Itulazax Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Extrakty alergenů, pyly stromů
ATC kód: V01AA
Mechanismus účinku
ITULAZAX je alergenový extrakt k imunoterapii alergické rinitidy a/nebo konjunktivitidy vyvolané
stromovými pyly homologními s pylem břízy. Alergenová imunoterapie s alergenovými přípravky
spočívá v opakovaném podávání alergenů pacientům s alergií, aby došlo k modifikaci imunologické
odpovědi na expozici alergenem.

Cílem farmakodynamického účinku alergenové imunoterapie je imunitní systém, ale úplný a přesný
mechanismu děje vyvolávající klinický účinek není ještě zcela znám. V několika studiích se však
ukázalo, že imunologická odpověď na alergenovou imunoterapii je charakterizována indukcí alergen
specifických IgG4. Specifické IgG4 kompetují s IgE o vazbu na alergeny, a tak redukují aktivaci
imunitních buněk. Snížení IgE vázaných na alergeny břízy bylo potvrzeno u jedinců léčených
přípravkem ITULAZAX a bylo doprovázeno indukcí systémové odpovědi IgG4 specifických pro břízu
vyvolané léčbou. Před zahájením léčby byla pozorována rozsáhlá zkřížená reaktivita IgE vůči
stromům homologním s břízou, což naznačuje alergickou senzibilizaci na stromy v této skupině, a
srovnatelná úroveň IgG 4 zkřížené reaktivity vůči stromům homologním s břízou byla pozorována po
léčbě přípravkem ITULAZAX. Zvýšení hladin IgG 4 lze pozorovat přibližně po 1 měsíci léčby a
přetrvává po celou dobu léčby.

Léčba přípravkem ITULAZAX též vede ke zvýšení sérových hladin IgG 4 specifických pro jablko
(Mal d 1).

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost přípravku ITULAZAX při léčbě jedinců s alergickou rinitidou a/nebo
konjunktivitidou vyvolanou pylem břízy, kteří mají nebo nemají astma (kompenzované/částečně
kompenzované), byly prokázány ve dvou dvojitě zaslepených randomizovaných placebem
kontrolovaných klinických studií (1 fáze II a 1 fáze III). Celkově byl přípravek ITULAZAX u
subjektů s alergií na pyl břízy dobře tolerován bez toho, že by se zjistily závažnější problémy týkající
se bezpečnosti. ITULAZAX vede ke zlepšení kontroly nad onemocněním a zvyšuje kvalitu života
díky zmírnění symptomů a snížení potřeby alergické farmakoterapie/léků ke zmírnění příznaků. Níže
jsou popsány výsledky týkající se účinnosti ze dvou studií.

Fáze II. (TT-03)
Studie fáze II byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie
provedená v expoziční alergenové komoře s dávkami 2, 7 a 12 SQ-Bet (ITULAZAX) u dospělých jedinců s rinokonjunktivitidou vyvolanou pylem břízy. Skupinu, které byl podáván
ITULAZAX v dávce12 SQ-Bet, tvořilo 54 subjektů a skupinu, které bylo podáváno
placebo, tvořilo 56 subjektů. Subjekty byly vystaveny pylu břízy před zahájením léčby a po
uplynutí 8, 16 a 24 týdnů léčby a pylu dubu před zahájením léčby a po uplynutí 24 týdnů
léčby. Primárním cílovým parametrem bylo průměrné celkové skóre symptomů ve 24. týdnu
sezóny pylu břízy. Celkové skóre symptomů se vypočítalo jako součet celkového skóre
nazálních symptomů a celkového skóre očních symptomů.

Léčba přípravkem ITULAZAX vedla ke snížení celkového skóre symptomů během expozice pylu
břízy v porovnaní s placebem po uplynutí 16 týdnů léčby a tento stav se udržel až do konce studie po
uplynutí 24 týdnů léčby (tabulka č. 1). Léčba přípravkem ITULAZAX také vedla ke snížení celkového
skóre symptomů během expozice pylu dubu po uplynutí 24 týdnů léčby (tabulka č. 1). Výsledky
naznačují, že klinická účinnost přípravku ITULAZAX je během expozice pylu břízy a expozice pylu
dubu obdobná.

Tabulka 1 Analýzy týkající se skóre symptomů během působení pylu břízy a dubu (TT-03)

Primární cílové
parametry


n

Upravený
průměr
Absolutní rozdíl
(placebo –
ITULAZAX)
[95 % CL]

% relativní k
placebu
[95 % CL]


p-hodnota*
Průměrné skóre TSS během 16. týdne expozice pylu břízy (modifikovaný FAS)
Placebo 56 7,89 --- ---
ITULAZAX 54 6,18 1,70 [0,22; 3,18] 22 [3,18; 37,28] 0,Průměrné skóre TSS během 24. týdne expozice pylu břízy (modifikovaný FAS)
Placebo 56 7,10 --- ---
ITULAZAX 54 5,29 1,81 [0,33; 3,28] 25 [5,32; 42,51] 0,Předdefinovaný
sekundární
cílový parametr


n

Upravený
průměr
Absolutní rozdíl
(placebo –
ITULAZAX)
[95 % CL]

