Imatinib teva pharma Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory BCR-ABL tyrosinkinázy, ATC kód: L01EA
Mechanismus účinku
Imatinib je nízkomolekulární inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje aktivitu Bcr-Abl
tyrosinkinázy (TK) a dalších receptorových tyrosinkináz: KIT, receptor pro růstový faktor kmenových
buněk (SCF, stem cell factor) kódovaný protoonkogenem c-Kit, receptory diskoidinové domény (DDRa DDR2), receptor kolonie stimulujícího faktoru (CSF-1R) a receptory pro trombocytární růstový faktor
alfa a beta (PDGFR-alfa a PDGFR-beta). Imatinib také může inhibovat buněčné procesy, na kterých se
tyto receptorové kinázy podílí.

Farmakodynamické účinky
Imatinib je inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje Bcr-Abl tyrosinkinázu na buněčné úrovni in
vitro i in vivo. Látka selektivně inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu u Bcr-Abl pozitivních
buněčných linií, stejně jako u čerstvých leukemických buněk od pacientů s CML s pozitivním
Philadelphia chromozomem a od pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií (ALL).

In vivo byl na zvířecích modelech s Bcr-Abl pozitivními nádorovými buňkami při monoterapii
pozorován protinádorový účinek této látky.

Imatinib je také inhibitor receptorů tyrosinkinázy pro růstový faktor destiček - platelet-derived growth
factor (PDGF), PDGF-R, růstový faktor kmenových buněk - stem cell factor (SCF) a c-Kit, a inhibuje
buněčné pochody zprostředkované PDGF a SCF. In vitro imatinib inhibuje proliferaci a indukuje
apoptózu v gastrointestinálních stromálních nádorových buňkách (GIST), které mají schopnost
aktivovat kit mutaci. Konstitutivní aktivace receptorů pro PDGF či Abl proteinu tyrosinkinázy jako
následek spojení rozdílných partnerských proteinů či konstitutivní produkce PDGF zřejmě hrají roli v
patogenezi MDS/MPD, HES/CEL a DFSP. Imatinib inhibuje signalizaci a proliferaci buněk
ovlivňovaných porušenou regulací aktivity PDGFR a Abl kinázy.

Klinické studie u chronické myeloidní leukémie
Účinnost imatinibu je založena na míře celkové hematologické a cytologické odpovědi a doby přežití
bez progrese onemocnění. Kromě nově diagnostikované chronické fáze CML nejsou k dispozici
kontrolované klinické studie, které by demonstrovaly klinický přínos, jako je zlepšení projevů
onemocnění nebo prodloužení přežití.

Tři velké, mezinárodní, otevřené, nekontrolované studie fáze II byly provedeny u pacientů s
pozitivním Philadelphia chromozomem (Ph+) s pokročilou CML, blastickou nebo akcelerovanou
fází onemocnění, jinými Ph+ leukemiemi nebo s CML v chronické fázi, ale kde selhala
předchozí léčba interferonem-alpha (IFN). Jedna velká, otevřená, multicentrická, mezinárodní
randomizovaná studie fáze III byla provedena u pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ CML.
Navíc děti byly léčeny ve dvou studiích fáze I a v jedné studii fáze II.

Ve všech klinických studiích bylo 38-40 % pacientů ve věku ≥ 60 let a 10-12 % pacientů bylo ve věku
≥ 70 let.

Chronická fáze, nově diagnostikovaná: Studie fáze III u dospělých pacientů srovnávala léčbu
imatinibem v monoterapii s kombinovanou léčbou interferonem-alpha (IFN) a cytarabinem (Ara-C).
Bylo dovoleno, aby pacienti, u kterých nebylo dosaženo léčebné odpovědi (chybění kompletní
hematologické odpovědi (CHR) v 6. měsíci, zvýšení počtu bílých krvinek, bez velké cytogenetické
odpovědi (MCyR) ve 24. měsíci), se ztrátou odpovědi (CHR nebo MCyR) nebo se závažnou intolerancí
léčby, byli převedeni do alternativního ramene léčby. V rameni s imatinibem byli pacienti léčeni dávkou
400 mg denně. V rameni s IFN byli pacienti léčeni s cílovou dávkou IFN 5 MIU/m2/den subkutánně v
kombinaci se subkutánním podáním Ara-C 20 mg/m2/den po 10 dnů/měsíc.

Celkem bylo randomizováno 1 106 pacientů, 553 do každého ramene. Výchozí charakteristiky byly
mezi oběma rameny dobře vyvážené. Medián věku byl 51 let (rozmezí 18–70 let), 21,9 % pacientů bylo
ve věku ≥ 60 let. Bylo zde 59 % mužů a 41 % žen; 89,9 % pacientů bylo bílé pleti a 4,7 % černé pleti.
Po sedmi letech od zařazení posledního pacienta byl medián trvání léčby v první linii 82 měsíců v rameni
s imatinibem a 8 měsíců v rameni s IFN. Medián trvání léčby v druhé linii byl 64 měsíců v rameni s
imatinibem. Souhrnně u pacientů,léčených imatinibem v první linii byla průměrná podávaná denní
dávka 406 ± 76 mg. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití bez progrese
onemocnění. Progrese byla definována jako jakákoliv z následujících událostí: progrese do akcelerované
fáze nebo blastické krize, úmrtí, ztráta CHR nebo MCyR, nebo u pacientů, kteří nedosáhli CHR, zvýšení
počtu bílých krvinek navzdory přiměřené léčbě. Velká cytogenetická odpověď, hematologická
odpověď, molekulární odpověď (hodnocení minimálního reziduálního onemocnění) doba do
akcelerované fáze nebo blastické krize a přežívání jsou hlavními sekundárními cílovými parametry.
Údaje o odpovědích jsou uvedeny v Tabulce 2.

