Imatinib accord Obalová informace

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

C2-Internal
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Imatinib Accord 100 mg potahované tablety
Imatinib Accord 400 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje imatinibum 100 mg Jedna potahovaná tableta obsahuje imatinibum 400 mg
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

ImatinibAccord 100 mg potahované tablety
Hnědooranžové, kulaté, bikonvexní potahované tablety, s vyraženým „IM“ na jedné straně půlicí rýhy
a „T1“ na druhé straně půlicí rýhy a hladké na druhé straně tablety.

Imatinib Accord 400 mg potahované tablety
Hnědooranžové, oválné, bikonvexní potahované tablety, s vyraženým „IM“ na jedné straně půlící rýhy
a „T2“ na druhé straně půlící rýhy a hladké na druhé straně tablety.

Půlicí rýha není určena k rozlomení tablety.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Imatinib Accord je indikován k léčbě
• dospělých a pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom pozitivní dřeně považována za léčbu první volby.
• dospělých a pediatrických pacientů s Ph+ CML v chronické fázi onemocnění, u kterých selhala
léčba interferonem-alfa, nebo kteří jsou v akcelerované fázi onemocnění nebo v blastické krizi.
• dospělých a pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom pozitivní
akutní lymfoblastickou leukemií • dospělých pacientů s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL jako monoterapie.
• dospělých pacientů s myelodysplastickým/myeloproliferativním onemocněním spojeným s přeskupením genu receptoru pro růstový faktor trombocytů • dospělých pacientů s pokročilým hypereozinofilním syndromem eozinofilní leukemií
Účinek imatinibu na výsledek transplantace kostní dřeně nebyl stanoven.

Imatinib Accord je indikován:
• k léčbě dospělých pacientů s Kit maligními stromálními nádory zažívacího traktu • k adjuvantní léčbě dospělých pacientů s významným rizikem recidivy po resekci Kit pozitivního GIST nádoru. Pacienti s nízkým nebo velmi nízkým rizikem recidivy by neměl

C2-Internal
adjuvantní léčbu podstoupit.
• k léčbě dospělých pacientů s inoperabilním dermatofibrosarkomem protuberans dospělých pacientů s rekurentním a/nebo metastazujícím DFSP, kteří nejsou způsobilí operace.

U dospělých a pediatrických pacientů je účinnost imatinibu hodnocena podle výskytu celkové
hematologické a cytogenetické odpovědi a přežívání bez progrese onemocnění u CML, podle výskytu
hematologické a cytogenetické odpovědi u Ph+ ALL, MDS/MPD, podle stupně hematologické
odpovědi u HES/CEL a podle výskytu objektivní odpovědi u dospělých pacientů s inoperabilním
a/nebo metastazujícím GIST a DFSP a na základě přežití bez návratu onemocnění u adjuvantní léčby
GIST. Zkušenosti s imatinibem u pacientů s MDS/MPD spojeným s přeskupením genu receptoru
PDGFR jsou velmi omezené k dispozici žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický přínos nebo prodloužené přežití u
těchto uvedených onemocnění.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit lékař s odpovídajícími zkušenostmi v léčbě pacientů s hematologickými malignitami
a maligními sarkomy.

Dávkování u CML u dospělých pacientů

Doporučená dávka přípravku Imatinib Accord je pro dospělé pacienty v chronické fázi CML mg/den. Chronická fáze CML je definována dosažením všech následujících kriterií: blasty v krvi a
kostní dřeni < 15 %, basofily v periferní krvi < 20 %, trombocyty > 100 x 109 /l.

U dospělých pacientů s akcelerovanou fází je doporučená dávka přípravku Imatinib Accord mg/den. Akcelerovaná fáze onemocnění je určena přítomností kteréhokoli z následujících projevů:
blasty v krvi nebo kostní dřeni ≥ 15 % ale < 30 %, blasty a promyelocyty v krvi nebo kostní dřeni ≥ % vztahu k léčbě.

U dospělých pacientů v blastické krizi je doporučená dávka imatinibu 600 mg/den. Blastická krize je
definována počtem blastů v krvi nebo kostní dřeni ≥ 30 % nebo extramedulárním postižením jiným
než hepatosplenomegalií.

Trvání léčby: V klinických studiích pokračovala léčba imatinibem do progrese onemocnění. Vliv
zastavení léčby po dosažení kompletní cytogenetické odpovědi nebyl hodnocen.

U pacientů v chronické fázi onemocnění je možno uvažovat o vzestupu dávky ze 400 mg na 600 mg
nebo 800 mg, u pacientů s akcelerovanou fází onemocnění nebo v blastické krizi je možné zvýšit
dávku ze 600 mg na maximum 800 mg nežádoucích účinků nebo závažné neutropenie či trombocytopenie nesouvisející s leukemií, za
následujících okolností: při progresi onemocnění léčby dosaženo uspokojivé hematologické odpovědi; pokud nebylo po 12 měsících léčby dosaženo
cytogenetické odpovědi; nebo při ztrátě předtím dosažené hematologické a/nebo cytogenetické
odpovědi. Při zvyšování podávané dávky mají být pacienti pečlivě sledováni pro možnost zvýšeného
výskytu nežádoucích účinků při vyšších dávkách.

Dávkování u CML u dětí a dospívajících

Dávkování pro děti a dospívající má být stanoveno podle plochy tělesného povrchu 340 mg/m2 denně se doporučuje dětem a dospívajícím s chronickou fází CML nebo v pokročilé fázi
CML denní dávka rozdělena do dvou částí – jedna se podává ráno a druhá večer. Doporučené dávkování je v
současnosti založeno na malém počtu pediatrických pacientů
C2-Internal
let věku nejsou zkušenosti.

U dětí a dospívajících je možno uvažovat o zvýšení dávky z 340 mg/m2 denně na 570 mg/m2 denně
neutropenie či trombocytopenie nesouvisející s leukemií za následujících okolností: při progresi
onemocnění hematologické odpovědi, pokud nebylo po 12 měsících léčby dosaženo cytogenetické odpovědi, nebo
při ztrátě před tím dosažené hematologické a/nebo cytogenetické odpovědi. Při zvyšování podávané
dávky mají být pacienti pečlivě sledováni pro možnost zvýšeného výskytu nežádoucích účinků při
vyšších dávkách.

Dávkování u Ph+ ALL u dospělých pacientů

U dospělých pacientů s Ph+ ALL je doporučená dávka imatinibu 600 mg/den. Hematologové se
specializací na léčbu tohoto onemocnění mají terapii sledovat během všech fází péče.

Léčebný režim: Podle dosavadních údajů byla prokázána účinnost a bezpečnost imatinibu u dospělých
pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ ALL, pokud se podával v dávce 600 mg/den v kombinaci
s chemoterapií v indukční fázi, v konsolidační a udržovací fázi chemoterapie léčby imatinibem se může lišit s vybraným léčebným programem, ale obecně delší expozice imatinibu
přináší lepší výsledky.

Pro dospělé pacienty s relabující nebo refrakterní Ph+ ALL je monoterapie imatinibem při dávce
600 mg/den bezpečná, účinná a lze ji podávat do progrese onemocnění.

Dávkování u Ph+ ALL u dětí a dospívajících

Dávkování pro děti a dospívající má být stanoveno podle plochy tělesného povrchu dospívajících s Ph+ ALL se doporučuje dávka 340 mg/m2 denně 600 mg
Dávkování u MDS/MPD

U dospělých pacientů s MDS/MPD je doporučená dávka přípravku Imatinib Accord 400 mg/den.

Trvání léčby: V jediné dosud provedené klinické studii pokračovala léčba imatinibem do progrese
onemocnění
Dávkování u HES/CEL

U dospělých pacientů s HES/CEL je doporučená dávka přípravku Imatinib Accord 100 mg/den.

Zvýšení dávky ze 100 mg na 400 mg lze zvažovat při absenci nežádoucích účinků léčiva, a jestliže je
při hodnocení léčby prokázána nedostatečná odpověď na léčbu.

Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud je pro pacienta přínosná.

Dávkování u GIST

U dospělých pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým maligním GIST je doporučená dávka
Přípravku Imatinib Accord 400 mg/den.

Existuje pouze omezené množství údajů o účinku zvýšení dávky ze 400 mg na 600 mg nebo 800 mg u
pacientů s progresí při užívání nižší dávky

C2-Internal
Trvání léčby: v klinických studiích pokračovala léčba pacientů s GIST do progrese onemocnění. V
době analýzy byl medián trvání léčby 7 měsíců dosažení odpovědi nebyl studován.

Doporučená dávka přípravku Imatinib Accord k adjuvantní léčbě dospělých pacientů po resekci GIST
je 400 mg/den. Optimální délka trvání léčby dosud není stanovena. Délka léčby v klinických studiích,
které byly podkladem pro tuto indikaci, byla 36 měsíců
Dávkování u DFSP

U dospělých pacientů s DFSP je doporučená dávka imatinibu 800 mg/den.

Úprava dávkování kvůli nežádoucím účinkům

Nehematologické nežádoucí účinky

Jestliže se při léčbě imatinibem vyskytnou závažné nehematologické nežádoucí účinky, musí být léčba
do jejich odeznění přerušena. Potom může být léčba přiměřeně obnovena v závislosti na počáteční
závažnosti příhody.

Při zvýšení hladiny bilirubinu > 3násobek stanoveného horního limitu normálu zvýšení hladin jaterních transamináz > 5násobek IULN má by být léčba imatinibem přerušena, dokud
se hladiny bilirubinu nevrátí k < 1,5násobku IULN a hladiny transamináz k < 2,5násobku IULN.
Léčba imatinibem potom může pokračovat nižšími denními dávkami. U dospělých má být dávka
snížena ze 400 na 300 mg nebo ze 600 na 400 mg nebo z 800 mg na 600 mg a u dětí a dospívajících ze
340 na 260 mg/m2/den.

Hematologické nežádoucí účinky

Při závažné neutropenii nebo trombocytopenii se doporučuje snížení dávky nebo přerušení léčby tak,
jak je uvedeno v následující tabulce.

Úprava dávkování při neutropenii nebo trombocytopenii:

HES/CEL dávka 100 mgANC < 1,0 x 109/l
a/nebo
trombocyty < 50 x 109/l
1. Přerušte podávání přípravku Imatinib
trombocyty ≥ 75 x 109/l.
2. Obnovte léčbu přípravkem Imatinib
Accord na úrovni předchozí dávky před závažnými nežádoucími účinkyChronická fáze CML,
MDS/MPD a GIST
400 mgHES/CEL 400 mgANC < 1,0 x 109/l
a/nebo
trombocyty < 50 x 109/l
1. Přerušte podávání přípravku Imatinib
trombocyty ≥ 75 x 109/l.
2. Obnovte léčbu přípravkem Imatinib
Accord na úrovni předchozí dávky před závažnými nežádoucími účinky3. V případě opakování ANC < 1,0 x 109/l
a/nebo trombocytů k < 50 x 109/l,
opakujte bod 1 a léčbu přípravkem
Imatinib Accord obnovte sníženou
dávkou 300 mg.

