Janartan Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Valsartan/hydrochlorothiazid
Systémová dostupnost hydrochlorothiazidu je při souběžném podávání s valsartanem snížena přibližně
o 30 %. Kinetika valsartanu není souběžným podáváním s hydrochlorothiazidem výrazně ovlivněna.
Tato pozorovaná interakce nemá žádný vliv na kombinované použití valsartanu a hydrochlorothiazidu,
jelikož kontrolované klinické studie ukázaly zřejmý antihypertenzní účinek, který je větší než u použití
jednotlivých látek samostatně či u placeba.

Valsartan
Absorpce
Po perorálním podání samotného valsartanu je dosaženo vrcholových koncentrací valsartanu v plazmě
během 2 až 4 hodin. Průměrná absolutní biologická dostupnost je 23 %. Jídlo snižuje expozici
(měřeno pomocí AUC) valsartanu přibližně o 40 % a vrcholovou koncentraci v plazmě (Cmax)
přibližně o 50 %, přestože přibližně po 8 h po podání dávky jsou koncentrace valsartanu v plazmě
obdobné pro skupinu osob po jídle i nalačno. Toto snížení AUC však není doprovázeno klinicky
významným snížením terapeutického účinku, a proto lze valsartan podávat s jídlem i nalačno.

Distribuce
Distribuční objem valsartanu v ustáleném stavu po intravenózním podání je přibližně 17 litrů, což
ukazuje, že valsartan není distribuován v rozsáhlé míře do tkání. Valsartan je silně vázán na sérové
proteiny (94–97 %), především na sérový albumin.

Biotransformace
Valsartan není extenzivně biotransformován, protože pouze asi 20 % dávky je nalezeno jako
metabolity. V plazmě byl v nízkých koncentracích identifikován hydroxymetabolit (méně než 10 %
AUC valsartanu). Tento metabolit je farmakologicky neúčinný.

Eliminace
Valsartan vykazuje multiexponenciální kinetiku rozpadu (t½α <1 h a t½ß přibližně 9 h). Valsartan je
primárně vylučován stolicí (přibližně 83 % dávky) a močí (přibližně 13 % dávky), převážně jako
nezměněný lék. Po intravenózním podání je plazmatická clearance valsartanu přibližně 2 l/h a jeho
renální clearance je 0,62 l/h (přibližně 30 % celkové clearance). Poločas valsartanu je 6 hodin.

Hydrochlorothiazid
Absorpce


Absorpce hydrochlorothiazidu je po perorálním podání rychlá (tmax okolo 2 hod.). Zvýšení střední
AUC je lineární a v terapeutickém rozmezí dávkově proporcionální.
Vliv jídla na absorpci hydrochlorothiazidu, pokud je nějaký, je málo klinicky významný. Absolutní
biologická dostupnost hydrochlorothiazidu je po perorálním podání 70 %.

Distribuce
Zdánlivý distribuční objem je 4-8 l/kg.
Cirkulující hydrochlorothiazid je vázán na sérové proteiny (40-70 %), především na sérový albumin.
Hydrochlorothiazid se též kumuluje v erytrocytech v koncentraci přibližně 3× vyšší, než je
koncentrace v plazmě.

Eliminace
Hydrochlorothiazid je převážně vylučován jako nezměněná látka. Hydrochlorothiazid je z plazmy
vylučován s průměrným poločasem 6 až 15 hodin v terminální fázi vylučování. U opakovaného
podávání není v kinetice hydrochlorothiazidu změna a při dávkování jednou denně je akumulace
minimální. Více než 95% absorbované dávky hydrochlorothiazidu je vyloučeno jako nezměněná látka
močí. Renální clearance se skládá z pasivní filtrace a aktivní sekrece do renálního tubulu.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší osoby
U některých starších osob byla pozorována poněkud vyšší systémová expozice valsartanu než
u mladších osob; tato skutečnost však nevykazuje žádnou klinickou významnost. Omezené údaje
naznačují, že systémová clearance hydrochlorothiazidu je snížená u starších osob zdravých
i s hypertenzí, ve srovnání s mladými zdravými dobrovolníky.

Porucha funkce ledvin
Při doporučených dávkách fixní kombinace valsartanu a hydrochlorothiazidu není u pacientů
s glomerulární filtrací (GFR) 30-70 ml/min nutná úprava dávky.

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR < 30 ml/min) a u pacientů podstupujících dialýzu
nejsou pro fixní kombinaci valsartanu a hydrochlorothiazidu dostupné údaje. Valsartan se silně váže
na plazmatické proteiny a nelze jej odstranit dialýzou, zatímco clearance hydrochlorothiazidu lze
dialýzou dosáhnout.

Při poruše funkce ledvin jsou průměrné maximální plazmatické hladiny a hodnoty AUC
hydrochlorothiazidu zvýšené a renální vylučování je snížené. U pacientů s lehkou až středně těžkou
poruchou funkce ledvin bylo pozorováno 3násobné zvýšení v AUC hydrochlorothiazidu. U pacientů
se těžkou poruchou funkce ledvin bylo pozorováno 8násobné zvýšení AUC. Hydrochlorothiazid je
kontraindikován u pacientů se těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.3).

Porucha funkce jater
Ve farmakokinetické studii u pacientů s lehkou (n=6) až středně těžkou (n=5) jaterní dysfunkcí byla
expozice valsartanu zvýšena přibližně 2x ve srovnání se zdravými dobrovolníky (viz body 4.2 a 4.4).
Nejsou k dispozici údaje o použití valsartanu u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí (viz bod 4.3).
Jaterní onemocnění nemění významně farmakokinetiku hydrochlorothiazidu.