Tabulka 2 Odpovědi na léčbu ve studii u nově diagnostikované CML (84měsíční data)

(Nejlepší míra odpovědi) Imatinib
(n=553)
IFN+Ara-C
(n=553)
Hematologická odpověď
Míra CHR n (%)
[95% CI]

534 (96,6 %)*
[94,7 %, 97,9 %]

313 (56,6 %)*
[52,4 %, 60,8 %]
Cytogenetická odpověď
Velká odpověď n (%)
[95% CI]
Kompletní CyR n (%)
Parciální CyR n (%)

490 (88,6 %)*
[85,7 %, 91,1 %]
456 (82,5 %)*
34 (6,1 %)

129 (23,3 %)*
[19,9 %, 27,1 %]
64 (11,6 %)*
65 (11,8 %)
Molekulární odpověď**
Velká odpověď ve 12. měsíci (%)
Velká odpověď ve 24. měsíci (%)
Velká odpověď v 84. měsíci (%)

153/305=50,2 %
73/104=70,2 %
102/116=87,9 %

8/83=9,6 %
3/12=25 %
3/4=75 %
* p<0,001, Fischerův test významnosti
** procenta molekulární odpovědi jsou založená na dostupných vzorcích
Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po  4 týdnech): Bílé
krvinky < 10 x 109 /l, krevní destičky < 450 x 109 /l, myelocyty+metamyelocyty < 5 % v krvi, žádné
blasty a promyelocyty v krvi, basofily < 20 %, žádné extramedulární postižení
Kritéria cytogenetické odpovědi: kompletní (0 % Ph+ metafáze), parciální (1–35 %), malá (65 %) nebo minimální (66–95 %). Velká odpověď (0–35 %) kombinuje obě odpovědi - kompletní a
parciální.
Kritéria velké molekulární odpovědi: v periferní krvi ≥ 3-logaritmové snížení množství Bcr-Abl
transkriptů (měřeno pomocí testu kvantitativní polymerázové řetězové reakce (PCR) reverzní
transkriptázy v reálném čase) proti standardizované výchozí hodnotě.

Míra kompletní hematologické odpovědi, velké cytogenetické odpovědi a kompletní cytogenetické
odpovědi na první linii léčby byla stanovena použitím Kaplan-Meierova postupu, pro který byly
nedosažené odpovědi vyřazeny v den posledního vyšetření. S použitím tohoto postupu se stanovená
kumulativní míra odpovědi v první linii léčby imatinibem zlepšila od 12. měsíce léčby do 84. měsíce
léčby následovně: CHR z 96,4 % na 98,4 % a CCyR z 69,5 % na 87,2 %.

Při 7letém sledování bylo v rameni s imatinibem 93 (16,8 %) příhod progrese: v 37 (6,7 %) případech
se jednalo o progresi do akcelerované fáze/blastické krize, v 31 (5,6 %) o ztrátu MCyR, v 15 (2,7 %) o
ztrátu CHR nebo zvýšení bílých krvinek a v 10 (1,8 %) o úmrtí nesouvisejících s CML. Naproti tomu
bylo v rameni s IFN+Ara-C 165 (29,8 %) příhod, z nichž 130 se vyskytlo během léčby IFN+Ara-C v
první linii.

Odhadovaný podíl pacientů bez progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize v 84. měsíci byl
významně vyšší v rameni s imatinibem ve srovnání s ramenem s IFN (92,5 % proti 85,1 %, p<0,001).
Roční míra progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize se v průběhu léčby snižovala a ve čtvrtém
a pátém roce byla menší než 1 % za rok. Odhadovaná míra přežití bez progrese v 84. měsíci byla 81,2 %
v rameni s imatinibem a 60,6 % u kontrolní skupiny (p<0,001). Roční míra progrese jakéhokoli typu se
pro imatinib rovněž snižovala s časem.

Celkem ve skupině s imatinibem zemřelo 71 pacientů (12,8 %) a 85 pacientů (15,4% ) ve skupině s
IFN+Ara-C. V 84. měsíci bylo celkové přežití ve skupině s imatinibem 86,4 % (83, 90) oproti 83,3 %
(80, 87) ve skupině s IFN+Ara-C, (p=0,073, log-rank test). Cílový parametr „doba do výskytu
příhody“ je výrazně ovlivněn vysokým podílem převedení z léčby IFN+Ara-C na léčbu imatinibem.
Vliv léčby imatinibem na přežití v chronické fázi onemocnění nově diagnostikované CML byl dále
zkoumán v retrospektivní analýze výše uvedených údajů o imatinibu s původními údaji z jiné studie
fáze III, kde byl použit stejný léčebný režim IFN+Ara-C (n=325). V této retrospektivní analýze byly
prokázány lepší výsledky celkového přežití (p<0,001) při podávání imatinibu oproti IFN+Ara-C; během
42 měsíců zemřelo 47 (8,5 %) pacientů s imatinibem oproti 63 (19,4 %) pacientům s IFN+Ara-C.

U pacientů léčených imatinibem měl stupeň dosažené cytogenetické odpovědi a molekulární odpovědi
jednoznačný vliv na dlouhodobé výsledky léčby. Zatímco 96 % (93 %) pacientů s CCyR (PCyR) ve 12.
měsíci, bylo v 84. měsíci bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize, bylo bez progrese do
pokročilé CML v 84 měsících pouze 81 % pacientů bez MCyR ve 12 měsících (p<0,001 celkově, p=0,mezi CCyR a PCyR). U pacientů s nejméně 3-log redukcí Bcr-Abl transkriptů ve 12 měsících léčby,
byla pravděpodobnost setrvání bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize v 84 měsících 99%.
Podobná zjištění byla shledána v analýze 18 měsíců léčby.

V této studii bylo povolené zvýšení dávky ze 400 mg denně na 600 mg denně, a potom ze 600 mg denně
na 800 mg denně. Po 42 měsících sledování došlo u 11 pacientů k potvrzené ztrátě jejich cytogenetické
odpovědi (během 4 týdnů). Z těchto 11 pacientů byla u 4 zvýšena dávka až na 800 mg denně, dva z nich
znovu dosáhli cytogenetické odpovědi (jeden částečné a jeden kompletní, ten později dosáhl také
molekulární odpovědi). Zatímco u 7 pacientů, kterým nebyla zvýšena dávka, pouze jeden dosáhl
kompletní cytogenetické odpovědi. Procento výskytu některých nežádoucích účinků bylo vyšší u pacientů, kterým byla dávka zvýšena na 800 mg denně, ve srovnání s populací pacientů před zvýšením
dávky (n=551). Častější nežádoucí účinky zahrnovaly gastrointestinální krvácení, konjunktivitidu a
zvýšení transamináz a bilirubinu. Další nežádoucí účinky byly hlášeny s menší nebo se stejnou
frekvencí.

Chronická fáze, selhání léčby interferonem: 532 dospělých pacientů bylo léčeno úvodní dávkou mg. Pacienti byli rozděleni do tří hlavních kategorií: hematologické selhání (29 %), cytogenetické
selhání (35 %), nebo intolerance interferonu (36 %). Medián doby, po kterou pacienti užívali předchozí
léčbu IFN v dávce  25 x 106 IU/týden, byl 14 měsíců a všichni byli v pozdní chronické fázi, medián
doby od diagnózy byl 32 měsíců. Základním parametrem účinnosti ve studii byla míra velké
cytogenetické odpovědi (kompletní a parciální odpověď, 0 až 35% Ph+ metafází v kostní dřeni).

V této studii dosáhlo 65 % pacientů velké cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 53 %
(potvrzeno 43 %) pacientů (Tabulka 3). Kompletní hematologické odpovědi bylo dosaženo u 95 %
pacientů.