C2-Internal
Chronická fáze CML u
dětí ANC < 1,0 x 109/l
a/nebo
trombocyty < 50 x 109/l

1. Přerušte podávání přípravku Imatinib
trombocyty ≥ 75 x 109/l.
2. Obnovte léčbu přípravkem Imatinib
Accord na úrovni předchozí dávky před závažnými nežádoucími účinky3. V případě opakování ANC < 1,0 x109/l
a/nebo trombocytů < 50 x109/l, opakujte
bod 1 a léčbu přípravkem Imatinib
Accord obnovte sníženou dávkou
260 mg/m2.
Akcelerovaná fáze
CML a blastická krize a
Ph+ ALL dávka 600 mgaANC < 0,5 x 109/l
a/nebo
trombocyty < 10 x 109/l
1. Zjistěte, zda cytopenie souvisí s leukemií
2. Pokud cytopenie nesouvisí s leukemií,
snižte dávku přípravku Imatinib Accord
na 400 mg.
3. Pokud cytopenie přetrvává po 2 týdny,
snižte dále dávku na 300 mg.
4. Pokud cytopenie přetrvává po 4 týdny a
stále nesouvisí s leukemií, přerušte
podávání přípravku Imatinib Accord,
dokud není ANC ≥ 1 x 109/l a trombocyty
≥ 20 x 109/l, potom obnovte léčbu dávkou
300 mg.
Akcelerovaná fáze
CML a blastická krize u
dětí 340 mg/m2aANC < 0,5 x 109/l
a/nebo
trombocyty < 10 x 109/l
1. Zjistěte, zda cytopenie souvisí s leukemií
2. Pokud cytopenie nesouvisí s leukemií,
snižte dávku přípravku Imatinib Accord
na 260 mg/m2.
3. Pokud cytopenie přetrvává po 2 týdny,
snižte dále dávku na 200 mg/m2.
4. Pokud cytopenie přetrvává po 4 týdny a
stále nesouvisí s leukemií, přerušte
podávání přípravku Imatinib Accord,
dokud není ANC ≥ 1 x 109/l a trombocyty
≥ 20 x 109/l, potom obnovte léčbu dávkou
200 mg/m2.
DFSP
ANC < 1,0 x 109/l
a/nebo
trombocyty < 50 x 109/l
1. Přerušte podávání přípravku Imatinib
trombocyty ≥ 75 x 109/l.
2. Obnovte léčbu přípravkem Imatinib
Accord v dávce 600 mg.
3. V případě opakování ANC < 1,0 x 109/l
a/nebo trombocytů k < 50 x 109/l,
opakujte bod 1 a léčbu přípravkem
Imatinib Accord obnovte se sníženou
dávkou 400 mg.
ANC = absolutní počet neutrofilů 
 
婶泡
Porucha funkce jater


C2-Internal
Imatinib je metabolizován především játry. Pacientům s lehkou, středně těžkou nebo těžkou dysfunkcí
jater má být podávána minimální doporučená dávka 400 mg denně. Dávka může být snížena, pokud
není tolerována
Klasifikace dysfunkce jater:
Dysfunkce jater Vyšetření jaterních funkcí 
䰀bilirubin je > ULNStředně těžkáTěžká唀䰀一‽⁨潲滭⁨䅓吀‽ 
Porucha funkce ledvin

U pacientů s dysfunkcí ledvin nebo u dialyzovaných pacientů má být použita počáteční minimální
dávka 400 mg denně. U těchto pacientů se však doporučuje opatrnost. Pokud dávka není tolerována,
může být snížena. Pokud je tolerována, může být v případě nedostatečné účinnosti zvýšena 4.4 a 5.2
Starší osoby

U starších osob nebyla farmakokinetika imatinibu cíleně studována. V klinických studiích, které
zahrnovaly 20 % pacientů ve věku 65 let a starších, nebyly u dospělých pacientů pozorovány
významné rozdíly ve farmakokinetice v závislosti na věku. U starších osob není nutné doporučovat
zvláštní dávkování.

Pediatrická populace

Nejsou žádné zkušenosti s podáváním u dětí s CML mladších než 2 roky a u dětí s Ph+ ALL mladších
než 1 rok velmi omezené.
Bezpečnost a účinnost imatinibu u dětí a dospívajících mladších než 18 let s MDS/MPD, DFSP, GIST
a HES/CEL nebyla v klinických studiích stanovena. V současnosti dostupné publikované údaje jsou
shrnuty v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

Předepsaná dávka má být užívána perorálně s jídlem a zapíjena velkou sklenicí vody, aby se
minimalizovalo riziko gastrointestinálního podráždění. Dávky 400 mg nebo 600 mg by měly být
podávány jednou denně, zatímco dávka 800 mg má být podávána rozděleně na 400 mg dvakrát denně,
ráno a večer.

Pro pacienty, kteří nemohou polykat celé potahované tablety, je možné rozpustit tablety ve sklenici
minerální vody nebo v jablečnému džusu. Požadovaný počet tablet by měl být umístěn do
odpovídajícího množství nápoje zamíchán lžičkou. Suspenze má být podána ihned po úplném rozpuštění tablet
4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

C2-Internal

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud je imatinib podáván společně s jinými léčivými přípravky, je možné očekávat lékové interakce.
Při užívání imatinibu s inhibitory proteáz, azolovými antimykotiky, některými makrolidy 4.5sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel, chinidinnebo warfarinem a jinými deriváty kumarinu je nutné dbát opatrnosti
Souběžné užívání imatinibu a léčivých přípravků, které indukují CYP3A4 fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo Hypericum perforatum, také známé jako
třezalka tečkovanáselhání léčby. Proto se má zabránit souběžnému užívání silných induktorů CYP3A4 a imatinibu bod 4.5
Hypotyreóza

Během léčby imatinibem byly hlášeny klinické případy hypotyreózy u pacientů, kterým byla
provedena tyreoidektomie a kteří byli substitučně léčeni levothyroxinem pacientů je třeba důkladně kontrolovat hladiny tyreotropního hormonu
Hepatotoxicita

Imatinib je metabolizován převážně játry a pouze 13 % je vylučováno ledvinami. U pacientů
s dysfunkcí jater elementů v periferní krvi a jaterní enzymy s GIST mohou mít metastázy v játrech, které mohou vést k narušení jaterních funkcí.

Při léčbě imatinibem byly pozorovány případy jaterního poškození včetně jaterního selhání a jaterní
nekrózy. Pokud bylo podávání imatinibu kombinováno s vysokodávkovými chemoterapeutickými
režimy, byl zjištěn nárůst závažných jaterních reakcí. Jaterní funkce mají být pečlivě monitorovány,
jestliže se imatinib kombinuje s chemoterapeutickými režimy, o kterých je také známo, že bývají
spojeny s poruchou jaterních funkcí
Retence tekutin

Výskyt závažné retence tekutin hlášen přibližně u 2,5 % nově diagnostikovaných pacientů s CML užívajících imatinib. Proto se
důrazně doporučuje pravidelné vážení pacientů. Neočekávaný, rychlý nárůst tělesné hmotnosti má být
pečlivě vyšetřen, a pokud je to nezbytné, mají být zavedena příslušná podpůrná a léčebná opatření.
V klinických studiích byl zvýšený výskyt těchto příhod u starších osob a u pacientů se srdečním
onemocněním v anamnéze. Proto je nutné pacientům se srdeční dysfunkcí věnovat zvýšenou
pozornost.

Pacienti se srdečním onemocněním

Pacienti se srdečním onemocněním, s rizikovými faktory vzniku srdečního selhání nebo renálním
selháním v anamnéze mají být pečlivě sledováni, a každý pacient se známkami nebo příznaky
shodnými s příznaky srdečního nebo renálního selhání má být vyšetřen a léčen.

U pacientů s hypereosinofilním syndromem ojedinělé případy kardiogenního šoku či dysfunkce levé komory spojeny s degranulací HES buněk po
zahájení léčby imatinibem. Dle hlášení byl stav reverzibilní při podávání systémových kortikosteroidů,
zavedení opatření k podpoře cirkulace a dočasném vysazení imatinibu. Protože byly hlášeny méně
časté kardiální nežádoucí účinky při podávání imatinibu, má být před zahájením léčby pečlivě zváženo

C2-Internal
stanovení prospěchu/rizika léčby imatinibem u pacientů s HES/CEL.

Myelodysplastické/myeloproliferativní onemocnění s přeskupením genu receptoru PDGFR by mohlo
být spojeno s vysokými hladinami eosinofilů. Proto se má před podáním imatinibu pacientům
s HES/CEL a pacientům s MDS/MPD spojeným s vysokými hladinami eosinofilů zvážit
vyšetření kardiologem, provedení echokardiogramu a stanovení troponinu v séru. Pokud je výsledek
kteréhokoli vyšetření abnormální, má být zváženo sledování kardiologem a profylaktické podávání
systémových kortikosteroidů léčby imatinibem.

Gastrointestinální krvácení

Ve studii u pacientů s neresekovatelným a/nebo metastazujícím GIST bylo hlášeno jak
gastrointestinální, tak i intratumorózní krvácení identifikovány žádné predispoziční faktory koagulaceProtože je zvýšená vaskularizace a sklon ke krvácivosti součástí povahy a klinického průběhu GIST,
má být u všech pacientů použit standardní postup pro monitorování a zvládání krvácení.

V postmarketingovém období byla u pacientů s CML, ALL a jinými onemocněními hlášena také
gastrická antrální vaskulární ektázie V případě potřeby může být léčba imatinibem ukončena.

Syndrom nádorového rozpadu

Před zahájením léčby imatinibem je doporučená úprava klinicky významné dehydratace a léčba
vysokých hladin kyseliny močové z důvodu možného výskytu syndromu nádorového rozpadu
Reaktivace hepatitidy B

U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby
inhibitory tyrosinkinázy bcr-abl. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní
hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.

Před zahájením léčby přípravkem Imatinib Accord mají být pacienti vyšetřeni na infekci HBV. Před
zahájením léčby u pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B u pacientů, u kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na
odborníky na onemocnění jater a léčbu hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu přípravkem
Imatinib Accord, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni s
ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV
Fototoxicita
Z důvodu možného rizika fototoxicity spojeného s léčbou imatinibem je třeba se vyhnout nebo
minimalizovat přímou expozici slunečnímu záření. Pacienti mají být o tomto riziku poučeni a mají
používat ochranný oděv a opalovací krém s vysokým ochranným faktorem proti slunečnímu záření

Trombotická mikroangiopatie
Inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL, včetně případů souvisejících s užíváním přípravku Imatinib
Accord, jsou spojovány s výskytem trombotické mikroangiopatie pacienta, který užívá přípravek Imatinib Accord, vyskytnou laboratorní nebo klinické nálezy spojené s
TMA, má se léčba přerušit a mají se důkladně vyhodnotit příznaky TMA včetně aktivity ADAMTSa stanovení anti-ADAMTS13 protilátek. Pokud je protilátka proti ADAMTS13 zvýšená ve spojení s
nízkou aktivitou ADAMTS13, léčba přípravkem Imatinib Accord nemá být obnovena.

C2-Internal

Laboratorní testy

Během léčby imatinibem musí být pravidelně vyšetřován kompletní krevní obraz. Léčba imatinibem u
pacientů s CML byla doprovázena výskytem neutropenie nebo trombocytopenie. Avšak výskyt těchto
cytopenií pravděpodobně souvisí se stadiem léčeného onemocnění a byl častější u pacientů
s akcelerovanou fází CML nebo v blastické krizi než u pacientů s chronickou fází CML. Léčba
imatinibem může být přerušena nebo dávky mohou být sníženy, jak je doporučeno v bodě 4.2.

U pacientů užívajících imatinib mají být pravidelně monitorovány jaterní funkce bilirubin, alkalická fosfatáza
U pacientů s poruchou renálních funkcí je expozice imatinibu v plazmě patrně vyšší, než u pacientů
s normální funkcí ledvin, pravděpodobně v důsledku zvýšené hladiny alfa-kyselého glykoproteinu
podávat minimální zahajovací dávka. Pacienti s těžkou poruchou renálních funkcí mají být léčeni
s opatrností. Pokud není dávka imatinibu tolerována, může být snížena
Dlouhodobá léčba imatinibem může být spojená s klinicky významným omezením renálních funkcí.
Proto mají být renální funkce před zahájením léčby imatinibem vyhodnoceny a během léčby pečlivě
sledovány, pozornost má být věnována pacientům, u nichž se projevují rizikové faktory pro renální
dysfunkci. Pokud je zjištěna renální dysfunkce, musí být provedena vhodná opatření a léčba, která je
v souladu se standardními léčebnými doporučeními.

