroxabanem než u pacientů užívajících placebo (viz tabulka 6). Incidence pro komponenty fatální
krvácivé příhody, hypotenze vyžadující léčbu intravenózními inotropními látkami a chirurgický zákrok kvůli
probíhajícímu krvácení byly u rivaroxabanu a placeba srovnatelné.
V tabulce 5 jsou uvedeny výsledky účinnosti u pacientů podstupujících perkutánní koronární intervenci
(PCI). Bezpečnostní výsledky v této podskupině pacientů podstupujících PCI byly srovnatelné s celkovými
bezpečnostními výsledky.
80 % studijní populace tvořili pacienti se zvýšenými biomarkery (troponin nebo CK-MB) a bez předchozí
cerebrovaskulární příhody/tranzitorní ischemické ataky. Výsledky této skupiny byly také konsistentní
s celkovými výsledky účinnosti a bezpečnosti.


Tabulka 4: Výsledky účinnosti ze studie fáze III ATLAS ACS 2 TIMI Populace studie Pacienti s nedávným akutním koronárním syndromem a)
Dávkování Rivaroxaban 2,5 mg, dvakrát denně,
N=5114 n (%)
Poměr rizik (HR) (95% CI) p-
hodnota b)
Placebo
N=5 n (%)
Kardiovaskulární úmrtí, infarkt
myokardu nebo cévní mozková
příhoda
313 (6,1 %)
0,84 (0,72; 0,97) p = 0,020*
376 (7,4 %)
Úmrtí z jakékoli příčiny, infarkt
myokardu nebo cévní mozková
příhoda
320 (6,3 %)
0,83 (0,72; 0,97) p = 0,016*
386 (7,5 %)
Kardiovaskulární úmrtí

94 (1,8 %)
0,66 (0,51; 0,86) p = 0,002**
143 (2,8 %)
Úmrtí z jakékoli příčiny 103 (2,0 %)
0,68 (0,53; 0,87) p = 0,002**
153 (3,0 %)
Infarkt myokardu 205 (4,0 %)
0,90 (0,75; 1,09) p = 0,229 (4,5 %)
Cévní mozková příhoda 46 (0,9 %)
1,13 (0,74; 1,73) p = 0,41 (0,8 %)
Trombóza stentu 61 (1,2 %)
0,70 (0,51; 0,97) p = 0,033**
87 (1,7 %)
a) modifikovaná intent-to-treat analýza (intent-to-treat celková analýza pro trombózu stentu)
b) oproti placebu; Log-Rank p-hodnota
* statisticky superiorní
** nominálně významné

Tabulka 5: Výsledky účinnosti ze studie fáze III ATLAS ACS 2 TIMI 51 u pacientů
podstupujících PCI







Stránka 17 z
Populace studie Pacienti s nedávným akutním koronárním
syndromem podstupující PCIa)
Dávkování Rivaroxaban 2,5 mg, dvakrát denně,
N=3 114, n (%)
HR (95% CI) p-hodnota b)
Placebo
N=3 n (%)
Kardiovaskulární úmrtí, infarkt
myokardu nebo cévní mozková
příhoda
153 (4,9 %)
0,94 (0,75; 1,17) p = 0,165 (5,3 %)
Kardiovaskulární úmrtí 24 (0,8 %)
0,54 (0,33; 0,89) p = 0,013**
45 (1,5 %)
Úmrtí z jakékoli příčiny 31 (1,0 %)
0,64 (0,41; 1,01) p = 0,49 (1,6 %)
Infarkt myokardu 115 (3,7 %)
1,03 (0,79; 1,33) p = 0,113 (3,6 %)
Cévní mozková příhoda 27 (0,9 %)
1,30 (0,74; 2,31) p = 0,21 (0,7 %)
Trombóza stentu 47 (1,5 %)
0,66 (0,46; 0,95) p = 0,026**
71 (2,3 %)
a) modifikovaná intent-to-treat analýza (intent-to-treat celková analýza pro trombózu stentu)
b) oproti placebu; Log-Rank p-hodnota
** nominálně významné