Akcelerovaná fáze: Do studie bylo zařazeno 235 dospělých pacientů s akcelerovanou fází onemocnění.
Léčba prvních 77 pacientů byla zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval
podání vyšších dávek, zahajovací dávka pro zbývajících 158 pacientů byla 600 mg.

Základním parametrem účinnosti byla míra hematologické odpovědi, udávaná jako buď kompletní
hematologická odpověď, žádný průkaz leukemie (tj. vymizení blastů z kostní dřeně a krve, ale bez úplné
obnovy periferní krve jako při kompletní odpovědi), nebo návrat do chronické fáze CML. Potvrzené
hematologické odpovědi bylo dosaženo u 71,5 % pacientů (Tabulka 3). Důležité je, že 27,7 % pacientů
dosáhlo také hlavní cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 20,4 % (potvrzena u 16 %) pacientů.
U pacientů léčených dávkou 600 mg, byl aktuální odhad mediánu přežití bez progrese 22,9 měsíců a
celkového přežití 42,5 měsíce.

Myeloidní blastická krize: Do studie bylo zařazeno 260 pacientů s myeloidní blastickou krizí. 95 (37%)
pacientů mělo předchozí chemoterapii buď pro akcelerovanou fázi nebo blastickou krizi („předléčení
pacienti“), zatímco 165 (63%) pacientů nebylo dosud léčeno („neléčení pacienti“). Léčba prvních pacientů byla zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval podání vyšších
dávek, zahajovací dávka pro zbývajících 223 pacientů byla 600 mg.

Primárním parametrem účinnosti bylo dosažení hematologické odpovědi, popisované buď jako
kompletní hematologická odpověď, žádný průkaz leukémie nebo návrat do chronické fáze CML za
použití stejných kritérií jako u studie v akcelerované fázi. V této studii dosáhlo 31% pacientů
hematologické odpovědi (36% u dříve neléčených pacientů a 22% u dříve léčených pacientů). Míra
dosažené odpovědi byla vyšší u pacientů léčených dávkou 600 mg (33%) ve srovnání s pacienty, kteří
dostávali dávku 400 mg (16%, p=0,0220). Aktuální odhadovaný medián přežití dříve neléčených
pacientů byl 7,7 měsíců a předléčených pacientů byl 4,7 měsíců.

Lymfoidní blastická krize: Do studie fáze I byl zařazen omezený počet pacientů (n=10). Míra dosažené
hematologické odpovědi byla 70% s trváním 2–3 měsíce.

Tabulka 3 Odpovědi dospělých pacientů v CML studiích
Studie 37měsíční data
Chronická
fáze, IFN
selhání
(n=532)
Studie 40,5měsíční data
Akcelerovaná fáze
(n=235)
Studie 38měsíční
data
Myeloidní
blastická
krize
(n=260)
% pacientů (CI95%)
Hematologická odpověďKompletní hematologická odpověď
(CHR)
Bez průkazu leukemie (NEL)
Návrat do chronické fáze (RTC)
95 % (92,3–96,3)
95 %

Neaplikovatelné
Neaplikovatelné
71 % (65,3–77,2)
42 %

12 %
17 %
31 % (25,2–36,8)
%

%
18 %
Velká cytogenetická odpověďKompletní
(Potvrzeno3) [95% CI]
Parciální
65 % (61,2–69,5)
53 %
(43 %) [38,6–47,2]
12 %
28 % (22,0–33,9)
20 %
(16 %) [11,3–21,0]
%
15 % (11,2–20,4)
%
(2 %) [0,6–4,4]
%
Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny za  4 týdny):
CHR Studie 0110 [Počet bílých krvinek < 10 x 109 /l, krevní destičky < 450 x 109 /l,
myelocyty+metamyelocyty < 5 % v krvi, žádné blasty ani promyelocyty v krvi, basofily < 20 %, žádné
extramedulární postižení] a ve studiích 0102 a 0109 [ANC  1,5 x 109 /l, krevní destičky  100 x 109 /l,
žádné blasty v krvi, BM blasty < 5 % a žádné extramedulární postižení]
NEL stejná kritéria jako pro CHR ale ANC  1 x 109 /l a destičky  20 x 109 /l (0102 a 0109 pouze)
RTC < 15 % blastů v BM a PB, < 30% blastů+promyelocytů v BM a PB, < 20% basofilů v PB, žádné
jiné extramedulární postižení než ve slezině a játrech (pouze pro 0102 a 0109).
BM = Kostní dřeň, PB = periferní krev
Kritéria cytogenetické odpovědi: Velká odpověď se skládá jak z kompletní tak i parciální odpovědi:
kompletní (0% Ph+ metafáze), parciální (1–35%)
Kompletní cytogenetická odpověď potvrzena druhým cytogenetickým hodnocením kostní dřeně
provedeným nejméně jeden měsíc po počátečním vyšetření kostní dřeně.

Pediatrická populace
Do studie fáze I zvyšování dávky bylo zahrnuto celkem 26 dětských pacientů ve věku < 18 let buď s
chronickou fází CML (n=11) nebo CML v blastické krizi nebo Ph+ akutními leukémiemi (n=15). Byla
to populace silně předléčených pacientů, protože 46% bylo dříve léčeno BMT a 73% dostávalo
předchozí mnohočetnou chemoterapii. Pacienti byli léčeni dávkami imatinibu 260 mg/m2/den (n=5),
340 mg/m2/den (n=9), 440 mg/m2/den (n=7) a 570 mg/m2/den (n=5). Z 9 pacientů s chronickou fází
CML a dostupnými cytogenetickými údaji, dosáhli 4 (44%) kompletní a 3 (33%) parciální
cytogenetické odpovědi, míra MCyR 77%.