Pediatrická populace

U dětí a jedinců v prepubertálním věku retardace růstu. V observační studii provedené u pediatrických pacientů s CML byl ve dvou malých
podskupinách bez ohledu na stupeň pubertálního vývoje a pohlaví po 12 a 24 měsících léčby hlášen
statisticky významný pokles výšky. Doporučuje se pečlivé sledování růstu dětí a dospívajících léčených imatinibem
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé látky, které mohou zvyšovat koncentraci imatinibu v plazmě:

Látky, které inhibují aktivitu izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sachinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolová
antimykotika zahrnující ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol; některé makrolidy jako je
erythromycin, klarithromycin a telithromycinkoncentraci imatinibu. Při souběžné jednotlivé dávce ketokonazolu jedincům bylo pozorováno významné zvýšení účinku imatinibu 26 % a AUC o 40 %
Léčivé látky, které mohou snižovat koncentraci imatinibu v plazmě:

Látky, které indukují aktivitu CYP3A4 fenobarbital, fosfenytoin, primidon nebo Hypericum perforatum, známé také jako třezalka tečkovanámohou významně snižovat expozici imatinibu a potenciálně zvyšovat riziko selhání léčby. Předchozí
léčba opakovanými dávkami rifampicinu 600 mg následovaná jednorázovou dávkou 400 mg imatinibu
měla za následek snížení Cmax nejméně o 54 % a AUCpředchozí léčby rifampicinem. Podobné výsledky byly pozorovány u pacientů s maligními gliomy,
kteří byli léčeni imatinibem a užívali antiepileptika fenytoin, které indukovaly příslušné jaterní enzymy. Došlo ke snížení AUC imatinibu v plazmě o % oproti pacientům, kteří neužívali EIAED. Má se zabránit souběžnému užívání rifampicinu nebo

C2-Internal
jiných silných induktorů CYP3A4 a imatinibu.

Léčivé látky, jejichž koncentrace v plazmě by mohla být ovlivněna imatinibem

Imatinib zvyšuje průměrnou Cmax simvastatinu 2krát a AUC simvastatinu což znamená, že je CYP3A4 inhibován imatinibem. Při podávání imatinibu se substráty CYP3As úzkým terapeutickým oknem se proto doporučuje opatrnost sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel a chinidinImatinib může zvyšovat plazmatickou koncentraci jiných léků metabolizovaných CYP3A4 triazolobenzodiazepinů, dihydropyridinových blokátorů kalciových kanálů, některých inhibitorů
HMG-CoA reduktázy, tj. statinů atd.
Vzhledem ke známému zvýšenému riziku krvácení spojenému s užíváním imatinibu mají pacienti vyžadující antikoagulační léčbu místo kumarinových derivátů, jako je warfarin, dostávat
nízkomolekulární nebo standardní heparin.

In vitro imatinib inhibuje aktivitu izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 v koncentraci podobné té,
která ovlivňuje aktivitu CYP3A4. Imatinib v dávce 400 mg dvakrát denně působil inhibičně na
metabolismus metoprololu zprostředkovaný CYP2D6; došlo ke zvýšení Cmax a AUC metoprololu o
přibližně 23 % CYP2D6 není nutno upravovat dávkování, doporučuje se však věnovat zvýšenou pozornost
substrátům CYP2D6 s úzkým terapeutickým oknem, jako je např. metoprolol. U pacientů léčených
metoprololem je nutno zvážit klinické monitorování.

In vitro imatinib inhibuje O-glukuronidaci paracetamolu s Ki hodnotou 58,5 mikromol/l. Tato inhibice
nebyla zjištěna po podání imatinibu 400 mg a paracetamolu 1000 mg in vivo. Vyšší dávky imatinibu a
paracetamolu nebyly studovány.

Obezřetnost proto má být uplatněna při souběžném užívání vyšších dávek imatinibu a paracetamolu.

U pacientů s tyreoidektomií léčených levothyroxinem, může být plazmatická expozice levothyroxinu
snížena, pokud se podává spolu s imatinibem mechanismus pozorované interakce v současnosti není znám.

U pacientů s Ph+ ALL existují klinické zkušenosti souběžného podávání imatinibu a chemoterapie
známy. Nežádoucí účinky imatinibu jako jaterní toxicita, myelosuprese a další se mohou zvyšovat,
protože bylo hlášeno, že souběžné užívání s asparaginázou by mohlo být spojeno se zvýšením jaterní
toxicity
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženám ve fertilním věku musí být doporučeno, aby používaly účinnou antikoncepci během léčby a po
dobu nejméně 15 dnů po ukončení léčby přípravkem Imatinib Accord.


Těhotenství

K dispozici jsou omezené údaje o podávání imatinibu těhotným ženám. Po uvedení přípravku na trh
byly u žen užívajících imatinib hlášeny případy spontánních potratů a vrozených vad u narozených
dětí. Studie na zvířatech však prokázaly reprodukční toxicitu není známé. Imatinib lze v těhotenství použít pouze pokud je to nezbytně nutné. Pokud je během
těhotenství užíván, pacientka musí být informována o možném riziku pro plod.

C2-Internal

Kojení

O vylučování imatinibu do mateřského mléka jsou jen omezené informace. Studie u dvou kojících žen
ukázaly, že jak imatinib, tak jeho aktivní metabolit může být vylučován do mateřského mléka.
Koeficient mléko/plazma imatinibu a jeho metabolitu hodnocený u jedné pacientky byl stanoven 0,pro imatinib a 0,9 pro jeho metabolit, což nasvědčuje zvýšenému vylučování metabolitu do mléka.
Zvážíme-li kombinovanou koncentraci imatinibu a jeho metabolitu a maximální denní příjem mléka
kojenci, byla by očekávaná celková expozice nízká jelikož účinky expozice nízké dávce imatinibu u kojenců nejsou známé, nemají ženy kojit během
léčby a po dobu nejméně 15 dnů po ukončení léčby přípravkem Imatinib Accord.
Fertilita

Fertilita u samců a samic potkanů nebyla v neklinických studiích ovlivněna, byly však pozorovány
účinky na reprodukční parametry zabývající se jeho účinky na fertilitu a spermatogenezi nebyly provedeny. Pacienti, kteří se obávají
o svou fertilitu během léčby imatinibem, by se měli poradit se svým lékařem.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti mají být upozorněni, že se u nich mohou během léčby imatinibem vyskytnout nežádoucí
účinky, jako jsou závratě, rozmazané vidění nebo somnolence. Proto se při řízení nebo obsluze strojů
doporučuje zvýšená opatrnost.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
U pacientů s pokročilým stadiem malignit se může vyskytovat řada dalších zdravotních potíží, kvůli
nimž je obtížné hodnotit kauzalitu nežádoucích účinků vzhledem k různým symptomům souvisejícím
se základním onemocněním, jeho progresí nebo množstvím souběžně užívaných léčivých přípravků.

Během klinického hodnocení přípravku u CML musela být z důvodu nežádoucích účinků, které byly
v příčinné souvislosti s podáváním přípravku, léčba přerušena pouze u 2,4 % nově diagnostikovaných
pacientů, u 4 % pacientů v pozdní chronické fázi po selhání léčby interferonem, u 4 % pacientů
v akcelerované fázi po selhání léčby interferonem a u 5 % pacientů v blastické krizi po selhání léčby
interferonem. U GIST bylo podávání přípravku přerušeno pro nežádoucí účinky související s lékem u
% pacientů.

Nežádoucí účinky byly ve všech indikacích podobné, s výjimkou dvou reakcí. U pacientů s CML byla
častěji pozorována myelosuprese než u pacientů s GIST, pravděpodobně způsobená základním
onemocněním. Ve studii u pacientů s neresekovatelným a/nebo metastazujícím GIST se u 7 pacientů vyskytlo krvácení do gastrointestinálního traktu CTC stupně 3/4 do nádoru zdrojem krvácení do gastrointestinální traktu do nádoru může být někdy závažné, v některých případech fatální. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky vyvolané lékem v obou souborech byly lehká nauzea, zvracení, průjem, bolest
břicha, únava, svalová bolest, svalové křeče a vyrážka. Povrchové otoky byly společným nálezem ve
všech studiích a byly popisovány hlavně jako otoky kolem očí nebo otoky dolních končetin. Tyto
otoky však byly jen vzácně závažné a bylo možné je zvládnout diuretiky, jinou podpůrnou léčbou
nebo snížením dávky imatinibu.

Pokud se imatinib kombinoval s vysokou dávkou chemoterapie u pacientů s Ph+ ALL, byla pozorována
přechodná jaterní toxicita ve formě zvýšení transamináz a hyperbilirubinemie. Při použití omezených
údajů z bezpečnostních databází se dosud hlášené nežádoucí účinky u dětí a dospívajících shodují se

C2-Internal
známým bezpečnostním profilem u dospělých pacientů s Ph+ ALL. Databáze týkající se bezpečnosti
u dětí a dospívajících s Ph+ ALL je velmi omezená, i když nebyly zjistěné nové obavy týkající se
bezpečnostni.

Různé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a rychlý přírůstek tělesné
hmotnosti s nebo bez superficiálních otoků, je možné souhrnně popsat jako „retence tekutin“. Tyto
nežádoucí účinky je možné obvykle zvládnout dočasným vysazením imatinibu a diuretiky a jinou
vhodnou podpůrnou léčbou. Avšak některé z těchto nežádoucích účinků mohou být velmi závažné
nebo život ohrožující a několik pacientů s blastickou krizí zemřelo s komplexním klinickým nálezem
zahrnujícím pleurální výpotek, městnavé srdeční selhání a selhání ledvin. V klinických studiích nebyly
u dětí pozorovány specificky odlišné nežádoucí účinky.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji než v ojedinělých případech, jsou uvedeny níže podle tříd
orgánových systémů a frekvence výskytu. Kategorie četností výskytu jsou definovány podle
následujících pravidel jako: velmi časté 1/100nelze určit
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle četnosti od nejčastějších.

Nežádoucí účinky a četnost jejich výskytu jsou uvedené v tabulce 1.

