Kanilad Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika
ATC kód: N03AXMechanismus účinku
Léčivá látka lakosamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxypropionamid) je funkcionalizovaná
aminokyselina.
Přesný mechanismus účinku lakosamidu u člověka je třeba ještě plně objasnit. Podle
elektrofyziologických studií in vitro lakosamid selektivně zesiluje pomalou inaktivaci napěťově
řízených („voltage-gated“) sodíkových kanálů a stabilizuje tak hyperexcitabilní membrány neuronů.
Farmakodynamické účinky
Lakosamid poskytoval u širokého spektra zvířecích modelů ochranu před parciálními i primárně
generalizovanými záchvaty a zpomaloval rozvoj „kindlingu“. V kombinaci s levetiracetamem,
karbamazepinem, fenytoinem, valproátem, lamotriginem, topiramátem nebo gabapentinem vykazoval
lakosamid v preklinických studiích synergní nebo aditivní antikonvulzivní účinky.
Klinická účinnost a bezpečnost (parciální záchvaty)
Dospělá populace
Monoterapie
Účinnost lakosamidu v monoterapii byla stanovena na základě dvojitě zaslepeného non-inferiorního
srovnávání s karbamazepinem CR při paralelním uspořádání skupin u 886 pacientů ve věku od 16 let,
u nichž byla nově či nedávno diagnostikována epilepsie. Pacienti museli vykazovat nevyprovokované
parciální záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:k užívání karbamazepinu CR a lakosamidu ve formě tablet. Dávkování bylo založeno na odpovědi na
dávku a pohybovalo se v rozmezí od 400 do 1200 mg/den u karbamazepinu CR a od 200 do 600 mg/den
u lakosamidu. Léčba trvala až 121 týdnů podle závislosti na odpovědi.
Odhadovaná frekvence stavu bez záchvatů po 6 měsících byla 89,8 % u pacientů léčených lakosamidem
a 91,1 % u pacientů léčených karbamazepinem CR za použití analýzy přežití podle Kaplana-Meiera.
Adjustovaný absolutní rozdíl mezi oběma způsoby léčby byl -1,3 % (95% CI: -5,5, 2,8). Odhady
frekvence stavu bez záchvatů po 12 měsících podle Kaplana–Meiera byly 77,8 % pro pacienty léčené
lakosamidem a 82,7 % pro pacienty léčené karbamazepinem CR.
Frekvence stavu bez záchvatů po 6 měsících u starších pacientů od 65 let (62 pacientů s lakosamidem,
57 pacientů s karbamazepinem CR) byly podobné u obou léčebných skupin. Frekvence byly také
podobné frekvencím pozorovaným u celkové populace. Udržovací dávka u starší populace byla
200 mg/den u 55 pacientů (88,7 %), 400 mg/den u 6 pacientů (9,7 %) a u 1 pacienta (1,6 %) byla dávka
zvýšena na více než 400 mg/den.
Přechod na monoterapii
Účinnost a bezpečnost lakosamidu při přechodu na monoterapii byla hodnocena v dříve provedené
kontrolované, multicentrické, dvojitě zaslepené randomizované studii. 425 pacientů ve věku 16 až 70 let
s nekontrolovanými parciálními záchvaty, kteří užívali stabilní dávku 1 nebo 2 registrovaných
antiepileptik, bylo v této studii randomizováno k přechodu na monoterapii lakosamidem (buď v dávce
400 mg/den nebo v dávce 300 mg/den v poměru 3:1). U léčených pacientů, plně titrovaných, u kterých
bylo zahájeno vysazení antiepileptik (284, případně 99), bylo monoterapie dosaženo u 71,5 %, příp.
70,7 % pacientů po 57–105 dnech (medián 71 dnů), během cíleného sledovacího období 70 dnů.
Přídatná léčba
Účinnost lakosamidu jako přídatné terapie byla v doporučených dávkách 200 mg/den a 400 mg/den
prokázána ve 3 multicentrických, randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích
s 12týdenní délkou trvání. Lakosamid v dávce 600 mg/den byl také účinný jako přídatná terapie
v kontrolovaných klinických studiích, ale účinnost této dávky se výrazně nelišila od 400 mg/den a byla
pacienty hůře snášena (vyšší výskyt nežádoucích účinků v CNS a GIT). Proto se podávání dávky
600 mg/den nedoporučuje. Maximální doporučená dávka je 400 mg/den. Cílem těchto studií, do nichž
bylo zařazeno 1308 pacientů s průměrnou anamnézou 23 let s parciálními záchvaty, bylo zhodnotit
účinnost a bezpečnost lakosamidu při jeho souběžném podávání s 1–3 dalšími antiepileptiky
u nemocných s nekontrolovanými parciálními záchvaty s nebo bez sekundární generalizace. 50%
snížení četnosti záchvatů bylo dosaženo u 23 % pacientů ve skupině placeba, u 34 % pacientů ve skupině
s dávkou 200 mg/den a u 40 % pacientů ve skupině s dávkou 400 mg/den.
Farmakokinetika a bezpečnost jednorázové nasycovací dávky intravenózně podávaného lakosamidu
byly stanoveny v multicentrické, otevřené studii navržené pro zhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti
rychlého nasazení lakosamidu v jednorázové intravenózní nasycovací dávce (včetně 200 mg)
následované perorálním dávkováním dvakrát denně (ekvivalentní intravenózní dávce) jako přídatná
terapie u dospělých jedinců od 16 do 60 let věku s parciálními záchvaty.