Do otevřené, multicentrické, jednoramenné studie fáze II bylo zařazeno celkem 51 pediatrických
pacientů s nově diagnostikovanou neléčenou CML v chronické fázi. Pacienti byli léčeni imatinibem
340 mg/m2/den bez přerušení při absenci dávku limitující toxicity. Léčba imatinibem vyvolala rychlou
odpověď u nově diagnostikovaných dětských pacientů s CML s CHR 78% po 8 týdnech léčby.
Vysoká míra CHR byla doprovázena rozvojem kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR) u 65%, což
je srovnatelné s výsledky pozorovanými u dospělých pacientů. Dodatečně parciální cytogenetická
odpověď (PCyR) byla pozorována u 16%, MCyR 81%. U většiny pacientů, kteří dosáhli kompletní
cytogenetické odpovědi (CCyR), se CCyR vyvinula mezi 3. a 10. měsícem léčby s mediánem času do
dosažení odpovědi 5,6 měsíců podle Kaplan-Meierova odhadu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
imatinibem u všech podskupin pediatrické populace s Philadelphia chromozom pozitivní (translokace
bcr-abl) chronickou myeloidní leukémií (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Klinické studie u Ph+ ALL
Nově diagnostikovaná Ph+ ALL: V kontrolované studii (ADE10), ve které byl porovnáván imatinib s
indukční chemoterapií u 55 nově diagnostikovaných pacientů ve věku 55 let a starších, imatinib
podávaný jako monoterapie navodil významně vyšší výskyt kompletních hematologických odpovědí
než chemoterapie (96,3% vs. 50%; p=0,0001). Podání imatinibu jako záchranné terapie pacientům,
kteří neodpovídali na chemoterapii nebo jejichž odpověď na chemoterapii byla nedostatečná, vedlo u pacientů (81,8%) z celkového počtu 11 pacientů k dosažení kompletní hematologické odpovědi. Tento
klinický účinek byl po 2 týdnech léčby spojen s vyšší redukcí bcr-abl transkriptů u pacientů léčených
imatinibem než v rameni s chemoterapií (p=0,02). Po fázi indukce všichni pacienti dostávali imatinib a
konsolidační chemoterapii (viz Tabulka 4) a po 8 týdnech byly hladiny bcr-abl transkriptů stejné v
obou ramenech. Jak se očekávalo na základě designu studie, nebyl pozorován žádný rozdíl v době
trvání remise, v přežití bez známek onemocnění nebo celkovém přežití, ačkoliv pacienti s kompletní
molekulární odpovědí a trvajícím minimálním reziduálním onemocněním měli lepší výsledek, pokud
šlo o dobu trvání remise (p=0,01) a přežití bez známek onemocnění (p=0,02).

Výsledky pozorované ve skupině 211 nově diagnostikovaných pacientů s Ph+ ALL ve čtyřech
nekontrolovaných klinických studiích (AAU02, ADE04, AJP01 a AUS01) jsou shodné s výsledky
popsanými výše. Podávání imatinibu v kombinaci s indukční chemoterapií (viz Tabulka 4) vedlo k
dosažení kompletní hematologické odpovědi u 93% (147 ze 158 hodnotitelných pacientů) a k dosažení
velké cytogenetické odpovědi u 90% (19 z 21 hodnotitelných pacientů). Výskyt kompletní
molekulární odpovědi byl 48% (49 z 102 hodnotitelných pacientů). Ve dvou studiích (AJP01 a
AUS01) přežití bez známek onemocnění (DFS) a celkové přežití (OS) konstantně převyšovaly 1 rok a
tyto výsledky byly lepší oproti historickým kontrolám. (DFS p<0,001; OS p<0,01).

Tabulka 4 Chemoterapeutický režim užívaný v kombinaci s imatinibem

Studie ADEPrefáze DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5;
CP 200 mg/m2 i.v., den 3, 4, 5;
MTX 12 mg intratekálně, den Indukce remise DEX 10 mg/m2 perorálně, den 6-7, 13-16;
VCR 1 mg i.v., den 7, 14;
IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 h), den 7, 8, 14, 15;
CP 500 mg/m2 i.v.(1 h) den 1;
Ara-C 60 mg/m2 i.v., den 22-25, 29-Konsolidační terapie I, III, V MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), den 1, 15;
6-MP 25 mg/m2 perorálně, den 1-Konsolidační terapie II, IV Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), den 1-5;
VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), den 1-Studie AAUIndukční terapie (de novo Ph+ ALL) Daunorubicin 30 mg/m2 i.v., den 1-3, 15-16;
VCR 2 mg celková dávka i.v., den 1, 8, 15, 22;
CP 750 mg/m2 i.v., den 1, 8;
Prednison 60 mg/m2 perorálně, den 1-7, 15-21;
IDA 9 mg/m2 perorálně, den 1-28;
MTX 15 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22;
Ara-C 40 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22;
Methylprednisolon 40 mg intratekálně, den 1, 8,
15, Konsolidace (de novo Ph+ ALL) Ara-C 1 000 mg/m2/12 h i.v.(3 h), den 1-4;
Mitoxantron 10 mg/m2 i.v. den 3-5;
MTX 15 mg intratekálně, den 1;
Methylprednisolon 40 mg intratekálně, den Studie ADEPrefáze DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5;
CP 200 mg/m2 i.v., den 3-5;
MTX 15 mg intratekálně, den Indukční terapie I DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5;
VCR 2 mg i.v., den 6, 13, 20;
Daunorubicin 45 mg/m2 i.v., den 6-7, 13-Indukční terapie II CP 1 g/m2 i.v. (1 h), den 26, 46;
Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), den 28-31, 35-38, 45;
6-MP 60 mg/m2 perorálně, den 26-Konsolidační terapie DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5;
Vindesin 3 mg/m2 i.v., den 1;
MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 h), den 1;
Etoposid 250 mg/m2 i.v. (1 h) den 4-5;
Ara-C 2x 2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h), den Studie AJP01
Indukční terapie CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), den 1;
Daunorubicin 60 mg/m2 i.v. (1 h), den 1-3;
Vinkristin 1,3 mg/m2 i.v., den 1, 8, 15, 21;
Prednisolon 60 mg/m2/den perorálně
Konsolidační terapie Alternativní chemoterapeutický postup: vysoká
dávka chemoterapie s MTX 1 g/m2 i.v. (24 h),
den 1, a Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h), den 2-3, po
cyklech
Udržovací terapie VCR 1,3 g/m2 i.v., den 1;
Prednisolon 60 mg/m2 perorálně, den 1-Studie AUSIndukční- konsolidační terapie Hyper-CVAD režim: CP 300 mg/mi.v. (3 h, q 12 h), den 1-3;
Vinkristin 2 mg i.v., den 4, 11;
Doxorubicin 50 mg/m2 i.v. (24 h), den 4;
DEX 40 mg/den po dnech 1-4 a 11-14, střídavě s
MTX 1 g/m2 i.v. (24 h),
den 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h, q 12 h), den 2-(celkově 8 léčebných cyklů)
Udržovací terapie VCR 2 mg i.v. měsíčně po dobu 13 měsíců;
Prednisolon 200 mg perorálně, 5 dnů za měsíc
po dobu 13 měsíců
Všechny léčebné režimy zahrnují podávání kortikosteroidů k profylaxi postižení CNS
Ara-C: cytosin arabinosid; CP: cyklofosfamid; DEX: dexamethason; MTX: methotrexát; 6-MP:
6-merkaptopurin; VM26: teniposid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenózně

Pediatrická populace
Do otevřené, multicentrické, nerandomizované studie I2301 fáze III se sekvenčními kohortami bylo
zařazeno celkem 93 pediatrických, dospívajících a mladých dospělých pacientů (od 1 do 22 let věku) s
Ph+ ALL, kteří byli léčeni imatinibem (340 mg/m2/den) v kombinaci s intenzivní chemoterapií po
indukční terapii. Imatinib byl podáván intermitentně v kohortách 1-5 s prodlužujícím se trváním a
časnějším zahájením léčby imatinibem; kohorta 1 používala nejnižší intenzitu a kohorta 5 používala
nejvyšší intenzitu imatinibu (nejdelší trvání ve dnech s kontinuálním dávkováním imatinibu již během
prvních léčebných cyklů chemoterapie). Kontinuální denní časná expozice imatinibu v průběhu léčby
v kombinaci s chemoterapií u pacientů v kohortě 5 (n=50) zlepšila 4leté přežití bez příhody (EFS) v
porovnání s historickými kontrolami (n=120), které používaly standardní chemoterapii bez imatinibu
(69,6 % oproti 31,6 %). Odhadované 4leté celkové přežití v pacientské kohortě 5 bylo 83,6 % v
porovnání s 44,8% u historické kontroly. 20 pacientům z 50 (40 %) v kohortě 5 byla provedena
transplantace hematopoetických kmenových buněk.