Tabulka 1 Přehled nežádoucích účinků v tabulce
Infekce a infestace
Méně časté Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitida, pneumonie1, sinusitida,
celulitida, infekce horních cest dýchacích, chřipka, infekce močových cest,
gastroenteritida, sepse
Vzácné Mykotické infekce
Není známo Reaktivace hepatitidy B*
Novotvary benigní, maligní, a blíže neurčené Vzácné Syndrom nádorového rozpadu
Není známo Krvácení do tumoru/nekróza tumoru*
Poruchy imunitního
systému

Není známo Anafylaktický šok*
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté Neutropenie, trombocytopenie, anemie
Časté Pancytopenie, febrilní neutropenie
Méně časté 7URPERF\WHPLHVzácné Hemolytická anemie, trombotická mikroangiopatie
Poruchy metabolismu a výživy
Časté Anorexie
Méně časté Hypokalemie, ]YêãHQidehydratace, dna, hyperurikemie, hyperkalcemie, hyperglykemie,
hyponatremie
Vzácné Hyperkalemie, hypomagnezemie
Psychiatrické poruchy
Časté Insomnie
Méně časté Deprese, snížení libida, úzkost
Vzácné Stav zmatenosti
Poruchy nervového systému

C2-Internal
Velmi časté Bolest hlavyČasté Závratě, parestezie, porucha chuti, hypestezie
Méně časté Migréna, somnolence, synkopa, periferní neuropatie, zhoršení paměti, ischias,
syndrom neklidných nohou, tremor, cerebrální krvácení
Vzácné Zvýšený intrakraniální tlak, konvulze, optická neuritida
Není známo Cerebrální edém*
Poruchy oka
Časté Otok očních víček, zvýšené slzení, krvácení do spojivky, konjunktivitida,
suché oka, rozmazané vidění
Méně časté Podráždění očí, bolest očí, edém očnice, krvácení do skléry, krvácení do
sítnice, blefaritida, makulární edém
Vzácné Katarakta, glaukom, papiloedém
Není známo Krvácení do sklivce*
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté Vertigo, tinitus, ztráta sluchu
Srdeční poruchy
Méně časté Palpitace, tachykardie, městnavé srdeční selhání3, plicní edém
Vzácné Arytmie, atriální fibrilace, srdeční zástava, infarkt myokardu, angina pectoris,
perikardiální výpotek
Není známo Perikarditida*, srdeční tamponáda*
Cévní poruchyČasté Zrudnutí, krvácení
Méně časté Hypertenze, hematom, subdurální hematom, periferní chlad, hypotenze,
Raynaudův fenomén
Není známo Trombóza/embolie*
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté Dušnost, epistaxe, kašel
Méně časté Pleurální výpotek5, laryngofaryngeální bolest, faryngitida
Vzácné Pleurální bolest, plicní fibróza, plicní hypertenze, krvácení do plic
Není známo Akutní respirační selhání11*, intersticiální plicní onemocnění*
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté Nauzea, průjem, zvracení, dyspepsie, bolest břichaČasté Flatulence, abdominální distenze, gastroezofageální reflux, zácpa, sucho v
ústech, gastritida
Méně časté Stomatitida, ulcerace v ústech, gastrointestinální krvácení7, eruktace, melena,
ezofagitida, ascites, žaludeční ulcerace, hematemeza, cheilitida, dysfagie,
pankreatitida
Vzácné .ROLWLGDNení známo ,OHXV, divertikulitida*,
gastrická antrální vaskulární ektázie Poruchy jater a žlučových cest
Časté =YêãHQtMéně časté Hyperbilirubinemie, hepatitida, žloutenka
Vzácné Jaterní selhání8, jaterní nekróza
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté Periorbitální edém, dermatitida/ekzém/vyrážka
Časté 3UXULWXVfotosenzitivní reakce
Méně časté Pustulózní vyrážka, kontuze, zvýšené pocení, urtikarie, ekchymóza, zvýšená
WHQGHQFHGHUPDWLWLGDK\SHUSLJPHQWDFHC2-Internal
Vzácné Akutní febrilní neutrofilní dermatóza nehtů, angioneurotický edém, vezikulární vyrážka, multiformní erytém,
leukocytoklastická vaskulitida, Stevensův-Johnsonův syndrom, akutní
generalizovaná exantematózní pustulóza Není známo Syndrom palmoplantární erytrodysestezie*, lichenoidní keratóza*, lichen
planus*, toxická epidermální nekrolýza*, poléková vyrážka s eozinofilií a
systémovými příznaky Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté Svalové spazmy a záchvaty křečí, muskuloskeletální bolest včetně myČasté Otoky kloubů 
Méně časté Kloubní a svalová ztuhlost, osteonekróza*
Vzácné Svalová slabost, artritida, rhabdomyolýza/myopatie
Není známo Retardace růstu uPoruchy ledvin a močových cest 
Méně časté Bolest ledvin, hematurie, akutní selhání ledvin, zvýšená frekvence močení 
Není známo Chronické selhání ledvin
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté Gynekomastie, erektilní dysfunkce, menoragie, nepravidelná menstruace,
sexuální dysfunkce, bolest bradavek, zvětšení prsů, edém skrota 
Vzácné Hemoragické žluté tělísko/hemoragické ovariální cysty 
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté Retence tekutin a edém, únava
Časté Slabost, pyrexie, anasarka, zimnice, ztuhlost
Méně časté Bolest na hrudi, malátnost
Vyšetření 
Velmi časté Zvýšení tělesné hmotnosti 
Časté Snížení tělesné hmotnosti 
Méně časté Zvýšení koncentrace kreatininu v krvi, zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi,
zvýšení laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi
Vzácné Zvýšení amylázy v krvi
* Tyto typy reakcí byly hlášeny po uvedení přípravku na trhu. Jsou zde zahrnuta spontánní hlášení
nežádoucích účinků a také závažné nežádoucí účinky z pokračujících studií, programů
rozšířeného přístupu k léčivému přípravku, studií klinické farmakologie a výzkumných studií
v dosud neschválených indikacích. Protože tyto reakce jsou hlášeny z populace neurčitého
rozsahu, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich četnost výskytu nebo stanovit kauzální
vztah vůči expozici imatinibem.
1 Pneumonie byla nejčastěji hlášena u pacientů s transformovanou CML a u pacientů s GIST.
Bolest hlavy byla nejčastější u pacientů s GIST.
Na podkladě hodnocení pacientoroků byly srdeční příhody včetně městnavého srdečního selhání
pozorovány častěji u pacientů s transformovanou CML než u pacientů s chronickou CML.
Zrudnutí bylo nejčastější u pacientů s GIST a krvácení u pacientů s GIST a s transformovanou CML Pleurální výpotek byl častěji hlášen u pacientů s GIST a u pacientů s transformovanou CML
6+7 Bolest břicha a gastrointestinální krvácení byly nejčastěji pozorovány u pacientů s GIST.
Bylo hlášeno několik fatálních případů jaterního selhání a jaterních nekróz.
Po uvedení na trh byla hlášena muskuloskeletální bolest a to během nebo po ukončení léčby
imatinibem.
10 Muskuloskeletární bolest a související příhody byly častěji pozorovány u pacientů s CML než u
pacientů s GIST.
11 Fatální případy byly hlášeny u pacientů s pokročilým onemocněním, závažnými infekcemi,

C2-Internal
závažnou neutropenií a jinými závažnými konkomitantními stavy.
12 Včetně erythema nodosum.


Změny hodnot laboratorních vyšetření

Hematologie

U CML byly cytopenie, zvláště neutropenie a trombocytopenie, shodným nálezem ve všech studiích, s
náznakem vyššího výskytu při vysokých dávkách ≥ 750 mg jasně závislý na stadiu onemocnění. Frekvence výskytu stupně 3 nebo 4 neutropenií < 1,0 x 109/la akcelerované fázi onemocnění srovnání s nově diagnostikovanými pacienty s chronickou fází CML trombocytopenií< 10 x 109/ltrombocytopenické epizody od 3 do 4 týdnů. Tyto příhody je možné obvykle zvládnout buď snížením
dávky nebo přerušením léčby imatinibem, ale ve vzácných případech mohou vést k trvalému přerušení
léčby. U pediatrických pacientů s CML byla nejčastějším pozorovaným hematologickým nežádoucím
účinkem cytopenie stupně 3 nebo 4, která zahrnovala neutropenii, trombocytopenii a anemii. Většinou
se objevily během prvních několika měsíců léčby.

Ve studii u pacientů s neresekovatelným a/nebo metastazujícím GIST byl popsán stupeň 3 anemie u
5,4 % a stupeň 4 u 0,7 % pacientů, které mohly souviset, alespoň u některých pacientů, s
gastrointestinálním krvácením nebo krvácením do nádoru. Stupeň 3 neutropenie byl pozorován u 7,% pacientů a stupeň 4 u 2,7 % pacientů a stupeň 3 trombocytopenie byl u 0,7 % pacientů. U žádného
pacienta se nevyvinul stupeň 4 trombocytopenie. Snížení počtu leukocytů a neutrofilů se objevilo
hlavně během prvních šesti týdnů léčby, potom zůstávaly hodnoty relativně stabilní.

Biochemie

Závažné zvýšení hodnot transamináz CML a obvykle je bylo možné zvládnout snížením dávky nebo přerušením léčby nežádoucích účinků byl přibližně jeden týdenhodnot jaterních testů trvale přerušena u méně než 1 % pacientů s CML. U pacientů s GIST B2222AST
Byly hlášeny případy cytolytické a cholestatické hepatitidy a jaterního selhání; některé z nich byly
fatální, zahrnující i jednoho pacienta užívajícího vysoké dávky paracetamolu.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reaktivace hepatitidy B

V souvislosti s tyrosinkinázou bcr-abl byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy
vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo
k úmrtí pacienta
Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích

C2-Internal
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s dávkami vyššími než doporučená terapeutická dávka jsou omezené. Jednotlivé případy
předávkování imatinibem byly hlášeny spontánně a v literatuře. V případě předávkování by měl být
pacient pozorován a odpovídajícím způsobem léčen podpůrnou léčbou. Obecně byl v těchto případech
hlášen výsledek „zlepšený“ nebo „vyléčený“. Následující příhody byly hlášeny při podání různých
rozmezí dávky:

Dospělá populace

1200 mg až 1600 mg otoky, únava, svalové křeče, trombocytopenie, pancytopenie, bolest břicha, bolest hlavy, snížená chuť
k jídlu.
1800 mg až 3200 mg kreatinfosfokinázy, zvýšená hodnota bilirubinu, gastrointestinální bolest.
6400 mg nauzea, zvracení, bolest břicha, pyrexie, otok obličeje, snížený počet neutrofilů, zvýšení hodnot
transamináz.
g až 10 g
Pediatrická populace

U 3letého chlapce, kterému byla podána jednotlivá dávka 400 mg, se objevilo zvracení, průjem a
anorexie, u dalšího 3letého chlapce, kterému byla podána jednotlivá dávka 980 mg, byl zjištěn snížený
počet leukocytů a průjem.

V případě předávkování má být pacient pozorován a vhodně léčen podpůrnou léčbou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitor proteinkinázy, ATC kód: L01EA
Mechanismus účinku

Imatinib je nízkomolekulární inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje aktivitu bcr-abl
tyrosinkinázy buněk růstový faktor alfa a beta procesy, na kterých se tyto receptorové kinázy podílí.

Farmakodynamické účinky

Imatinib je inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje bcr-abl tyrosinkinázu na buněčné úrovni in
vitro i in vivo. Látka selektivně inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu u bcr-abl pozitivních
buněčných linií, stejně jako u čerstvých leukemických buněk od pacientů s CML s pozitivním
Philadelphia chromozomem a od pacientů s akutní lymfoblastickou leukemií
In vivo byl na zvířecích modelech s bcr-abl pozitivními nádorovými buňkami při monoterapii
pozorován protinádorový účinek této látky.

C2-Internal

Imatinib je také inhibitor receptorů tyrosinkinázy pro růstový faktor trombocytů - platelet-derived
growth factor zprostředkované buněčné pochody. In vitro, imatinib inhibuje proliferaci a
indukuje apoptózu v gastrointestinálních stromálních nádorových buňkách schopnost aktivovat kit mutaci. Konstitutivní aktivace receptorů pro PDGF či abl proteinu
tyrosinkinázy jako následek spojení rozdílných partnerských proteinů či konstitutivní produkce PDGF
zřejmě hrají roli v patogenezi MDS/MPD, HES/CEL a DFSP. Imatinib inhibuje signalizaci a
proliferaci buněk ovlivňovaných porušenou regulací aktivity PDGFR a abl kinázy.

Klinické studie u chronické myeloidní leukemie

Účinnost imatinibu je založena na výskytu celkové hematologické a cytologické odpovědi a doby
přežití bez progrese onemocnění. Kromě nově diagnostikované chronické fáze CML nejsou k
dispozici kontrolované klinické studie, které by demonstrovaly klinický přínos, jako je zlepšení
projevů onemocnění nebo prodloužení doby přežití.

Tři velké, mezinárodní, otevřené, nekontrolované studie fáze II byly provedeny u pacientů s
pozitivním Philadelphia chromozomem onemocnění, jinými Ph+ leukemiemi nebo s CML v chronické fázi, ale kde selhala předchozí léčba
interferonem-alfa fáze III byla provedena u pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ CML. Navíc děti a dospívající byli
léčeni ve dvou studiích fáze I a v jedné studii fáze II.