Tabulka 6: Bezpečnostní výsledky ze studie fáze III ATLAS ACS 2 TIMI Populace studie Pacienti s nedávným akutním koronárním syndromem a)
Dávkování Rivaroxaban 2,5 mg, dvakrát denně,
N=5,115, n (%)
HR (95% CI) p-hodnota b)
Placebo
N=5,n (%)
Závažné TIMI krvácivé příhody
nesouvisející s CABG
65 (1,3 %)
3,46 (2,08; 5,77) p = < 0,001*
19 (0,4 %)
Fatální krvácivé příhody 6 (0,1 %)
0,67 (0,24; 1,89) p = 0,9 (0,2 %)
Symptomatické intrakraniální
krvácení
14 (0,3 %)
2,83 (1,02; 7,86) p = 0,5 (0,1 %)
Hypotenze vyžadující léčbu
intravenózními inotropními látkami
(0,1 %) 3 (0,1 %)
Chirurgický zákrok kvůli
pokračujícímu krvácení
(0,1 %) 9 (0,2 %)
Transfuze 4 nebo více krevních
jednotek za 48 hodin
19 (0,4 %) 6 (0,1 %)
a) “Safety“ populace, „on treatment“ (populace, ve které byla hodnocena bezpečnost po dobu léčby)
b) oproti placebu; Log-Rank p-hodnota
* statisticky významné






Stránka 18 z
Obrázek 1: Doba do prvního výskytu primárního cílového parametru účinnosti (kardiovaskulární
úmrtí, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda)



15
14
13
12
11
10
0 90 180 270 360 450 540 630 720

Počet pacientů v riziku Relativní dny od randomizace
Rivaroxaban 5114 4431 3943 3199 2609 2005 1425 878 415 Placebo 5113 4437 3974 3253 2664 2059 1460 878 421 87
Rivaroxaban 2,5, mg dvakrát denně
Placebo
Poměr rizik: 0,84 95 % CI: (0,72; 0,97)
P-hodnota = 0,020*
Kumulativní
četnost
příhod
(%)







Stránka 19 z
ICHS/PAD
Studie fáze III COMPASS (27 395 pacientů, 78,0 % mužů a 22,0 % žen) prokázala účinnost a
bezpečnost rivaroxabanu v prevenci kompozitu KV úmrtí, IM a cévní mozkové příhody u
pacientů s vysokým rizikem ischemických příhod s ICHS nebo symptomatickým PAD.
Pacienti byli sledováni v mediánu 23 měsíců a maximálně 3,9 roku.

Pacienti bez kontinuální potřeby léčby inhibitorem protonové pumpy byly randomizováni k
podávání pantoprazolu nebo placeba. Všichni pacienti byli následně randomizováni k podávání
rivaroxabanu 2,5 mg dvakrát denně/ASA 100 mg jednou denně, rivaroxabanu 5 mg dvakrát
denně nebo ASA 100 mg jednou denně a jejich odpovídajícího placeba v poměru 1:1:1.

Pacienti s ICHS měli ICHS s postižením více cév a/nebo předchozí IM. U pacientů ve věku
<65 let byla vyžadována ateroskleróza alespoň dvou cévních povodí nebo alespoň dva další
kardiovaskulární rizikové faktory.

U pacientů s PAD byly provedeny zákroky, jako např. bypass nebo perkutánní transluminální
angioplastika nebo amputace končetiny nebo chodidla pro arteriální onemocnění nebo měli
pacienti intermitentní klaudikaci s poměrem krevního tlaku na kotníku/paži <0,90 a/nebo
významnou stenózu periferní tepny nebo předchozí revaskularizaci karotidy nebo
asymptomatickou stenózu karotidy ≥50 %.

Vylučující kritéria zahrnovala potřebu duální protidestičkové léčby nebo protidestičkové léčby
jiné než ASA nebo perorální antikoagulační léčby, pacienty s vysokým rizikem krvácení,
pacienty se srdečním selháním s ejekční frakcí <30 % nebo třídy III nebo IV dle New York
Heart Association, pacienty s jakýmkoli typem ischemického, nelakunárního typu cévní
mozkové příhody během minulého 1 měsíce nebo s anamnézou hemoragického nebo
lakunárního typu cévní mozkové příhody.

Rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s ASA 100 mg jednou denně byl ve srovnání s
ASA 100 mg superiorní ve snížení primárního kompozitního cíle KV úmrtí, IM a cévní mozkové
příhody (viz tabulka 7 a obrázek 2).

U pacientů léčených rivaroxabanem 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s ASA 100 mg jednou
denně ve srovnání s pacienty, kteří dostávali ASA 100 mg (viz tabulka 8) došlo k významnému
zvýšení příhod primárního bezpečnostního cíle (modifikované ISTH příhody závažného
krvácení).
U primárního cíle účinnosti byl pozorovaný přínos rivaroxabanu 2,5 mg dvakrát denně plus ASA
100 mg jednou denně ve srovnání s ASA 100 mg jednou denně s HR=0,89 (95% CI 0,7–1,1) u
pacientů ve věku ≥5 let (incidence: 6,3 % vs 7,0 %) a s HR=0,70 (95 % CI 0,6–0,8) u pacientů
ve věku <75 let (3,6 % vs 5,0 %). U modifikovaného ISTH závažného krvácení bylo
pozorováno zvýšení rizika s HR=2,12 (95% CI 1,5–3,0) u pacientů ve věku ≥75 let (5,2 % vs
2,5 %) a s HR=1,53 (95% CI 1,2–1,9) u pacientů ve věku <75 let (2,6 % vs 1,7 %).

Přidání 40 mg pantoprazolu jednou denně k antitrombotické studijní medikaci u pacientů bez
klinické potřeby inhibitoru protonové pumpy neprokázalo žádný přínos v prevenci
gastrointestinálních příhod v horní části (tj. kombinace krvácení v horní části gastrointestinálního
traktu, ulcerace v horní části gastrointestinálního traktu nebo obstrukce nebo perforace v horní
části gastrointestinálního traktu); incidence gastrointestinálních příhod v horní části byla
0,39/100 pacientoroků ve skupině s pantoprazolem 40 mg jednou denně a 0,44/100 pacientoroků
ve skupině s placebem jednou denně.






Stránka 20 z
Tabulka 7: Výsledky účinnosti studie fáze III COMPASS
Populace studie Pacienti s ICHS/PAD a)
Léčebná dávka Rivaroxaban 2,5 mg
dvakrát denně
v kombinaci s ASA
100 mg jednou denně
N = 9 ASA 100 mg jednou
denně


N = 9
Pacienti s
příhodami
KM % Pacienti s
příhodami
KM % HR
(95% CI)
p-hodnota b)

CMP, IM nebo
KV úmrtí
379 (4,1 %) 5,20 % 496 (5,4 %) 7,17 % 0,(0,66; 0,86)
p = 0,00004*
- CMP 83 (0,9 %) 1,17 % 142 (1,6 %) 2,23 % 0,(0,44; 0,76)
p = 0,- IM 178 (1,9 %) 2,46 % 205 (2,2 %) 2,94 % 0,(0,70; 1,05)
p = 0,- KV úmrtí 160 (1,7 %) 2,19 % 203 (2,2 %) 2,88 % 0,(0,64; 0,96)
p = 0,
Mortalita ze
všech příčin
313 (3,4 %) 4,50 % 378 (4,1 %) 5,57 % 0,(0,71; 0,96)

Akutní končetinová
ischemie

22 (0,2 %)

0,27 %

40 (0,4 %)

0,60 %
0,(0,32; 0,92)

a) soubor pro intention-to-treat analýzu, primární analýzy
b) vs. ASA 100 mg; Log-Rank p-hodnota
* Snížení primárního parametru účinnosti bylo statisticky superiorní.
CI: interval spolehlivosti; KM %: Kaplan-Meierovy odhady kumulativní incidence (rizika) za 900 dnů;
KV: kardiovaskulární; IM: infarkt myokardu

Tabulka 8: Bezpečnostní výsledky studie fáze III COMPASS
Populace studie Pacienti s ICHS/PAD a)
Dávkování Rivaroxaban 2,5 mg
dvakrát denně
v kombinaci s ASA
100 mg jednou
denně, N=9 n (kumul. riziko %)
ASA 100 mg
jednou denně