Tabulka 5 Chemoterapeutické režimy používané ve studii I2301 v kombinaci s imatinibem

Konsolidační blok (3 týdny)
VP-16 (100 mg/m2/den, IV): dny 1-Ifosfamid (1,8 g/m2/den, IV): dny 1-MESNA (360 mg/m2/dávka q3h, x 8 dávky/den, IV): dny 1-G-CSF (5 μg/kg, SC): dny 6-15 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
IT léčba methotrexátem (přizpůsobená věku): POUZE den Trojnásobná IT léčba (přizpůsobená věku): den 8, Konsolidační blok (3 týdny)
Methotrexát (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, IV): den Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, IV; 15 mg/m2 IV nebo PO
q6h x 6 dávek)iii: dny 2 a Trojnásobná IT léčba (přizpůsobená věku): den ARA-C (3 g/m2/dávku q 12 h x 4, IV): dny 2 a G-CSF (5 μg/kg, SC): dny 4-13 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
Reindukční blok (3 týdny)
VCR (1,5 mg/m2/den, IV): dny 1, 8, a DAUN (45 mg/m2/den jako bolus, IV): dny 1 a CPM (250 mg/m2/dávku q12h x 4 dávky, IV): dny 3 a PEG-ASP (2500 IU/m2, IM): den G-CSF (5 μg/kg, SC): dny 5-14 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
Trojnásobná IT léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a DEX (6 mg/m2/den, PO): dny 1-7 a 15-Intenzifikační blok (9 týdnů)
Methotrexát (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, IV): dny 1 a Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, IV; 15 mg/m2 IV nebo PO
q6h x 6 dávek)iii: dny 2, 3, 16, a Trojnásobná IT léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a VP-16 (100 mg/m2/den, IV): dny 22-CPM (300 mg/m2/den, IV): dny 22-MESNA (150 mg/m2/den, IV): dny 22-G-CSF (5 μg/kg, SC): dny 27-36 nebo do ANC > 1500 po
dosažení nejnižší hodnoty
ARA-C (3 g/m2, q12h, IV): dny 43, L-ASP (6000 IU/m2, IM): den Reindukční blok (3 týdny)
VCR (1,5 mg/m2/den, IV): dny 1, 8 a DAUN (45 mg/m2/den jako bolus, IV): dny 1 a CPM (250 mg/m2/dávku q12h x 4 dávky, iv): dny 3 a PEG-ASP (2500 IU/m2, IM): den G-CSF (5 μg/kg, SC): dny 5-14 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
Trojnásobná IT léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a DEX (6 mg/m2/den, PO): dny 1-7 a 15-Intenzifikační blok (9 týdnů)
Methotrexát (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, IV): dny 1 a Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, IV; 15 mg/mIV nebo PO q6h x 6 dávek)iii: dny 2, 3, 16 a Trojnásobná IT léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a VP-16 (100 mg/m2/den, IV): dny 22-CPM (300 mg/m2/den, IV): dny 22-MESNA (150 mg/m2/den, IV): dny 22-G-CSF (5 μg/kg, SC): dny 27-36 nebo do ANC > 1500 post nadir
ARA-C (3 g/m2, q12h, IV): dny 43, L-ASP (6000 IU/m2, IM): den Udržovací terapie
(8týdenní cykly)
Cykly 1–MTX (5 g/m2v průběhu 24 hodin, IV): den Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, IV; 15 mg/m2 IV nebo PO
q6h x 6 dávek)iii: dny 2 a Trojnásobná IT léčba (přizpůsobená věku): dny 1, VCR (1,5 mg/m2, IV): dny 1, DEX (6 mg/m2/den PO): dny 1-5; 29-6-MP (75 mg/m2/den, PO): dny 8-Methotrexát (20 mg/m2/týden, PO): dny 8, 15, VP-16 (100 mg/m2, IV): dny 29-CPM (300 mg/m2, IV): dny 29-MESNA IV dny 29-G-CSF (5 μg/kg, SC): dny 34-Udržovací terapie
(8týdenní cykly)
Cyklus Ozařování krania (pouze cyklus 5)
12 Gy v 8 frakcích pro všechny pacienty s CNS1 a CNS2 v
diagnóze
18 Gy v 10 frakcích pro pacienty s CNS3 v diagnóze
VCR (1,5 mg/m2/den, IV): dny 1, DEX (6 mg/m2/den, PO): dny 1-5; 29-6-MP (75 mg/m2/den, PO): dny 11-56 (Vysazení 6-MP během 10 dní ozařování krania počínaje prvním dnem cyklu 5. Započněte
léčbu 6-MP první den po dokončení ozařování krania.)
Methotrexát (20 mg/m2/týden, PO): dny 8, 15, 22, 29, 36, 43, Udržovací terapie
(8týdenní cykly)
Cykly 6-VCR (1,5 mg/m2/den, IV): dny 1, DEX (6 mg/m2/den, PO): dny 1-5; 29-6-MP (75 mg/m2/den, PO): dny 1-Methotrexát (20 mg/m2/týden, PO): dny 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43,
G-CSF = stimulační faktor pro granulocytární řadu leukocytů, VP-16 = etoposid, MTX = methotrexát,
IV = intravenózní, SC = subkutánní, IT = intratekální, PO = perorální, IM = intramuskulární, ARA-C
= cytarabin, CPM = cyklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = dexamethason, DAUN = daunorubicin,
6-MP = 6-merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparagináza, PEG-ASP = PEG asparagináza, MESNA=
natrium-2-sulfanylethan -1- sulfonát, iii= nebo pokud je hladina MTX do < 0,1 μM, q6h = každých hodin, Gy= Gray

Studie AIT07 byla multicentrická, otevřená, randomizovaná studie fáze II/III, do které bylo zahrnuto
128 pacientů (1 mladší 18 let věku) léčených imatinibem v kombinaci s chemoterapií. Bezpečnostní
data z této studie se zdají být v souladu s bezpečnostním profilem imatinibu u Ph+ ALL pacientů.