Ve všech klinických studiích bylo 38–40 % pacientů ve věku ≥ 60 let a 10–12 % pacientů bylo ve
věku ≥ 70 let.

Chronická fáze, nově diagnostikovaná

Studie fáze III u dospělých pacientů srovnávala léčbu imatinibem v monoterapii s kombinovanou
léčbou interferonem-alfa dosaženo léčebné odpovědi počtu leukocytů, bez velké cytogenetické odpovědi nebo MCyRrameni s imatinibem byli pacienti léčeni dávkou 400 mg denně. V rameni s IFN byli pacienti léčeni s
cílovou dávkou IFN 5 MIU/m2/den subkutánně v kombinaci se subkutánním podáním Ara-C mg/m2/den po 10 dnů/měsíc.

Celkem bylo randomizováno 1 106 pacientů, 553 do každého ramene. Výchozí charakteristiky byly
mezi oběma rameny dobře vyvážené. Medián věku byl 51 let bylo ve věku ≥ 60 let. Bylo zde 59 % mužů a 41 % žen; 89,9 % pacientů bylo bílé pleti a 4,7 % černé
pleti. Po sedmi letech od zařazení posledního pacienta byl medián trvání léčby v první linii 82 měsíců
v rameni s imatinibem a 8 měsíců v rameni s IFN. Medián trvání léčby v druhé linii byl 64 měsíců v
rameni s imatinibem. Souhrnně u pacientů léčených imatinibem v první linii byla průměrná podávaná
denní dávka 406 ± 76 mg. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití bez
progrese onemocnění. Progrese byla definována jako jakákoliv z následujících událostí: progrese do
akcelerované fáze nebo blastické krize, úmrtí, ztráta CHR nebo MCyR, nebo u pacientů, kteří
nedosáhli CHR, zvýšení počtu leukocytů navzdory přiměřené léčbě. Velká cytogenetická odpověď,
hematologická odpověď, molekulární odpověď doba do akcelerované fáze nebo blastické krize a přežívání jsou hlavními sekundárními cílovými
parametry. Údaje o odpovědích jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2 Odpovědi na léčbu ve studii u nově diagnostikované CML
Imatinib IFN+Ara-

C2-Internal
C
Míra CHR n [95% CI] [94,7 %, 97,9 %] [52,4 %,
60,8 %]

Cytogenetická odpověď
Velká odpověď n [95% CI] [85,7 %, 91,1 %] [19,9 %,
27,1 %]
Kompletní CyR n Parciální CyR n
Molekulární odpověď**
Velká odpověď ve 12. měsíci Velká odpověď ve 24. měsíci Velká odpověď v 84. měsíci
* p < 0,001, Fischerův test významnosti 
** procenta molekulární odpovědi jsou založená na dostupných vzorcích
Kritéria hematologické odpovědi Leukocyty < 10 x 109/l, trombocyty < 450 x 109/l, myelocyty+metamyelocyty < 5 % v krvi, žádné blasty a
promyelocyty v krvi, basofily < 20 %, žádné extramedulární postižení
Kriteria cytogenetické odpovědi: kompletní minimální Kritéria velké molekulární odpovědi: v periferní krvi ≥ 3logaritmové snížení množství bcr-abl transkriptů
proti standardizované výchozí hodnotě.


Výskyt kompletní hematologické odpovědi, velké cytogenetické odpovědi a kompletní cytogenetické
odpovědi na první linii léčby byl stanoven použitím Kaplanova-Meierova postupu, pro který byly
nedosažené odpovědi vyřazeny v den posledního vyšetření. S použitím tohoto postupu se stanovená
kumulativní míra odpovědi v první linii léčby imatinibem zlepšila od 12. měsíce léčby do 84. měsíce
léčby následovně: CHR z 96,4 % na 98,4 % a CCyR z 69,5 % na 87,2 %.

Při 7letém sledování bylo v rameni s imatinibem 93 se jednalo o progresi do akcelerované fáze/blastické krize, v 31 ztrátu CHR nebo zvýšení WBC a v 10 rameni s IFN+Ara-C 165 linii.

Odhadovaný podíl pacientů bez progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize v 84. měsíci byl
významně vyšší v rameni s imatinibem ve srovnání s ramenem s IFN Roční míra progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize se v průběhu léčby snižovala a ve
čtvrtém a pátém roce byla menší než 1 % za rok. Odhadovaná míra přežití bez progrese v 84. měsíci
byla 81,2 % v rameni s imatinibem a 60,6 % u kontrolní skupiny jakéhokoli typu se pro imatinib rovněž snižovala s časem.

Celkem ve skupině s imatinibem zemřelo 71 pacientů IFN+Ara-C. V 84. měsíci bylo celkové přežití ve skupině s imatinibem 86,4 % příhody“ je výrazně ovlivněn vysokým podílem převedení z léčby IFN+Ara-C na léčbu imatinibem.
Vliv léčby imatinibem na přežití v chronické fázi onemocnění nově diagnostikované CML byl dále

C2-Internal
zkoumán v retrospektivní analýze výše uvedených údajů o imatinibu s původními údaji z jiné studie
fáze III, kde byl použit stejný léčebný režim IFN+Ara-C prokázány lepší výsledky celkového přežití během 42 měsíců zemřelo 47 C.

U pacientů léčených imatinibem měl stupeň dosažené cytogenetické odpovědi a molekulární odpovědi
jednoznačný vliv na dlouhodobé výsledky léčby. Zatímco 96 % 12. měsíci, bylo v 84. měsíci bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize, bylo bez progrese do
pokročilé CML v 84 měsících pouze 81 % pacientů bez MCyR ve 12 měsících 0,25 mezi CCyR a PCyRléčby byla pravděpodobnost setrvání bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize v 84 měsících
99 %. Podobná zjištění byla shledána v analýze 18 měsíců léčby.

V této studii bylo povolené zvýšení dávky ze 400 mg denně na 600 mg denně, a potom ze 600 mg
denně na 800 mg denně. Po 42 měsících sledování došlo u 11 pacientů k potvrzené ztrátě jejich
cytogenetické odpovědi denně, dva z nich znovu dosáhli cytogenetické odpovědi později dosáhl také molekulární odpovědipouze jeden dosáhl kompletní cytogenetické odpovědi. Procento výskytu některých nežádoucích
účinků bylo vyšší u 40 pacientů, kterým byla dávka zvýšena na 800 mg denně, ve srovnání s populací
pacientů před zvýšením dávky krvácení, konjunktivitidu a zvýšení transamináz a bilirubinu. Další nežádoucí účinky byly hlášeny s
menší nebo se stejnou frekvencí.

Chronická fáze, selhání léčby interferonem

Pět set třicet dva dospělých pacientů bylo léčeno úvodní dávkou 400 mg. Pacienti byli rozděleni do tří
hlavních kategorií: hematologické selhání interferonu 106IU/týden, byl 14 měsíců a všichni byli v pozdní chronické fázi, medián doby od diagnózy byl měsíců. Základním parametrem účinnosti ve studii byla míra velké cytogenetické odpovědi a parciální odpověď, 0 až 35 % Ph+ metafází v kostní dřeniV této studii dosáhlo 65 % pacientů velké cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 53 %
pacientů.

Akcelerovaná fáze

Do studie bylo zařazeno 235 dospělých pacientů s akcelerovanou fází onemocnění. Léčba prvních pacientů byla zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval podání vyšších
dávek, zahajovací dávka pro zbývajících 158 pacientů byla 600 mg.

Základním parametrem účinnosti byl výskyt hematologické odpovědi, udávaný jako buď kompletní
hematologická odpověď, žádný průkaz leukemie úplné obnovy periferní krve jako při kompletní odpovědiPotvrzené hematologické odpovědi bylo dosaženo u 71,5 % pacientů 16 %22,9 měsíců a celkového přežití 42,5 měsíce.

Myeloidní blastická krize

Do studie bylo zařazeno 260 pacientů s myeloidní blastickou krizí. 95 chemoterapii buď pro akcelerovanou fázi nebo blastickou krizi C2-Internal
dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval podání vyšších dávek, zahajovací dávka
pro zbývajících 223 pacientů byla 600 mg.

Základním parametrem účinnosti, při použití stejných kritérií jako ve studii u akcelerované fáze, byla
míra dosažení hematologické odpovědi, popisovaná buď jako kompletní hematologická odpověď,
žádný průkaz leukemie, nebo návrat do chronické fáze CML. V této studii dosáhlo 31 % pacientů
hematologické odpovědi dosažených odpovědi byla vyšší u pacientů léčených dávkou 600 mg kteří dostávali dávku 400 mg neléčených pacientů byl 7,7 měsíců a předléčených pacientů byl 4,7 měsíců.

Lymfoidní blastická krize

Do studie fáze I byl zařazen omezený počet pacientů odpovědi byla 70 % s trváním 2–3 měsíce.

Tabulka 3 Odpovědi ve studiích dospělých pacientů s CML

Studie 37měsíční data
Chronická fáze, IFN
selhání

Studie 40,5měsíční data
Akcelerovaná fáze

Studie 38měsíční data
Myeloidní blastická
krize
% pacientůHematologická odpověďㄠ
Bez průkazu leukemie

95 % %
%
%

Neaplikovatelné
%
Neaplikovatelné 17 % 18 %

Velká cytogenetická odpověď㘵..
㘱Ⰰ㔳 
─ 
─ 
⠀㐳..ᄁ 
 

C2-Internal
Kritéria hematologické odpovědi metamyelocyty < 5 % v krvi, žádné blasty ani promyelocyty v krvi, basofily < 20 %, žádné
extramedulární postižení] a ve studiích 0102 a 0109 [ANC ≥ 1,5 x 109/l, trombocyty ≥ 100 x 109/l,
žádné blasty v krvi, BM blasty < 5 % a žádné extramedulární postižení]
NEL stejná kritéria jako pro CHR ale ANC ≥ 1 x 109/l a trombocyty ≥ 20 x 109/l RTC < 15 % blastů v BM a PB, < 30 % blastů+promyelocytů v BM a PB, < 20 % basofilů v PB,
黡搀BM = kostní dřeň, PB = periferní krev 
Kritéria cytogenetické odpovědi: Velká odpověď se skládá jak z kompletní, tak i parciální odpovědi: kompletní parciální 3Kompletní cytogenetická odpověď potvrzena druhým cytogenetickým hodnocením kostní dřeně provedeným nejméně jeden měsíc po počátečním vyšetření kostní dřeně

Pediatričtí pacienti

Do studie fáze I zvyšování dávky bylo zahrnuto celkem 26 pediatrických pacientů ve věku < 18 let
buď s chronickou fází CML 15dostávalo předchozí mnohočetnou chemoterapii. Pacienti byli léčeni dávkami imatinibu
260 mg/m2/den pacientů s chronickou fází CML a dostupnými cytogenetickými údaji, dosáhli 4
Do otevřené, multicentrické, jednoramenné studie fáze II bylo zařazeno celkem 51 pediatrických
pacientů s nově diagnostikovanou neléčenou CML v chronické fázi. Pacienti byli léčeni imatinibem
340 mg/m2/den bez přerušení při absenci dávku limitující toxicity. Léčba imatinibem vyvolala rychlou
odpověď u nově diagnostikovaných pediatrických pacientů s CML s CHR 78 % po 8 týdnech léčby.
Vysoký výskyt CHR byl doprovázena rozvojem kompletní cytogenetické odpovědi což je srovnatelné s výsledky pozorovanými u dospělých pacientů. Dodatečně parciální cytogenetická
odpověď cytogenetické odpovědi dosažení odpovědi 5,6 měsíců podle Kaplanova-Meierova odhadu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s imatinibem u všech podskupin pediatrické populace s Philadelphia chromozom pozitivní