Pediatrická populace
Parciální záchvaty mají podobnou patofyziologii a klinickou symptomatologii u dětí ve věku od 2 let
a u dospělých. Účinnost lakosamidu u dětí ve věku od 2 let byla extrapolovaná z údajů u dospívajících
a dospělých s parciálními záchvaty, u kterých byla očekávána podobná odpověď za předpokladu, že
byly provedeny úpravy pediatrické dávky (viz bod 4.2) a že byla prokázána bezpečnost (viz bod 4.8).
Účinnost podporovaná výše uvedeným principem extrapolace byla potvrzena dvojitě zaslepenou,
randomizovanou, placebem kontrolovanou studií. Studie se skládala z 8týdenního výchozího období, po
kterém následovalo 6týdenní titrační období. Způsobilí pacienti ve stabilním dávkovacím režimu 1 až ≤
antiepileptik, u nichž stále docházelo alespoň ke 2 parciálním záchvatům během 4 týdnů před
screeningem s fází bez záchvatů, která nebyla delší než 21 dnů v 8týdenním období před vstupem do
výchozího období, byli randomizováni k podávání buď placeba (n = 172) nebo lakosamidu (n = 171).
Dávkování bylo zahájeno dávkou 2 mg/kg/den u subjektů s tělesnou hmotností méně než 50 kg nebo
100 mg/den u subjektů s tělesnou hmotností 50 kg nebo více ve 2 dílčích dávkách. Během titračního
období byly dávky lakosamidu upraveny v přírůstcích 1 nebo 2 mg/kg/den u subjektů s tělesnou
hmotností méně než 50 kg nebo 50 nebo 100 mg/den u subjektů s tělesnou hmotností 50 kg nebo více v
týdenních intervalech, aby se dosáhlo cílového rozsahu dávky pro udržovací období.
Subjekty musely dosáhnout minimální cílové dávky pro svou kategorii tělesné hmotnosti na dobu
posledních 3 dnů titračního období, aby byly způsobilé pro vstup do 10týdenního udržovacího období.
Subjekty měly setrvat na stabilní dávce lakosamidu po celé udržovací období nebo byly vyřazeny
a zařazeny do zaslepeného období snižování dávky.
Mezi skupinou s lakosamidem a skupinou s placebem bylo pozorováno statisticky významné (p =
0,0003) a klinicky relevantní snížení frekvence parciálních záchvatů za 28 dní od výchozího stavu do
udržovacího období. Procento snížení oproti placebu na základě analýzy kovariance bylo 31,72 % (95%
CI: 16,342; 44,277).
Celkově byl podíl subjektů s alespoň 50% snížením frekvence parciálních záchvatů za 28 dní výchozího
stavu do udržovacího období 52,9% ve skupině s lakosamidem ve srovnání s 33,3% ve skupině s
placebem.
Kvalita života hodnocená dotazníkem Pediatric Quality of Life Inventory ukázala, že subjekty ve
skupině s lakosamidem a skupině s placebem měly po celou dobu léčby podobnou a stabilní kvalitu
života související se zdravím.
Klinická účinnost a bezpečnost (primárně generalizované tonicko-klonické záchvaty)
Účinnost lakosamidu jako přídatné léčby u pacientů ve věku od 4 let s idiopatickou generalizovanou
epilepsií s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty (PGTCS) byla stanovena ve
24týdenní dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované multicentrické klinické studii
s paralelními skupinami. Tato studie zahrnovala 12týdenní anamnestické výchozí období, 4týdenní
prospektivní výchozí období a 24týdenní období léčby (které zahrnovalo 6týdenní období titrace
a 18týdenní udržovací období). Vhodní pacienti se stabilní dávkou 1 až 3 antiepileptik, u nichž se během
16týdenního kombinovaného výchozího období vyskytly alespoň 3 zdokumentované PGTCS, byli
randomizováni 1 ku 1 k užívání lakosamidu nebo placeba (pacienti v celém souboru analýzy: lakosamid
n = 118, placebo n = 121; z toho 8 pacientů ve skupině ve věku ≥ 4 až <12 let a 16 pacientů v rozmezí
≥ 12 až < 18 let bylo léčeno lakosamidem 9 a 16 pacientů placebem).
Pacienti byli titrováni až do cílové dávky v udržovacím období 12 mg/kg/den u pacientů s tělesnou
hmotností nižší než 30 kg, 8 mg/kg/den u pacientů s tělesnou hmotností od 30 do méně než 50 kg nebo
400 mg/den u pacientů s tělesnou hmotností 50 kg nebo více.
Proměnná účinnosti
Parametr
Placebo n=121 Lakosamid n=Čas do druhé PGTCS
Medián (dny) 77,0 -
95% IS 49,0; 128,0 -
Lacosamidum – Placebo
Poměr rizik 0,95% IS 0,377; 0,p-hodnota < 0,Bez záchvatů
Stratifikovaný odhad metodou
Kaplan-Meier (%)
17,2 31,95% CI 10,4; 24,0 22,8; 39,Lacosamidum – Placebo 14,95% IS 3,2; 25,p-hodnota 0,Poznámka: U skupiny s lakosamidem nebylo možné odhadnout medián času do druhého PGTCS podle
Kaplan-Meierovy metody, protože u > 50 % pacientů nedošlo k druhému PGTCS do 166. dne.
Nálezy v pediatrické podskupině byly konzistentní s výsledky celkové populace pro primární,
sekundární a další cílové parametry účinnosti.