Recidivující/refrakterní Ph+ ALL: Při podávání imatinibu v monoterapii pacientům s
recidivující/refrakterní Ph+ ALL, bylo dosaženo ve skupině 53 hodnotitelných pacientů z celkového
počtu 411 pacientů hematologické odpovědi ve 30% (v 9% kompletní) a velké cytogenetické odpovědi
ve 23%. (Upozornění – z celkového počtu 411 pacientů bylo 353 pacientů léčeno v rámci programu
rozšířeného přístupu k léčbě bez sběru dat primární odpovědi), Medián trvání doby do progrese u
celkové populace 411 pacientů s recidivující/refrakterní Ph+ ALL byl v rozmezí mezi 2,6 až 3,měsíců, medián doby celkového přežití u 401 hodnotitelných pacientů byl v rozmezí od 4,9 do měsíců. Údaje byly podobné, když byly znovu analyzovány po zahrnutí pouze pacientů ve věku 55 let
a starších.

Klinické studie u MDS/MPD
Zkušenosti s imatinibem v této indikaci jsou velmi omezené a jsou založené na míře hematologické a
cytogenetické odpovědi. Neexistují žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický prospěch
nebo zvýšené přežití. V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II (studie B2225) byl imatinib
zkoušen u různých populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl,
Kit nebo PDGFR tyrosinkináz. Do této studie bylo zařazeno 7 pacientů s MDS/MPD, kteří byli léčeni
imatinibem 400 mg denně. U tří pacientů byla přítomna kompletní hematologická odpověď (CHR) a
jeden pacient dosáhl parciální hematologické odpovědi (PHR). V době původní analýzy tři ze čtyř
pacientů s detekovanými mutacemi genu PDGFR dosáhli hematologické odpovědi (2 CHR a 1 PHR).
Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 20 do 72 let.

Observační registr (studie L2401) byl proveden s cílem shromáždit data týkající se dlouhodobé
bezpečnosti a účinnosti u pacientů trpících myeloproliferativním onemocněním s přestavbou PDGFR-
β, kteří byli léčeni imatinibem. Všech 23 pacientů zařazených do registru bylo léčeno imatinibem s
mediánem denní dávky 264 mg (rozmezí: 100 až 400 mg) v průměru po dobu 7,2 let (rozmezí 0,1 až
12,7 let). Vzhledem k observační povaze registru byly k dispozici hodnoty hematologické získané od
22, cytogenetické od 9 a molekulární od 17 z 23 zařazených pacientů. Za konzervativního
předpokladu, že pacienti s chybějícími údaji byli pacienti neodpovídající na léčbu, CHR byla
pozorována u 20/23 (87 %) pacientů, CCyR u 9/23 (39,1 %) pacientů a MR u 11/23 (47,8 %) pacientů.
Jeli míra odpovědi vztažena na pacienty s alespoň jedním platným údajem, četnost odpovědí pro CHR
je 20/22 (90,9 %), pro CCyR 9/9 (100 %) a pro MR 11/17 (64,7 %).

Ve 13 publikacích bylo hlášeno dalších 24 pacientů s MDS/MPD. 21 pacientů bylo léčeno 400 mg
imatinibu denně, zatímco další 3 pacienti byli léčeni nižšími dávkami. U 11 pacientů bylo zjištěno
přeskupení genu PDGFR, 9 z nich dosáhlo CHR a 1 PHR. Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 2 do
79 let. V poslední uveřejněné aktualizované informaci bylo uvedeno, že 6 z těchto 11 pacientů zůstalo
v cytogenetické remisi (v rozmezí 32-38 měsíců). Ve stejné publikaci byly uvedeny údaje
dlouhodobého sledování 12 pacientů s MDS/MPD s mutací genu PDGFR (5 pacientů ze studie
B2225). Tito pacienti byli léčeni imatinibem v mediánu 47 měsíců (v rozmezí 24 dnů – 60 měsíců). U
pacientů přesáhlo nyní sledování 4 roky. Jedenáct pacientů dosáhlo rychlé CHR; deset dosáhlo
kompletního vymizení cytogenetických abnormalit a dle měření RT-PCR snížení nebo vymizení
fúzních transkriptů. Hematologické odpovědi byly zachovány v mediánu 49 měsíců (v rozmezí 19-60)
a cytogenetické odpovědi v mediánu 47 měsíců (v rozmezí 16-59). Celkové přežití bylo 65 měsíců od
stanovení diagnózy (v rozmezí 25-234). Podávání imatinibu pacientům bez genetické translokace
obecně nevede k žádnému zlepšení.

U pediatrických pacientů s MDS/MPD nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve publikacích bylo hlášeno pět (5) pacientů s MDS/MPD spojenými s přestavbou genu PDGFR. Věk
těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 3 měsíce až 4 roky a imatinib byl podáván v dávce 50 mg
denně nebo v dávkách v rozmezí 92,5 až 340 mg/m2 denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní
hematologické odpovědi, cytogenetické odpovědi a/nebo klinické odpovědi.

Klinické studie u HES/CEL
V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II (studie B2225) byl imatinib zkoušen u různých
populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl, Kit nebo PDGFR
tyrosinkináz. V této studii 14 pacientů s HES/CEL bylo léčeno 100 mg až 1 000 mg imatinibu denně.
Dalších 162 pacientů s HES/CEL uvedených ve 35 zveřejněných kazuistikách bylo léčeno imatinibem
v dávkách 75 mg až 800 mg denně. Cytogenetické abnormality byly hodnoceny u 117 z celkové
populace 176 pacientů. U 61 pacientů z těchto 117 byla zjištěna fúzní kináza FIP1L1-PDGFRα. Ve
třech dalších publikovaných kazuistikách byli uvedeni čtyři pacienti s HES s pozitivní fúzní kinázou
FIP1L1-PDGFRα. Všech 65 pacientů s pozitivním nálezem fúzní kinázy FIP1L1-PDGFRα dosáhlo
CHR, která se udržela po dobu několika měsíců (v rozmezí 1+ až 44+ měsíců, cenzorováno v době
hlášení). Podle posledních publikovaných hlášení 21 z těchto 65 pacientů také dosáhlo kompletní
molekulární remise s mediánem délky sledování 28 měsíců (v rozmezí 13-67 měsíců). Věk těchto
pacientů byl v rozmezí od 25 do 72 let.Dodatečně bylo investigátory hlášeno v kazuistikách
symptomatologické zlepšení a zlepšení dysfunkcí dalších orgánů. Zlepšení byla hlášena u poruch
funkce srdeční, nervové, kožní/podkožní, respirační/hrudní/mediastinální,
muskuloskeletální/pojivové/vaskulární a gastrointestinální orgánové soustavy.