Klinické studie u Ph+ ALL

Nově diagnostikovaná Ph+ ALL

V kontrolované studii diagnostikovaných pacientů ve věku 55 let a starších, imatinib podávaný jako monoterapie navodil
významně vyšší výskyt kompletních hematologických odpovědí než chemoterapie p = 0,0001nebo jejichž odpověď na chemoterapii byla nedostatečná, vedlo u 9 pacientů počtu 11 pacientů k dosažení kompletní hematologické odpovědi. Tento klinický účinek byl po
týdnech léčby spojen s vyšší redukcí bcr-abl transkriptů u pacientů léčených imatinibem než v
rameni s chemoterapií chemoterapii Jak se očekávalo na základě designu studie, nebyl pozorován žádný rozdíl v době trvání remise, v

C2-Internal
přežití bez známek onemocnění nebo celkovém přežití, ačkoliv pacienti s kompletní molekulární
odpovědí a trvajícím minimálním reziduálním onemocněním měli lepší výsledek, pokud šlo o dobu
trvání remise
Výsledky pozorované ve skupině 211 nově diagnostikovaných pacientů s Ph+ ALL ve čtyřech
nekontrolovaných klinických studiích popsanými výše. Podávání imatinibu v kombinaci s indukční chemoterapií k dosažení kompletní hematologické odpovědi u 93 % k dosažení velké cytogenetické odpovědi u 90 % molekulární odpovědi byl 48 % AUS01tyto výsledky byly lepší oproti historickým kontrolám.
Tabulka 4 Chemoterapeutický režim používaný v kombinaci s imatinibem

Studie ADE10
Prefáze DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1–5; CP 200 mg/m2 i.v., den 3, 4, 5; MTX
12 mg intratekálně, den䅲Konsolidační terapie
I, III, V
MTX 500 mg/m2 i.v. II, IV
Ara-C 75 mg/m2 i.v. Indukční terapie novo Ph+ ALLdaunorubicin 30 mg/m2 i.v., den 1-3, 15–16; VCR 2 mg celková dávka
i.v., den 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., den 1, 8; prednison 60 mg/mperorálně, den 1–7, 15–21; IDA 9 mg/m2 perorálně, den 1–28; MTX
15 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratekálně, den 1, 8,
15, 22; methylprednisolon 40 mg intratekálně, den䭯Ph+ ALLAra-C 1 000 mg/m2/12 h i.v.den 3–5; MTX 15 mg intratekálně, den 1; methylprednisolon 40 mg
intratekálně, den Studie ADE04
Prefáze DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1–5; CP 200 mg/m2 i.v., den 3–5; MTX
15 mg intratekálně, denIndukční terapie I DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1–5; VCR 2 mg i.v., den 6, 13, 20;
daunorubicin 45 mg/m2 i.v., den 6-7, 13-Indukční terapie II CP 1 g/m2 i.v. 35–38, 42–45; 6-MP 60 mg/m2 perorálně, denKonsolidační terapie ㄀ⰵ㉸′Studie AJP01
Indukční terapie CP 1,2 g/m2 i.v. vinkristin 1,3 mg/m2 i.v., den 1, 8, 15, 21; prednisolon 60 mg/m2/den
perorálně 

C2-Internal
Konsolidační terapie Alternativní chemoterapeutický postup: vysoká dávka chemoterapie s
MTX 1 g/m2 i.v. cyklech
Udržovací terapie VCR 1,3 g/m2 i.v., den 1; prednisolon 60 mg/m2 perorálně, denStudie AUS01
Indukčníⴀ
konsolidační terapie
Hyper-CVAD režim: CP 300 mg/m2 i.v. mg i.v., den 4, 11; doxorubicin 50 mg/m2 i.v. 40 mg/den po dnech 1–4 a 11–14, střídavě s MTX 1 g/m2 i.v. den 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. 啤perorálně, 5Všechny léčebné režimy zahrnují podávání kortikosteroidů pro profylaxi postižení CNS. 
䅲㘀 
Pediatričtí pacienti

Do otevřené, multicentrické, nerandomizované studie I2301 fáze III se sekvenčními kohortami bylo
zařazeno celkem 93 pediatrických, dospívajících a mladých dospělých pacientů s Ph+ ALL, kteří byli léčeni imatinibem indukční terapii. Imatinib byl podáván intermitentně v kohortách 1-5 s prodlužujícím se trváním a
časnějším zahájením léčby imatinibem; kohorta 1 používala nejnižší intenzitu a kohorta 5 používala
nejvyšší intenzitu imatinibu prvních léčebných cyklů chemoterapieléčby v kombinaci s chemoterapií u pacientů v kohortě 5 imatinibu 83,6 % v porovnání s 44,8% u historické kontroly. 20 pacientům z 50 provedena transplantace hematopoetických kmenových buněk.

Tabulka 5 Chemoterapeutické režimy používané ve studii I2301 v kombinaci s imatinibem
Konsolidační blok VP-16 nejnižší hodnoty
i.t. léčba methotrexátem Konsolidačn⠳dáveknejnižší hodnoty
Reindukční blok⠳䑁唀丠⠀㐀㔀䍐䴀
偅䜀䜀nejnižší hodnoty
Trojnásobná i.t. léčba
C2-Internal
DEX ethotrexát dáveknejnižší hodnoty
ARA-C ⠳䑁唀丠⠀㐀㔀䍐䴀
偅䜀䜀nejnižší hodnoty
Trojnásobná i.t. léčba ⠹methotrexát dávekARA-C Cykly 1–MTX dávek啤䌀Ozařování krania ᄁstanovení diagnózy
18 Gy v 10 frakcích pro pacienty s CNS3 při stanovení diagnózy
VCR ozařování krania počínaje prvním dnem cyklu 5. Započněte léčbu 6-MP
první den po dokončení ozařování krania.methotrexát Cykly 6–VCR C2-Internal
Methotrexát methotrexát, i.v. = intravenózní, s.c. = subkutánní, i.t. = intratekální, p.o. = perorální, i.m. =
intramuskulární, ARA-C = cytarabin, CPM = cyklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = dexamethason,
DAUN = daunorubicin, 6-MP = 6-merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparagináza, PEG-ASP = PEG
asparagináza, MESNA= natrium-2-sulfanylethan -1- sulfonát, iii= nebo pokud je hladina MTX do
< 0,1 μM, q6h = každých 6 hodin, Gy= Gray

Studie AIT07 byla multicentrická, otevřená, randomizovaná studie fáze II/III, do které bylo zařazeno
128 pacientů data z této studie se zdají být v souladu s bezpečnostním profilem imatinibu u Ph+ ALL pacientů.

Relabující/refrakterní Ph+ ALL

Při podávání imatinibu v monoterapii pacientům s relabující/refrakterní Ph+ ALL, bylo dosaženo ve
skupině 53 hodnotitelných pacientů z celkového počtu 411 pacientů hematologické odpovědi ve 30 %
411 pacientů bylo 353 pacientů léčeno v rámci programu rozšířeného přístupu k léčbě bez sběru dat
primární odpovědirelabující/refrakterní Ph+ ALL byl v rozmezí mezi 2,6 až 3,1 měsíců, medián doby celkového přežití u
401 hodnotitelných pacientů byl v rozmezí od 4,9 do 9 měsíců. Údaje byly podobné, když byly znovu
analyzovány po zahrnutí pouze pacientů ve věku 55 let a starších.

Klinické studie u MDS/MPD

Zkušenosti s imatinibem v této indikaci jsou velmi omezené a jsou založené na míře hematologické a
cytogenetické odpovědi. Neexistují žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický prospěch
nebo zvýšené přežití. V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II zkoušen u různých populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl,
Kit nebo PDGFR tyrosinkináz. Do této studie bylo zařazeno 7 pacientů s MDS/MPD, kteří byli léčeni
imatinibem 400 mg denně. U tří pacientů byla přítomna kompletní hematologická odpověď jeden pacient dosáhl parciální hematologické odpovědi pacientů s detekovanými mutacemi genu PDGFR dosáhli hematologické odpovědi Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 20 do 72 let.

Observační registr bezpečnosti a účinnosti u pacientů trpících myeloproliferativním onemocněním s přestavbou PDGFR-
β, kteří byli léčeni imatinibem. Všech 23 pacientů zařazených do registru bylo léčeno imatinibem s
mediánem denní dávky 264 mg 12,7 let22, cytogenetické od 9 a molekulární od 17 z 23 zařazených pacientů. Za konzervativního
předpokladu, že pacienti s chybějícími údaji byli pacienti neodpovídající na léčbu, CHR byla
pozorována u 20/23 Jeli míra odpovědi vztažena na pacienty s alespoň jedním platným údajem, četnost odpovědí pro CHR
je 20/22
Ve 13 publikacích bylo hlášeno dalších 24 pacientů s MDS/MPD. 21 pacientů bylo léčeno imatinibem
400 mg denně, zatímco další 3 pacienti byli léčeni nižšími dávkami. U 11 pacientů byla zjištěna změna
genu PDGFR, 9 z nich dosáhlo CHR a 1 PHR. Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 2 do 79 let.
V poslední uveřejněné aktualizované informaci bylo uvedeno, že 6 z těchto 11 pacientů zůstalo
v cytogenetické remisi dlouhodobého sledování 12 pacientů s MDS/MPD s mutací genu PDGFR B2225pacientů přesáhlo nyní sledování 4 roky. Jedenáct pacientů dosáhlo rychlé CHR; deset dosáhlo
kompletního vymizení cytogenetických abnormalit a dle měření RT-PCR snížení nebo vymizení

C2-Internal
fúzních transkriptů. Hematologické odpovědi byly zachovány v mediánu 49 měsíců a cytogenetické odpovědi v mediánu 47 měsíců 65 měsíců od stanovení diagnózy translokace obecně nevede k žádnému zlepšení.

U pediatrických pacientů s MDS/MPD nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve
publikacích bylo hlášeno pět těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 3 měsíce až 4 roky a imatinib byl podáván v dávce 50 mg
denně nebo v dávkách v rozmezí 92,5 až 340 mg/m2 denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní
hematologické odpovědi, cytogenetické odpovědi a/nebo klinické odpovědi.

Klinické studie u HES/CEL

V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou abl, Kit nebo PDGFR
tyrosinkináz. V této studii 14 pacientů s HES/CEL bylo léčeno imatinibem 100 mg až 1 000 mg
denně. Dalších 162 pacientů s HES/CEL uvedených ve 35 zveřejněných kazuistikách bylo léčeno
imatinibem v dávkách 75 mg až 800 mg denně. Cytogenetické abnormality byly hodnoceny u 117 z
celkové populace 176 pacientů. U 61 pacientů z těchto 117 byla zjištěna fúzní kináza FIP1LPDGFRα. Ve třech dalších publikovaných kazuistikách byli uvedeni čtyři pacienti s HES s pozitivní
fúzní kinázou FIP1L1-PDGFRα. Všech 65 pacientů s pozitivní fúzní kinázou FIP1L1-PDGFRα
dosáhlo CHR, která se udržela po dobu několika měsíců v době hlášeníkompletní molekulární remise s mediánem délky sledování 28 měsíců těchto pacientů byl v rozmezí od 25 do 72 let. Dodatečně bylo zkoušejícími hlášeno v kazuistikách
symptomatologické zlepšení a zlepšení dysfunkcí dalších orgánů. Zlepšení byla hlášena u poruch
funkce srdeční, nervové, kožní/podkožní, respirační/hrudní/mediastinální,
muskuloskeletální/pojivové/vaskulární a gastrointestinální orgánové soustavy.

U pediatrických pacientů s HES/CEL nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve
publikacích byli hlášeni tři těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 2 až 16 let a imatinib byl podáván v dávce 300 mg/m2 denně
anebo v dávkách v rozmezí 200 až 400 mg denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní hematologické
odpovědi, kompletní cytogenetické odpovědi a/nebo kompletní klinické odpovědi.