% relativní k
placebu
[95 % CL]


p-hodnota*
Průměrné skóre TSS během 24. týdne expozice pylu dubu (modified FAS)
Placebo 56 7,47 --- ---
ITULAZAX 54 5,70 1,77 [0,18; 3,37] 24 [2,96; 41,31] 0,n = počet subjektů v analyzovaném souboru, modifikovaný FAS = všechny subjekty s příznaky, *p-hodnota
pro test absolutního rozdílu 0.
Závislou proměnnou v analýze byla: druhá odmocnina průměrného skóre TSS (výsledky se zpětně
transformovaly na původní škálu). Analýza vycházela z modelu LME s léčbou, návštěvou lékaře (v 8, a 24 týdnu) a jejich dvojfaktorovou interakcí jakožto fixní účinky třídy léčiv, průměrným bazálním skóre
TSS jako fixní regresní proměnnou a kohortou a subjektem jako náhodnými skupinovými proměnnými.
TSS = celkové skóre symptomů. CL = interval spolehlivosti.
Fáze III (TT-04)
Studie fáze III byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, mezinárodní studie
s 634 dospělými a dospívajícími (12 - 65 let) s alergickou rinitidou a/nebo rinokonjuktivitidou
vyvolanou pylem břízy. Subjektům byl podáván ITULAZAX (12 SQ-Bet) nebo placebo po dobu týdnů před začátkem sezóny stromových pylů a dále během celé sezóny s průměrnou délkou léčby týdnů.

Primárním cílovým parametrem bylo stanoveno průměrné celkové kombinované skóre (TCS)
symptomů rinokonjuktivity a použití medikace během sezóny pylu břízy (BPS).

Předdefinované klíčové sekundární cílové parametry byly TCS během sezóny stromových pylů (TPS),
která byla definovaná jako spojená sezóna pylu olše, lísky a břízy, a průměrné denní skóre symptomů
rinokonjuktivity (DSS) během BPS a TPS. Předdefinované sekundární cílové parametry zahrnovaly
denní skóre medikace (DMS) během BPS a TPS.

Léčba přípravkem ITULAZAX měla statisticky významný léčebný účinek jak během BPS, tak během
TPS. U subjektů léčených přípravkem ITULAZAX došlo ke snížení symptomů a snížení skóre
medikace ve srovnání s placebem po dobu průměrně 50 dní (průměrná doba trvání TPS) (tabulka 2).

Tabulka 2 Analýzy týkající se symptomů a skóre medikace během pylových sezón (TT-04)

Primární cílový
parametr


n

Upravený
průměr
Absolutní rozdíl
(placebo –
ITULAZAX)
[95 % CL]

% relativní k
placebu
[95 % CL]

p-
hodnota*
Průměrné skóre TCS během BPS (FASBPS)
Placebo 292 7,62 --- ---
ITULAZAX 283 4,61 3,02 [1,99; 4,05] 40 [28,24; 49,51] ˂ 0,Předdefinované
klíčové
sekundární cílové
parametry


n

Upravený
průměr
Absolutní rozdíl
(placebo –
ITULAZAX)
[95 % CL]

% relativní k
placebu
[95 % CL]

p-
hodnota*
Průměrné skóre TCS během TPS (FASBPS)
Placebo 292 6,22 --- ---
ITULAZAX 283 3,95 2,27 [1,44; 3,11] 37 [24,99; 46,62] ˂ 0,Průměrné skóre DSS během BPS (FASBPS)
Placebo 292 3,60 --- ---
ITULAZAX 283 2,28 1,32 [0,84; 1,81] 37 [25,29; 46,70] ˂ 0,Průměrné skóre DSS během TPS (FASBPS)
Placebo 292 3,02 --- ---
ITULAZAX 283 2,03 0,99 [0,60; 1,38] 33 [21,45; 42,56] ˂ 0,
Předdefinované
sekundární cílové
parametry


n

Upravený
průměr
Absolutní rozdíl
(placebo –
ITULAZAX)
[95 % CL]

% relativní k
placebu
[95 % CL]

p-
hodnota*
Průměrné skóre DMS během BPS (FASBPS)
Placebo
ITULAZAX
3,1,49 [33,38; 62,41]

˂ 0,Průměrné skóre DMS během TPS (FASBPS)
Placebo
ITULAZAX
2,1,47 [30,47; 60,29]