U pediatrických pacientů s HES/CEL nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve publikacích byli hlášeni tři (3) pacienti s HES/CEL spojenými s přestavbou genu PDGFR. Věk těchto
pacientů se pohyboval v rozmezí 2 až 16 let a imatinib byl podáván v dávce 300 mg/m2denně anebo v
dávkách v rozmezí 200 až 400 mg denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní hematologické odpovědi,
kompletní cytogenetické odpovědi a/nebo kompletní klinické odpovědi.

Klinické studie u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST
Jedna otevřená, randomizovaná, nekontrolovaná mezinárodní studie fáze II byla provedena u pacientů
s inoperabilním nebo metastatickým maligním gastrointestinálním stromálním nádorem (GIST). Do
studie bylo zařazeno 147 pacientů a randomizováno užívat buď 400 mg nebo 600 mg jednou denně
perorálně po dobu až 36 měsíců. Tito pacienti byli ve věku od 18 až 83 let a byla u nich stanovena
diagnóza Kit-pozitivní maligní GIST, který byl inoperabilní a/nebo metastazující. Rutinně bylo
prováděno imunohistochemické vyšetření pomocí Kit protilátek (A-4502, králičí polyklonální
antisérum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) metodou nalezení antigenu podle analýzy
avidin-biotin-peroxidázového komplexu.

Primární průkaz účinnosti byl založen na míře objektivní odpovědi. U nádorů byla vyžadována
měřitelnost v alespoň jednom ložisku onemocnění a charakter odpovědi byl založen na kriteriích
Southwestern Oncology Group (SWOG). Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 6.

Tabulka 6 Nejlepší odpovědi nádoru ve studii STIB2222 (GIST)




Nejlepší odpověď
Všechny dávky (n=147)
400 mg (n=73)
600 mg (n=74)
n (%)
Kompletní odpověď 1 (0,7)
Parciální odpověď 98 (66,7)
Stabilní onemocnění 23 (15,6)
Progresivní onemocnění 18 (12,2)
Nehodnotitelné 5 (3,4)
Neznámo 2 (1,4)

Nebyly nalezeny rozdíly v míře odpovědí mezi dvěma skupinami s rozdílným dávkováním.
Významný počet pacientů, kteří měli stabilní onemocnění v době interim analýzy, dosáhl částečné
odpovědi při delší léčbě (medián doby sledování 31 měsíců). Medián času do odpovědi byl 13 týdnů
(95% CI 12-23). Medián času do selhání léčby u pacientů s odpovědí byl 122 týdnů (95% CI
106-147), zatímco v celé studijní populaci to byly 84 týdny (95% CI 71-109). Medián celkového
přežití nebyl dosažen. Odhad pro přežití po 36 měsících sledování podle Kaplan-Meiera je 68 %.

Ve dvou klinických studiích (studie B2222 a studie S0033) byla denní dávka imatinibu zvyšována na
800 mg u pacientů, u kterých onemocnění progredovalo při nižších denních dávkách 400 nebo
600 mg. Denní dávka byla zvýšena na 800 mg u celkově 103 pacientů; 6 pacientů dosáhlo po zvýšení
dávky částečné odpovědi a u 21 pacientů došlo ke stabilizaci onemocnění, což představuje klinický
prospěch 26 %. Z dostupných bezpečnostních údajů nevyplývá, že by zvýšení dávky na 800 mg denně
u pacientů s progresí onemocnění při nižších dávkách 400 mg nebo 600 mg denně mělo vliv na
bezpečnostní profil imatinibu.

Klinické studie u adjuvantní léčby GIST
Imatinib byl studován v adjuvantní léčbě v multicentrické, dvojitě slepé, prospektivní, placebem
kontrolované studii fáze III (Z9001), která zahrnovala 773 pacientů. Věkové rozmezí pacientů bylo
18 až 91 let. Byli zařazeni pacienti s histologickou diagnózou primárního GIST s imunochemicky
potvrzenou expresí Kit proteinu a velikostí nádoru ≥ 3 cm v maximálním rozměru, s úplnou
makroskopickou resekcí primárního GIST během 14-70 dnů před zařazením do studie. Po resekci
primárního GIST byli pacienti randomizováni do jednoho ze dvou ramen: imatinib podávaný
v dávkách 400 mg/den nebo odpovídající placebo po dobu jednoho roku.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez návratu onemocnění (RFS) definované jako
doba od data randomizace do data návratu onemocnění nebo smrti z jakékoli příčiny.

Imatinib významně prodloužil RFS, ve skupině s imatinibem bylo po dobu 38 měsíců bez návratu
onemocnění 75 % pacientů, oproti 20 měsícům u pacientů ve skupině s placebem (95% CI, [30-nelze
určit]; respektive [14-nelze určit]); (relativní riziko = 0,398 [0,259-0,610], p < 0,0001). Po jednom
roce byl celkový RFS významně lepší pro imatinib (97,7 %) oproti placebu (82,3 %), (p < 0,0001).
Riziko recidivy onemocnění tak bylo sníženo o přibližně 89 % v porovnání s placebem (relativní
riziko = 0,113 [0,049-0,264]).

Riziko recidivy u pacientů po operaci primárního GIST nádoru bylo retrospektivně vyhodnoceno na
základě těchto prognostických faktorů: velikost nádoru, mitotický index, umístění nádoru. Hodnoty
mitotického indexu byly dostupné pro 556 ze 713 pacientů intention-to-treat (ITT) populace. Výsledky
analýzy podskupin podle klasifikace rizika Národního ústavu zdraví USA (NIH) a Ústavu patologie
ozbrojených sil USA (AFIP) jsou shrnuty v tabulce 7. Nebyl pozorován přínos ve skupině s nízkým
a velmi nízkým rizikem. Nebyl pozorován přínos pro celkové přežití.