Klinické studie u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST

Jedna otevřená, randomizovaná nekontrolovaná mezinárodní studie fáze II byla provedena u pacientů
s inoperabilním nebo metastatickým maligním gastrointestinálním stromálním nádorem studie bylo zařazeno 147 pacientů a randomizováno užívat buď 400 mg nebo 600 mg jednou denně
perorálně po dobu až 36 měsíců. Tito pacienti byli ve věku od 18 až 83 let a byla u nich stanovena
diagnóza Kit-pozitivní maligní GIST, který byl inoperabilní a/nebo metastazující. Rutinně bylo
prováděno imunohistochemické vyšetření pomocí Kit protilátek antisérum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CAavidin-biotin-peroxidázového komplexu.

Primární průkaz účinnosti byl založen na míře objektivní odpovědi. U nádorů byla vyžadována
měřitelnost v alespoň jednom ložisku onemocnění a charakter odpovědi byl založen na kriteriích
Southwestern Oncology Group
Tabulka 6 Nejlepší odpovědi nádoru ve studii STIB2222 Nejlepší odpověď
Všechny dávky
400 mg 600 mg
C2-Internal
n Kompletní odpověď 1 Parciální odpověď 98 Stabilní onemocnění 23 Progresivní onemocnění 18 Nehodnotitelé 5 Neznámo 2
Nebyly nalezeny rozdíly v míře odpovědí mezi dvěma skupinami s rozdílným dávkováním.
Významný počet pacientů, kteří měli stabilní onemocnění v době interim analýzy, dosáhl částečné
odpovědi při delší léčbě 147nebyl dosažen. Odhad pro přežití po 36 měsících sledování podle Kaplan-Meiera je 68 %.

Ve dvou klinických studiích 800 mg u pacientů, u kterých onemocnění progredovalo při nižších denních dávkách 400 nebo mg. Denní dávka byla zvýšena na 800 mg u celkově 103 pacientů; 6 pacientů dosáhlo po zvýšení
dávky částečné odpovědi a u 21 pacientů došlo ke stabilizaci onemocnění, což představuje klinický
prospěch 26 %. Z dostupných bezpečnostních dat nevyplývá, že by zvýšení dávky na 800 mg denně u
pacientů s progresí onemocnění při nižších dávkách 400 mg nebo 600 mg denně mělo vliv na
bezpečnostní profil imatinibu.

Klinické studie u adjuvantní léčby GIST
Imatinib byl studován v adjuvantní léčbě v multicentrické, dvojitě slepé, prospektivní, placebem
kontrolované studii fáze III potvrzenou expresí Kit proteinu a velikostí nádoru ≥ 3 cm v maximálním rozměru, s úplnou
makroskopickou resekcí primárního GIST během 14-70 dnů před zařazením do studie. Po resekci
primárního GIST byli pacienti randomizováni do jednoho ze dvou ramen: imatinib podávaný
v dávkách 400 mg/den nebo odpovídající placebo po dobu jednoho roku.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez návratu onemocnění doba od data randomizace do data návratu onemocnění nebo smrti z jakékoli příčiny.

Imatinib významně prodloužil RFS, ve skupině s imatinibem bylo po dobu 38 měsíců bez návratu
onemocnění 75 % pacientů, oproti 20 měsícům u pacientů ve skupině s placebem určit]; respektive[14-nelze určit]roce byl celkový RFS významně lepší pro imatinib Riziko recidivy onemocnění tak bylo sníženo o přibližně 89 % v porovnání s placebem riziko = 0,113 [0,049 – 0,264]
Riziko recidivy u pacientů po operaci primárního GIST nádoru bylo retrospektivně vyhodnoceno na
základě těchto prognostických faktorů: velikost nádoru, mitotický index, umístění nádoru. Hodnoty
mitotického indexu byly dostupné pro 556 ze 713 pacientů intention-to-treat analýzy podskupin podle klasifikace rizika Národního ústavu zdraví USA ozbrojených sil USA velmi nízkým rizikem. Nebyl pozorován přínos pro celkové přežití.

Tabulka 7 Souhrn analýz RFS studie Z9001podle klasifikace rizika NIH and AFIP

Kritéria
rizika
Stupeň rizikaPočet pacientů 
䍥䷭12 měsíců

C2-Internal
%
pacientů
Imatinib vs placebo placebo
imatinib vs
placebo
NIH Nízké 29,5 0/86 vs. 2/90 N.E. 100 vs. 98,7 100 vs. 95,Střední 25,7 4/75 vs. 6/78 0,59
Druhá multicentrická otevřená studie fáze III imatinibem v dávce 400 mg/den po dobu 12 měsíců oproti 36 měsícům u pacientů po chirurgické
resekci GIST a s jedním z následujících parametrů: průměr tumoru > 5 cm a počet mitóz > zorných polí ve velkém zvětšení počet mitóz nebo tumor jakékoli velikosti s počtem mitóz > 10/50 HPF nebo tumory s rupturou do
peritonální dutiny. Ve studii bylo randomizováno a informovaný souhlas podepsalo celkem pacientů jejichž průměrný věk byl 61 let randomizace do data ukončenípacientem a ukončením studie.

Primárním cílovým parametrem účinnosti studie bylo přežití bez návratu onemocnění definované jako doba od data randomizace do data návratu onemocnění nebo smrti z jakékoli příčiny.
36měsíční léčba imatimibem významně prodlužila RFS oproti 12měsíční léčbě imatimibem celkovým poměrem rizik
Třicet šest měsíců léčby imatimibem významně prodloužilo celkové přežití
Déletrvající léčba na celkové přežití nicméně zůstává neznámý.

Celkový počet úmrtí byl 25 v rameni s 12měsíční léčbou a 12 v rameni s 36měsíční léčbou.

36měsíční léčbou imatinibem bylo dosaženo lepších výsledků oproti 12měsíční léčbě v ITT analýze,
t.j. zahrnující celou studijní populaci. V plánované analýze podskupin podle typu mutace byl poměr
rizika přežití bez rekurence pro 36měsíční léčbu pacientů s mutací exonu 11 0,35 [95% CI: 0,22,
0,56]. Pro jiné podskupiny s méně častými mutacemi nelze z důvodu nízkého počtu sledovaných
případů vyvodit žádné závěry.

Tabulka 8 12měsíční a 36měsíční léčba imatimabem
RFS
Rameno s 12měsíční léčbou 
%Rameno s 36měsíční léčbou 
%12 měsíců24 měsíců36 měsíců48 měsíců60 měsícůPřežití 
36 měsíců 

94,0
96,3 48 měsíců60 měsíců s 

C2-Internal





V riziku: Události


V riziku: Události
U pediatrických pacientů s c-Kit pozitivním GIST nebyly provedeny kontrolované klinické studie.
V 7 publikacích bylo hlášeno sedmnáct PDGFR nebo bez mutací PDGFR
C2-Internal
byl podáván adjuvantně i pro metastatické onemocnění v dávkách v rozmezí 300 až 800 mg denně.
U většiny léčených pacientů s GIST nebyla k dispozici data potvrzující c-kit nebo mutace PDGFR, což
mohlo vést k různým klinickým výsledkům.

Klinické studie u DFSP

Byla provedena otevřená multicentrická klinická studie fáze II s DFSP léčených imatinibem 800 mg denně. Věk pacientů s DFSP byl v rozmezí 23 až 75 roků; DFSP
byl metastatický, lokálně relabující po primárním chirurgickém vynětí a v době zařazení do studie
vyhodnocen jako inoperabilní. Primární důkaz účinnosti byl založen na míře objektivní odpovědi.
Z 12 zařazených pacientů jich 9 odpovědělo: 1 kompletně a 8 parciálně. Tři pacienti s parciální
odpovědí byli následně po provedené operaci interpretováni jako bez známek onemocnění. Medián
doby trvání léčby ve studii B2225 byl 6,2 měsíce, s maximem doby trvání 24,3 měsíců. Dalších
pacientů s DFSP léčených imatinibem bylo publikováno v 5 kazuistikách, věk těchto pacientů byl v
rozmezí 18 měsíců až 49 let. Dospělí pacienti uvedení v publikované literatuře byli léčeni dávkou
imatinibu buď 400 mg 400 mg/m2/den, následně zvýšenou na 520 mg/m2/den. Odpovědělo 5 pacientů, 3 kompletně a
parciálně. Medián doby trvání léčby v publikované literatuře je v rozmezí 4 týdnů až více než
20 měsíců. Translokace tpacientů odpovídajících na léčbu imatinibem.

U pediatrických pacientů s DFSP nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 3 publikacích
bylo hlášeno pět narození do 14 let a imatinib byl podáván v dávce 50 mg denně nebo v dávkách v rozmezí 400 až
520 mg/m2 denně. Všichni pacienti dosáhli částečné a/nebo kompletní odpovědi.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika imatinibu

Farmakokinetika imatinibu byla hodnocena v rozmezí dávek 25 až 1 000 mg. Farmakokinetický profil
léku v plazmě byl analyzován 1. den a buď 7. nebo 28. den, kdy koncentrace v plazmě dosáhla
rovnovážného stavu.

Absorpce

Průměrná absolutní biologická dostupnost imatinibu je 98%. Po perorálním podání byla mezi pacienty
vysoká variabilita v hladinách AUC imatinibu v plazmě. Při podání léku s tučným jídlem, byla
rychlost absorpce imatinibu snížena jen minimálně s malým zmenšením AUC gastrointestinální operací nebylo studováno.

Distribuce

V klinicky relevantních koncentracích imatinibu došlo v pokusech in vitro k vazbě na plazmatické
proteiny přibližně v 95 %, převážně na albumin a alfa-1- kyselý-glykoprotein, s malou vazbou na
lipoproteiny.

Biotransformace

Hlavním cirkulujícím metabolitem je u člověka N-demethylovaný derivát piperazinu, který měl in
vitro podobnou účinnost jako mateřská látka. Zjištěná plazmatická AUC tohoto metabolitu byla pouze
16% AUC imatinibu. Vazba N-demetylovaného metabolitu na plazmatické bílkoviny je podobná
vazebné schopnosti mateřské látky.


C2-Internal
Imatinib a N-demethylovaný metabolit činily dohromady přibližně 65 % cirkulující radioaktivity

Výsledky studií in vitro ukázaly, že CYP3A4 je u člověka hlavním enzymem cytochromu P450, který
katalyzuje biotransformaci imatinibu. Z řady potenciálně souběžně podávaných léků aciklovir, alopurinol, amfotericin, cytarabin, erythromycin, flukonazol, hydroxyurea, norfloxacin,
penicillin Vimatinibu v rozsahu, který by mohl být klinicky významný.

In vitro bylo zjištěno, že imatinib je kompetitivním inhibitorem markrových substrátů pro CYP2C9,
CYP2D6 a CYP3A4/5. Ki hodnoty v lidských jaterních mikrosomech byly 27, 7,5 a 7,9 μmol/l.
Maximální plazmatické koncentrace imatinibu u pacientů jsou 2–4 μmol/l, tudíž je možná inhibice
metabolismu zprostředkovaného CYP2D6 a/nebo CYP3A4/5 souběžně podávaných léků. Imatinib
neinterferuje s biotranformací fluoruracilu, ale inhibuje metabolismus paklitaxelu, což je výsledkem
kompetitivní inhibice CYP2C8 očekávané plazmatické hladiny imatinibu u pacientů a tudíž se neočekávají interakce při souběžném
podávání fluoruracilu nebo paklitaxelu a imatinibu.

Eliminace

Na základě sledování vylučování radioaktivních sloučeninimatinibu bylo přibližně 81 % dávky nalezeno v průběhu 7 dnů ve stolici dávkymetabolity.