N = 9 n (kumul. riziko
%)
Poměr rizik
(95% CI)

p-hodnota b)
Modifikované ISTH závažné 288 (3,9 %) 170 (2,5 %) 1,70 (1,40; 2,05)
krvácení p < 0,- Příhoda fatálního krvácení 15 (0,2 %) 10 (0,2 %) 1,49 (0,67; 3,33)
p = 0, Symptomatické krvácení do
kritického orgánu (nefatální)
63 (0,9 %) 49 (0,7 %) 1,28 (0,88; 1,86)
p = 0,- Krvácení do operačního místa 10 (0,1 %) 8 (0,1 %) 1,24 (0,49; 3,14)
vyžadující reoperaci p = 0,(nefatální, ne do kritického orgánu)







Stránka 21 z
- Krvácení vedoucí
k hospitalizaci (nefatální, ne do
kritického orgánu, nevyžadující
reoperaci)
208 (2,9 %) 109 (1,6 %) 1,91 (1,51; 2,41)
p < 0,Populace studie Pacienti s ICHS/PAD a)
Dávkování Rivaroxaban 2,5 mg
dvakrát denně
v kombinaci s ASA
100 mg jednou
denně, N=9 n (kumul. riziko %)
ASA 100 mg
jednou denně

N = 9 n (kumul. riziko
%)
Poměr rizik
(95% CI)

p-hodnota b)
- S hospitalizací přes noc 172 (2,3 %) 90 (1,3 %) 1,91 (1,48; 2,46)
p < 0,- Bez hospitalizace přes noc 36 (0,5 %) 21 (0,3 %) 1,70 (0,99; 2,92)
p = 0,Závažné
gastrointestinální
krvácení
140 (2,0 %) 65 (1,1 %) 2,15 (1,60; 2,89)
p < 0,Závažné intrakraniální krvácení 28 (0,4 %) 24 (0,3 %) 1,16 (0,67; 2,00)
p = 0,a) soubor pro intention-to-treat analýzu, primární analýzy
b) vs. ASA 100 mg; Log-Rank p-hodnota
CI: interval spolehlivosti; kumul. riziko: kumulativní incidence (riziko) (Kaplan-Meierovy
odhady) za 30 měsíců; ISTH: Mezinárodní společnost pro trombózu a hemostázu
(International Society on Thrombosis and Haemostasis);

Obrázek 2: Čas do prvního výskytu primárního parametru účinnosti (cévní mozková
příhoda, infarkt myokardu, kardiovaskulární úmrtí) ve studii COMPASS






Stránka 22 z

bid: dvakrát denně; od: jednou denně; CI: interval spolehlivosti

Pacienti po nedávné revaskularizaci dolní končetiny z důvodu symptomatického PAD.
V pivotní dvojitě zaslepené studii fáze III VOYAGER PAD bylo 6 564 pacientů po nedávném úspěšném
revaskularizačním zákroku na dolní končetině (chirurgickém nebo endovaskulárním včetně hybridních
postupů) z důvodu symptomatického PAD náhodně zařazeno do jedné ze dvou skupin antitrombotické léčby:
rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s ASA 100 mg jednou denně nebo ASA 100 mg jednou
denně, a to v poměru 1:1. Pacienti mohli navíc dostávat standardní dávku klopidogrelu jednou denně po dobu
až 6 měsíců. Cílem studie bylo prokázat účinnost a bezpečnost rivaroxabanu plus ASA v prevenci infarktu
myokardu, ischemické cévní mozkové příhody, KV úmrtí, akutní končetinové ischemie nebo závažné
amputace cévní etiologie u pacientů po nedávných úspěšných revaskularizačních výkonech na dolních
končetinách z důvodu symptomatického PAD. Do studie byli zařazeni pacienti ve věku ≥50 let s
dokumentovaným středně závažným až závažným symptomatickým aterosklerotickým PAD na dolních
končetinách prokázaným všemi následujícími znaky: klinicky (tj. funkčním omezením), anatomicky (tj.
zobrazovacími důkazy PAD distálně od zevní ilické tepny) a hemodynamicky (kotníkový brachiální index
[ABI] ≤ 0,80 nebo index palec-paže [TBI] ≤ 0,60 u pacientů bez předchozí revaskularizace končetin nebo ABI
≤ 0,85 nebo TBI ≤ 0,65 u pacientů s předchozí revaskularizací končetin). Vyloučeni byli pacienti, kteří
potřebovali duální protidestičkovou léčbu po dobu > 6 měsíců nebo jakoukoli další protidestičkovou léčbu
jinou než ASA a klopidogrel nebo perorální antikoagulační léčbu, a také pacienti s intrakraniálním krvácením,
cévní mozkovou příhodou nebo TIA v anamnéze nebo pacienti s eGFR <15 ml/min.
Průměrná doba sledování byla 24 měsíců a maximální doba sledování byla 4,1 roku. Průměrný věk zařazených
pacientů byl 67 let a 17 % pacientů bylo starších 75 let. Medián doby od indexového revaskularizačního
výkonu do zahájení studijní léčby byl v celé populaci 5 dní (6 dní po chirurgické a 4 dny po endovaskulární
revaskularizaci včetně hybridních výkonů). Celkem 53,0 % pacientů dostávalo krátkodobou léčbu
klopidogrelem s mediánem trvání 31 dní. Podle protokolu studie bylo možné zahájit léčbu co nejdříve,
nejpozději však 10 dní po úspěšném kvalifikovaném revaskularizačním výkonu a po zajištění hemostázy.