Tabulka 7 Souhrn analýz RFS studie Z9001 podle klasifikace rizika NIH a AFIP


Kritéria
rizika
Stupeň rizika %
pacientů
Počet příhod /
Počet pacientů
Celkové
relativní riziko
(95% CI)*
Míra RFS (%)
12 měsíců 24 měsíců
imatinib vs. placebo imatinib
vs.
placebo
imatinib
vs.
placebo
NIH Nízké 29,5 0/86 vs. 2/90 N.E. 100 vs. 98,7 100 vs. 95, Střední 25,7 4/75 vs. 6/78 0,59 (0,17; 2,10) 100 vs. 94,8 97,8 vs. 89, Vysoké 44,8 21/140 vs. 51/127 0,29 (0,18; 0,49) 94,8 vs. 64,0 80,7 vs. 46,AFIP Velmi nízké 20,7 0/52 vs. 2/63 N.E. 100 vs. 98,1 100 vs. 93, Nízké 25,0 2/70 vs. 0/69 N.E. 100 vs. 100 97,8 vs. Střední 24,6 2/70 vs. 11/67 0,16 (0,03; 0,70) 97,9 vs. 90,8 97,9 vs. 73, Vysoké 29,7 16/84 vs. 39/81 0,27 (0,15; 0,48) 98,7 vs. 56,1 79,9 vs. 41,* včetně follow-up periody; N.E. – nelze určit

Druhá multicentrická otevřená studie fáze III (SSG XVIII/AIO) porovnávala výsledky léčby
imatinibem v dávce 400 mg/den po dobu 12 měsíců oproti 36 měsícům u pacientů po chirurgické
resekci GIST a s jedním z následujících parametrů: průměr tumoru > 5 cm a počet mitóz > zorných polí ve velkém zvětšení (high power fields, HPF) nebo průměr tumoru > 10 cm a jakýkoli
počet mitóz nebo tumor jakékoli velikosti s počtem mitóz > 10/50 HPF nebo tumory s rupturou do
peritoneální dutiny. Ve studii bylo randomizováno a informovaný souhlas podepsalo celkem
397 pacientů (199 pacientů v rameni s 12měsíční léčbou a 198 pacientů v rameni s 36měsíční léčbou),
jejichž průměrný věk byl 61 let (rozmezí 22 až 84 let). Medián doby sledování byl 54 měsíců (od data
randomizace do data ukončení), s celkovou dobou 83 měsíců mezi prvním randomizovaným
pacientem a ukončením studie.

Primárním cílovým parametrem účinnosti studie bylo přežití bez návratu onemocnění (RFS)
definované jako doba od data randomizace do data návratu onemocnění nebo smrti z jakékoli příčiny.

36měsíční léčba imatinibem významně prodloužila RFS oproti 12měsíční léčbě imatinibem
(s celkovým poměrem rizik (HR) = 0,46 [0,32, 0,65], p < 0,0001) (tabulka 8, obrázek 1).

Třicet šest měsíců léčby imatinibem navíc významně prodloužilo celkové přežití (OS) v porovnání
s 12 měsíci léčby imatinibem (HR = 0,45 [0,22; 0,89], p = 0,0187) (tabulka 8, obrázek 2).

Déletrvající léčba (> 36 měsíců) může prodloužit dobu do výskytu dalších recidiv; vliv těchto zjištění
na celkové přežití nicméně zůstává neznámý.

Celkový počet úmrtí byl 25 v rameni s 12měsíční léčbou a 12 v rameni s 36měsíční léčbou.

36měsíční léčbou imatinibem bylo dosaženo lepších výsledků oproti 12měsíční léčbě v ITT analýze,
t.j. zahrnující celou studijní populaci. V plánované analýze podskupin podle typu mutace byl poměr
rizika přežití bez rekurence pro 36měsíční léčbu pacientů s mutací exonu 11 0,35 [95% CI: 0,22,
0,56]. Pro jiné podskupiny s méně častými mutacemi nelze z důvodu nízkého počtu sledovaných
případů vyvodit žádné závěry.

Tabulka 8 12měsíční a 36měsíční léčba imatinibem (studie SSGXVIII/AIO)

rameno s 12měsíční léčbou rameno s 36měsíční léčbou
RFS % CI % CI
12 měsíců 93,7 (89,2-96,4) 95,9 (91,9-97,9)
24 měsíců 75,4 (68,6-81,0) 90,7 (85,6-94,0)
36 měsíců 60,1 (52,5-66,9) 86,6 (80,8-90,8)
48 měsíců 52,3 (44,0-59,8) 78,3 (70,8-84,1)
60 měsíců 47,9 (39,0-56,3) 65,6 (56,1-73,4)
Survival
36 měsíců 94,0 (89,5-96,7) 96,3 (92,4-98,2)
48 měsíců 87,9 (81,1-92,3) 95,6 (91,2-97,8)
60 měsíců 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7)


Obrázek 1 Odhad primárního přežití bez návratu onemocnění podle Kaplan-Meiera (ITT
populace)





Obrázek 2 Odhad celkového přežití podle Kaplan-Meiera (ITT populace)



U pediatrických pacientů s c-Kit pozitivním GIST nebyly provedeny kontrolované klinické studie.
V 7 publikacích bylo hlášeno sedmnáct (17) pacientů s GIST (s Kit nebo bez Kit a s mutacemi
PDGFR nebo bez mutací PDGFR). Věk těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 8 až 18 let a imatinib
byl podáván adjuvantně i pro metastatické onemocnění v dávkách v rozmezí 300 až 800 mg denně.
U většiny léčených pacientů s GIST nebyla k dispozici data potvrzující c-Kit nebo mutace PDGFR,
což mohlo vést k různým klinickým výsledkům.

Klinické studie u DFSP
Byla provedena otevřená, multicentrická klinická studie fáze II (studie B2225) zahrnující 12 pacientů s
DFSP léčených imatinibem 800 mg denně. Věk pacientů s DFSP byl v rozmezí 23 až 75 let; DFSP byl
metastatický, lokálně recidivující po primárním chirurgickém vynětí a v době zařazení do studie
vyhodnocen jako inoperabilní.Primární důkaz účinnosti byl založen na výskytu objektivní odpovědi. Z
12 zařazených pacientů jich 9 odpovědělo: 1 kompletně a 8 parciálně. Tři pacienti s parciální odpovědí
byli následně po provedené operaci interpretováni jako bez známek onemocnění. Medián doby trvání
léčby ve studii B2225 byl 6,2 měsíce, s maximem doby trvání 24,3 měsíců. Dalších 6 pacientů s DFSP
léčených imatinibem bylo publikováno v 5 kazuistikách, věk těchto pacientů byl v rozmezí 18 měsíců
až 49 let. Dospělí pacienti uvedení v publikované literatuře byli léčeni dávkou imatinibu buď 400 mg
(4 případy) nebo 800 mg (1 případ) denně. Odpovědělo pět (5) pacientů, 3 kompletně a 2 parciálně.
Medián doby trvání léčby v publikované literatuře je v rozmezí 4 týdnů až více než 20 měsíců.
Translokace t(17:22)[(q22:q13)] nebo její genový produkt byl přítomen téměř u všech pacientů
odpovídajících na léčbu imatinibem.

U pediatrických pacientů s DFSP nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 3 publikacích
bylo hlášeno pět (5) pacientů s DFSP a přestavbou PDGFR genu. Věk pacientů se pohyboval od
narození do 14 let a imatinib byl podáván v dávce 50 mg denně nebo v dávkách v rozmezí 400 až mg/m2 denně. Všichni pacienti dosáhli částečné a/nebo kompletní odpovědi.