˂ 0,Průměrné skóre TCS během sezóny pylu olše/lísky (FASBPS)
Placebo 286 4,07 --- ---
ITULAZAX 278 2,87 1,21 [0,46; 1,96] 30 [12,61; 43,80] 0,n = počet subjektů s příznaky, CL = interval spolehlivosti, TCS = celkové kombinované skóre, BPS = sezóna
pylu břízy, TPS = sezóna stromových pylů, FASBPS = subjekty v celém analyzovaném souboru s příznaky
během BPS, DSS = denní skóre symptomů, DMS = denní skóre medikace, *p-hodnota je pro test absolutního
rozdílu 0.
DSS bylo součtem 4 symptomů pro rinitidu a 2 symptomů pro konjuktivitidu (rozmezí 0-18).
DMS bylo součtem ulevující medikace poskytnuté sponzorem (rozmezí 0-20).
TPS: definováno jako dny v jakékoli sezóně pylu olše, lísky nebo břízy.
BPS: První den je definován jako první den tří po sobě následujících dnů, kdy bylo množství pylu břízy
v ovzduší ≥30 zrnek /m3 a poslední den byl definován jako poslední den ze tří po sobě jdoucích dnů, kdy bylo
množství pylu břízy v ovzduší ≥30 zrnek /m3.
Sezóna olše a lísky: První den je definován jako první den tří po sobě následujících dnů, kdy bylo množství
pylu ≥10 zrnek/m3 a poslední den byl definován jako poslední den ze tří po sobě jdoucích dnů, kdy bylo
množství pylu v ovzduší ≥10 zrnek /m3.

Další sekundární cílové parametry podpořily celkový účinek léčby přípravkem ITULAZAX. U
subjektů léčených přípravkem ITULAZAX bylo hlášeno více dní s minimálními symptomy
rinokonjuktivitidy ve srovnání se subjekty užívajícími placebo (mírné dny) a méně dní se závažnými
symptomy rinokonjuktivitidy během BPS (tabulka 3). Kvalita života s rinitidou měřena jako
RQLQ(S) během BPS byla u subjektů užívajících ITULAZAX také zlepšena ve srovnání s placebem
(viz tabulka 4). Podobné výsledky byly získány pro mírné/těžké dny a RQLQ(S) během TPS.
Výsledky ukazují celkové zlepšení pocitu pohody u subjektů léčených přípravkem ITULAZAX.

Tabulka 3 Analýzy odhadovaných poměrů mírných a těžkých dní během BPS (FASBPS) (TT-
04)
Předdefinované
sekundární cílové
parametry

n

Odhad

95 % CL p- hodnota
Odhadovaný poměr mírných dnů během BPS (%)
Placebo 292 42,65
ITULAZAX 283 58,80
OR 1,92 [1,79; 2,06] ˂ 0,Odhadovaný poměr těžkých dnů během BPS (%)
Placebo 292 22,62
ITULAZAX 283 12,12
OR 0,47 [0,43; 0,52] ˂ 0,BPS = sezóna pylu břízy, FASBPS = subjekty v celém analyzovaném souboru
s příznaky během BPS, n = počet subjektů pozorující symptomy, CL = interval
spolehlivosti, OR = odds-ratio- poměr pravděpodobností.
OR: počítán jako poměr placebo/aktivní skupina.
Mírný den: den, kdy nebylo užito antihistaminikum ani olopatadin v očních
kapkách a žádný jednotlivý symptom nepřekročil hodnotu 1 (mírné).

10
Těžký den: den s DSS ≥ 6 a nejméně 2 středními nebo 1 závažným symptomem.

Tabulka 4 Analýza sezónní celkové RQLQ během BPS (FASBPS) (TT-04)

Předdefinované
sekundární cílové
parametry


n

Upravený
průměr
Absolutní snížení
(ITULAZAX -
placebo)
[95 % CL]


p-hodnota
Sezónní celková RQLQ během BPS
Placebo 292 1,45
ITULAZAX 283 0,99 -0,45 [-0,63; -0,28] ˂ 0,RQLQ = kvalita života s rinokonjuktivitidou, BPS = sezóna pylu břízy, FASBPS = subjekty
v celém analyzovaném souboru pozorující symptomy během BPS, n = počet subjektů
pozorující symtomy, CL = interval spolehlivosti.

Pediatrická populace
Účinnost přípravku ITULAZAX u dospívajících s alergickou rinitidou a/nebo rinokonjuktividou
vyvolanou pylem břízy byla též sledována ve studii TT-04 (n=25 ITULAZAX, n=32 placebo). U
podskupiny dospívajících vedla léčba přípravkem ITULAZAX ke 31% snížení (absolutní snížení
1,94) u TCS ve srovnání s placebem během sezóny pylu břízy, avšak údaje jsou omezené. Bezpečnost
přípravku ITULAZAX u dospívajících s alergickou rinitidou a/nebo rinokonjuktividou vyvolanou
pylem břízy byla též sledována ve studii TT-02 (fáze II) a TT-04. Opisné porovnání souhrnných
bezpečnostních údajů naznačuje, že snášenlivost přípravku ITULAZAX je u dospělých a
dospívajících podobná, ale údaje pro dospívající jsou omezené.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem ITULAZAX u dětí mladších 5 let s rinitidou a/nebo rinokonjuktividou vyvolanou pylem břízy
(léčba alergické rinitidy a/nebo rinokonjuktividy).

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem ITULAZAX u dětí ve věku 5 let nebo starších s rinitidou a/nebo rinokonjuktividou vyvolanou
pylem břízy (léčba alergické rinitidy a/nebo rinokonjuktividy) (informace o použití u dětí viz bod 4.2).