Stránka 23 z
Rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s ASA 100 mg jednou denně prokázal superioritu ve snížení
primárního kompozitního ukazatele složeného z infarktu myokardu, ischemické cévní mozkové příhody, KV
úmrtí, akutní končetinová ischemie a závažné amputace cévní etiologie ve srovnání se samotnou ASA (viz
tabulka 9). Primární bezpečnostní ukazatel, závažné krvácivé příhody dle TIMI definice, byl u pacientů
léčených rivaroxabanem a ASA numericky vyšší v porovnání s ASA samotnou, přičemž nedošlo k nárůstu
fatálních nebo intrakraniálních krvácení (viz tabulka 10).
Sekundární ukazatele účinnosti byly testovány v předem specifikovaném hierarchickém pořadí (viz tabulka
9).

Tabulka 9: Výsledky účinnosti ze studie fáze III VOYAGER PAD
Populace studie Pacienti po nedávné revaskularizaci dolní končetiny z důvodu
symptomatického PAD. a)
Dávkování Rivaroxaban 2,5 mg
dvakrát denně v
kombinaci s ASA
100 mg jednou denně
N = 3 n (kumulativní riziko
%)c)
ASA 100 mg
jednou denně


N = 3 n (kumulativní
riziko %)c)
Poměr rizik
(95% CI) d)
Primární ukazatel
účinnostib)
508 (15,5 %) 584 (17,8 %) 0,85 (0,76;0,96)
p = 0,0043 e)*
- IM 131 (4,0 %) 148 (4,5 %) 0,88 (0,70;1,12)
- Ischemická CMP 71 (2,2 %) 82 (2,5 %) 0,87 (0,63;1,19)
- KV úmrtí 199 (6,1 %) 174 (5,3 %) 1,14 (0,93;1,40)
- Akutní končetinová ischemie f) 155 (4,7 %) 227 (6,9 %) 0,67 (0,55;0,82)
- Závažná amputace cévní etiologie 103 (3,1 %) 115 (3,5 %) 0,89 (0,68;1,16)
Sekundární ukazatel
účinnosti

Neplánovaná revaskularizace
indexové končetiny pro recidivující
končetinovou ischemii
584 (17,8 %) 655 (20,0 %) 0,88 (0,79;0,99)
p = 0,0140 e)*
Hospitalizace z koronární nebo
periferní příčiny (obě dolní
končetiny) trombotické povahy.
262 (8,0 %) 356 (10,9 %) 0,72 (0,62;0,85)
p < 0,0001 e)*
Mortalita ze všech příčin 321 (9,8 %) 297 (9,1 %) 1,08 (0,92;1,27)
Příhody VTE 25 (0,8 %) 41 (1,3 %) 0,61 (0,37;1,00)
a) Soubor pro analýzu intention-to-treat, primární analýzy; posouzené výborem ICAC.
b) Kompozit infarktu myokardu, ischemické cévní mozkové příhody, KV úmrtí (KV úmrtí a neznámá příčina
úmrtí), ALI a závažné amputace cévní etiologie.
c) V úvahu se bere pouze první výskyt analyzované výsledné příhody v rámci rozsahu údajů od pacienta.
d) HR (95% CI) vychází z Coxova modelu proporcionálních rizik stratifikovaného podle typu zákroku a užívání
klopidogrelu s léčbou jako jedinou kovariátou.
e) Jednostranná p-hodnota je založena na log-rank testu stratifikovaném podle typu zákroku a užívání
klopidogrelu s léčbou jako faktorem.






Stránka 24 z
f) Akutní končetinová ischemie je definována jako náhlé významné zhoršení perfuze končetiny, buď s novým
pulzním deficitem, nebo vyžadující terapeutický zásah (tj. trombolýzu nebo trombektomii nebo urgentní
revaskularizaci) a vedoucí k hospitalizaci.
* Snížení ukazatele účinnosti bylo statisticky superiorní.
ALI: akutní končetinová ischemie; CI: interval spolehlivosti; IM: infarkt myokardu; KV: kardiovaskulární;
ICAC: nezávislý výbor pro klinické posuzování.

Tabulka 10: Výsledky bezpečnosti ze studie fáze III VOYAGER PAD
Populace studie Pacienti po nedávné revaskularizaci dolní končetiny z důvodu
symptomatického PAD. a)
Dávkování Rivaroxaban 2,5 mg
dvakrát denně v
kombinaci s ASA
100 mg jednou denně
N = 3 n (kumulativní riziko
%)b)
ASA 100 mg
jednou denně


N = 3 n (kumulativní
riziko %)b)
Poměr rizik
(95% CI) c)


p-hodnota d)
TIMI závažné krvácení (CABG /
non-CABG)
62 (1,9 %) 44 (1,4 %) 1,43 (0,97;2,10)
p = 0,- Fatální krvácení 6 (0,2 %) 6 (0,2 %) 1,02 (0,33;3,15)

- Intrakraniální krvácení 13 (0,4 %) 17 (0,5 %) 0,78 (0,38;1,61)
- Zjevné krvácení související s
poklesem Hb ≥5 g/dl /
hematokrit
≥15 %
46 (1,4 %) 24 (0,7 %) 1,94 (1,18;3,17)
ISTH závažné krvácení 140 (4,3 %) 100 (3,1 %) 1,42 (1,10;1,84)
p = 0,- Fatální krvácení 6 (0,2 %) 8 (0,2 %) 0,76 (0,26;2,19)
- Nefatální krvácení do kritického
orgánu
29 (0,9 %) 26 (0,8 %) 1,14 (0,67;1,93)
ISTH klinicky významné malé
krvácení
246 (7,6 %) 139 (4,3 %) 1,81 (1,47;2,23)
a) Soubor pro analýzu bezpečnosti (všichni randomizovaní pacienti s alespoň jednou dávkou hodnoceného
léčiva), ICAC: nezávislý výbor pro klinické posuzování.
b) n = počet pacientů s příhodami, N = počet pacientů s rizikem, % = 100 * n/N, n/100pacientoroků = poměr
počtu pacientů s příhodami / kumulativní doba s rizikem.
c) HR (95% CI) vychází z Coxova modelu proporcionálních rizik stratifikovaného podle typu zákroku a užívání
klopidogrelu s léčbou jako jedinou kovariátou.
d) Dvoustranná p-hodnota je založena na log rank-testu stratifikovaném podle typu zákroku a užívání
klopidogrelu s léčbou jako faktorem.

ICHS se srdečním selháním
Studie COMMANDER HF zahrnovala 5 022 pacientů se srdečním selháním a významnou ICHS po
hospitalizaci z důvodu dekompenzovaného srdečního selhání. Pacienti byli randomizováni do jedné z dvou
léčebných skupin: léčba rivaroxabanem 2,5 mg dvakrát denně (n=2 507) nebo odpovídajícím placebem (n=515). Celkový medián trvání studie byl 504 dnů. Pacienti museli mít symptomatické srdeční selhání po dobu
nejméně 3 měsíců a ejekční frakci levé komory ≤40 % během jednoho roku před zařazením do studie. Na






Stránka 25 z
počátku studie byl medián ejekční frakce 34 % (IQR: 28 %-38 %) a 53 % subjektů mělo srdeční selhání třídy
NYHA III nebo IV.
Analýza primárního parametru účinnosti (tj. kompozit úmrtí ze všech příčin, infarktu myokardu, anebo CMP)
neprokázala statisticky významný rozdíl mezi skupinou léčenou rivaroxabanem 2,5 mg dvakrát denně a
placebem s HR 0,94 (95% CI 0,84-1,05), p=0,270. U úmrtí ze všech příčin nebyl rozdíl v počtu příhod u
pacientů léčených rivaroxabanem nebo placebem (četnost příhod u rivaroxabanu 11,41 na 100 pacientoroků;
četnost příhod u placeba 11,63 na 100 pacientoroků; HR 0,98; 95% CI 0,87-1,10; p=0,743). Četnost příhod
infarktu myokardu u rivaroxabanu byl 2,08 na 100 pacientoroků a u placeba 2,52 na 100 pacientoroků (HR 0,83;
95% CI 0,63-1,08; p=0,165) a pro CMP u rivaroxabanu 1,08 na 100 pacientoroků a placeba 0,62 na pacientoroků (HR 0,66; 95% CI 0,47-0,95; p=0,023). Hlavní bezpečnostní cíl (tj. kompozit fatálního krvácení
nebo krvácení do kritického místa s potenciálem trvalého postižení) se vyskytl u 18 pacientů
(0,7 %) na léčbě rivaroxabanem 2,5 mg dvakrát denně a u 23 pacientů (0,9 %) na placebu (HR 0,80; 95% CI
0,43-1,49; p=0,484). Ve skupině s rivaroxabanem bylo statisticky významné zvýšení ISTH závažného krvácení
ve srovnání s placebem (četnost příhod u rivaroxabanu 2,04 na 100 pacientoroků; četnost příhod u placeba 1,na 100 pacientoroků; HR 1,68; 95% CI 1,18-2,39; p=0,003).
Léčebné účinky u subpopulace pacientů s mírným a středně závažným srdečním selháním ve studii COMPASS
byly podobné účinkům celé studované populace (viz bod ICHS/PAD).

Pacienti s vysoce rizikovým antifosfolipidovým syndromem s trojí pozitivitou
V randomizované otevřené multicentrické studii sponzorované zkoušejícím se zaslepeným rozhodnutím o
sledovaném cílovém parametru byl porovnáván rivaroxaban s warfarinem u pacientů s trombózou v anamnéze,
kteří měli diagnostikovaný antifosfolipidový syndrom a vysoké riziko tromboembolických příhod (pozitivních
ve všech 3 antifosfolipidových testech: na lupus antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti
beta 2-glykoproteinu I). Studie byla po zařazení 120 pacientů předčasně ukončena z důvodu příliš vysokého
výskytu příhod u pacientů zařazených do ramene s rivaroxabanem. Průměrná délka sledování byla 569 dní.
Randomizováno bylo 59 pacientů k užívání rivaroxabanu 20 mg (15 mg u pacientů s clearance kreatininu (CrCl)
< 50 ml/min) a 61 k užívání warfarinu (INR 2,0–3,0). K tromboembolickým příhodám došlo u 12 % pacientů
randomizovaných k užívání rivaroxabanu (4 ischemické cévní mozkové příhody a
infarkty myokardu). U pacientů randomizovaných k užívání warfarinu nebyly hlášeny žádné příhody. K velkému
krvácení došlo u 4 pacientů (7 %) ve skupině s rivaroxabanem a u 2 pacientů (3 %) ve skupině s warfarinem.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním
léčivým přípravkem obsahujícím rivaroxaban v prevenci tromboembolických příhod u všech podskupin pediatrické
populace (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2.).