Farmakokinetika v plazmě

Po perorálním podání zdravým dobrovolníkům byl t½ přibližně 18 hodin, to znamená, že podávání
jednou denně je dostačující. Zvyšování průměrné hodnoty AUC se stoupající dávkou bylo lineární a
závislé na dávce v rozmezí dávek 25 – 1 000 mg imatinibu po perorálním podání. Po opakovaném
podání nebyly při dávkování jednou denně nalezeny změny v kinetice imatinibu a akumulace
v rovnovážném stavu činila 1,5 – 2,5násobek.

Farmakokinetika u pacientů s GIST

U pacientů s GIST byla v rovnovážném stavu při stejné dávce než ta, která byla pozorována u pacientů s CML. Na základě předběžné analýzy farmakokinetiky
v populaci pacientů s GIST zde byly nalezeny tři proměnné měly statisticky významnou souvislost s farmakokinetikou imatinibu. Snížení hodnot albuminu bylo
příčinou poklesu clearance souvislost však není dostatečně výrazná, aby opravňovala k úpravě dávkování. V této skupině pacientů
by mohla přítomnost metastáz v játrech mít za následek jaterní insuficienci a redukci metabolismu.

Populační farmakokinetika

Na základě analýzy farmakokinetiky v populaci pacientů s CML bylo zjištěno, že věk jen málo
ovlivnil distribuční objem za klinicky významné. Vliv tělesné hmotnosti na clearance imatinibu je následující: u pacientů
s tělesnou hmotností 50 kg je možné očekávat průměrnou clearance 8,5 l/h, zatímco u pacientů
s tělesnou hmotností 100 kg clearance stoupne na 11,8 l/h. Tyto změny nejsou dostačující, aby
opravňovaly k úpravě dávkování podle tělesné hmotnosti. V kinetice imatinibu není rozdíl mezi muži
a ženami.

Farmakokinetika u dětí a dospívajících


C2-Internal
Obdobně jako u dospělých pacientů byl imatinib po perorálním podání rychle absorbován i u
pediatrických pacientů ve studii fáze I i fáze II. Dávkami 260 a 340 mg/m2/den bylo u dětí a
dospívajících dosaženo stejné expozice jako u dospělých dávkami 400 mg a 600 mg. Při srovnání
AUCopakovaném podávání jednou denně.

Na základě poolovaných farmakokinetických analýz populací pediatrických pacientů
s hematologickými poruchami imatinibemneměly další demografické ukazatele, jako je věk, tělesná hmotnost a body mass index, klinicky
významný vliv na expozici imatinibem. Analýza potvrdila, že expozice imatinibem u pediatrických
pacientů užívajících 260 mg/m2 jednou denně užívali imatinib v dávce 400 mg nebo 600 mg jednou denně.

Porucha funkce orgánů

Imatinib a jeho metabolity nejsou ve významném množství vylučovány ledvinami. U pacientů
s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin se ukázalo, že mají vyšší plazmatickou expozici než
pacienti s normální funkcí ledvin. Zvýšení je přibližně 1,5 až 2násobné, což odpovídá 1,5násobku
zvýšení plazmatického AGP, na který se imatinib silně váže. Clearance volného imatinibu je
pravděpodobně obdobná u poruchy funkce ledvin a normální funkce ledvin vzhledem k tomu,
že vylučování ledvinami představuje pouze vedlejší cestu eliminace imatinibu
Ačkoli výsledky farmakokinetických analýz ukázaly, že je zde značný rozdíl mezi jedinci, střední
expozice imatinibu se nezvýšila u pacientů s různými stupni dysfunkce jater ve srovnání s pacienty
s normální funkcí jater
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinický profil bezpečnosti imatinibu byl stanoven na potkanech, psech, opicích a králících.

Při studiu toxicity po opakovaném podání byly pozorovány lehké až středně těžké hematologické
změny u potkanů, psů, a opic doprovázené změnami v kostní dřeni u potkanů a psů.

U potkanů a psů byly cílovým orgánem játra. U obou druhů zvířat bylo pozorováno lehké až středně
výrazné zvýšení transamináz a mírný pokles cholesterolu, triglyceridů, celkových proteinů a hladiny
albuminu. V játrech potkanů nebyly nalezeny žádné histopatologické změny. Závažné toxické změny
se zvýšením jaterních enzymů, hepatocelulární nekrózou, nekrózou žlučových cest a hyperplazií
žlučovodu byly pozorovány u psů léčených po dobu 2 týdnů.

U opic byla po dvou týdnech léčby pozorována nefrotoxicita, s ložiskovou mineralizací a dilatací
renálních tubulů a tubulární nefrózou. U několika zvířat bylo pozorováno zvýšení dusíku močoviny
hyperplazie přechodového epitelu renální papily a močového měchýře, beze změn parametrů v séru
nebo moči. Při chronické léčbě imatinibem byl pozorován četnější výskyt oportunních infekcí.

Ve 39týdenní studii u opic nebyla při nejnižší dávce 15 mg/kg, odpovídající přibližně jedné třetině
maximální dávky 800 mg u člověka stanovené podle tělesného povrchu, stanovena hladina bez
nežádoucích účinků -NOAEL normálně suprimované malárie.

Ve studiích in vitro na bakteriálních buňkách buňkyimatinibu. Pozitivní genotoxický účinek imatinibu byl zjištěn v testu in vitro na savčích buňkách

C2-Internal
metabolické aktivace. Dva meziprodukty výrobního procesu, které jsou také přítomny ve finálním
přípravku, měly pozitivní Amesův test na mutagenitu. Jeden z těchto meziproduktů byl také pozitivní
při testování na myších lymfomových buňkách.

Ve studii fertility byla potkaním samcům po dobu 70 dnů před připuštěním podávána dávka 60 mg/kg,
která přibližně odpovídá maximální klinické dávce 800 mg/den, stanovené podle tělesného povrchu.
Byl zjištěn úbytek hmotnosti varlat a nadvarlat a sníženo procento pohyblivých spermií. Tento účinek
nebyl pozorován při dávce ≤ 20 mg/kg. Mírné až střední snížení spermatogeneze bylo také pozorováno
u psů po perorálních dávkách ≥ 30 mg/kg. Pokud byl imatinib podáván samicím potkanů 14 dnů před
připuštěním a až do 6. dne březosti, nebylo ovlivněno ani zabřeznutí ani počet březích samic. Po
podávání dávky 60 mg/kg, došlo u samic potkanů k významným postimplantačním ztrátám plodů a
snížení počtu živých plodů. Tento účinek nebyl pozorován v dávkách ≤ 20 mg/kg.

Ve studii pre a postnatálního vývoje u potkanů po perorálním podání 45 mg/kg/den byl 14. nebo 15.
den gestace pozorován rudý výtok z vagíny. Při stejné dávce stoupnul počet mrtvě narozených mláďat
stejně jako počet uhynulých po narození mezi 0. až 4. dnem. U mláďat z vrhu F1, byla při stejné dávce
nižší průměrná tělesná hmotnost od narození až do usmrcení a počet mláďat ve vrhu byl také snížen.
Fertilita F1 nebyla ovlivněna po dávce 45 mg/kg/den, zatímco počet resorbovaných plodů stoupl a
klesl počet živě narozených mláďat. Dle hodnocení No Observed Effect Level mateřská zvířata a F1 generaci mláďat bezpečná dávka 15 mg/kg/den 800 mg u člověka
Imatinib byl teratogenní, pokud byl podáván potkanům během organogeneze v dávkách ≥ 100 mg/kg,
přibližně odpovídající maximální klinické dávce 800 mg/den, stanovené podle tělesného povrchu.
Teratogenní účinky zahrnovaly exencefalii nebo encefalokelu, absenci nebo redukci frontálních kostí a
absenci parietálních kostí. Tyto účinky nebyly pozorovány při dávkách ≤ 30 mg/kg.

V toxikologické studii zaměřené na juvenilní vývoj potkanů zjištěné nové cílové orgány ve srovnání se zjištěnými cílovými orgány u dospělých potkanů.
V toxikologické studii zaměřené na juvenilní jedince byly pozorovány účinky na růst, zpoždění
otevření vaginy a oddělení předkožky při přibližně 0,3 až 2násobku průměrné pediatrické expozice při
nejvyšší doporučené dávce 340 mg/m2. Dále byla u juvenilních zvířat mortalita při přibližně 2násobku průměrné pediatrické expozice při nejvyšší doporučené dávce
340 mg/m2.

Výsledky 2leté studie kancerogenity u potkanů, kterým byl podáván imatinib v dávce 15, 30 a
60 mg/kg/den ukázaly statisticky významné snížení délky života u samců při dávce 60 mg/kg/den a u
samic při dávce ≥ 30 mg/kg/den. Histopatologická vyšetření jako hlavní příčinu úmrtí nebo důvodu
pro utracení zvířat odhalily kardiomyopatii samicledviny, močový měchýř, uretra, předkožková a klitoridální žlázka, tenké střevo, příštítná tělíska,
nadledviny a nesekretorická část žaludeční stěny.

Byly zaznamenány případy vzniku papilomů/karcinomů předkožkové/klitoridální žlázky při dávce od
30 mg/kg/den a více, což představuje přibližně 0,5násobek dávky 400 mg/den běžně užívané u člověka
340 mg/m2/den u dětí a dospívajících byla bezpečná dávka 15 mg/kg/den. Renální adenom/karcinom a papilom močového měchýře a uretry,
adenokarcinomy tenkého střeva, adenomy příštítných tělísek, benigní a maligní medulární tumory
nadledvinek a papilomy/karcinomy nesekretorické části žaludeční stěny byly pozorovány při dávce
60 mg/kg/den, což představuje přibližně 1,7násobek dávky 400 mg/den běžně užívané u člověka
dětí a dospívajících dávka 30 mg/kg/den.

C2-Internal

Mechanismus a závažnost těchto nálezů ze studie kancerogenity u potkanů není ještě u člověka
objasněn.

Non-neoplastické léze neprokázané v dřívějších předklinických studiích se vyskytovaly
v kardiovaskulárním systému, pankreatu, endokrinních orgánech a zubech. Nejdůležitější změny
zahrnovaly srdeční hypertrofii a dilataci, vedoucí k příznakům srdeční nedostatečnosti u některých
zvířat.

Léčivá látka imatinib představuje environmentální ohrožení pro organismy v sedimentu.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Hypromelosa 2910/6 Mikrokrystalická celulosa Krospovidon
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát

Potahová vrstva

Hypromelosa 2910/6 Mastek Makrogol
Žlutý oxid železitý Červený oxid železitý
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

PVC/PVdC/Al blistry

Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.

Al/Al blistry

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Imatinib Accord 100 mg tablety

PVC/PVdC/Al nebo Al/Al blistry.

C2-Internal

Balení obsahující 20, 60, 120 nebo 180 potahovaných tablet.

Tablety Imatinib Accord 100 mg jsou navíc k dispozici také v perforovaném jednodávkovém balení

Imatinib Accord 400 mg tablety

PVC/PVdC/Al nebo Al/Al blistry.

Balení obsahující 10, 30 nebo 90 potahovaných tablet.

Tablety Imatinib Accord 400 mg jsou navíc k dispozici také v perforovaném jednodávkovém balení

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Španělsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
Imatinib Accord 100 mg tablety

EU/1/13/845/001-EU/1/13/845/005-EU/1/13/845/015-EU/1/13/845/023-027

Imatinib Accord 400 mg tablety

EU/1/13/845/009-EU/1/13/845/012-EU/1/13/845/020-EU/1/13/845/028-030


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 1. července Datum posledního prodloužení registrace: 19. dubna

10. DATUM REVIZE TEXTU

C2-Internal

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

C2-Internal























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU


C2-Internal
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Accord Healthcare Limited
Sage House
319 Pinner Road
North Harrow
Middlesex, HA1 4HF
Velká Británie

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o.,
ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Polsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý
přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském
webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ TOHOTO LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance
podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých
schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
 na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
 při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
C2-Internal























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE


C2-Internal























A. OZNAČENÍ NA OBALU


C2-Internal
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

PAPÍROVÁ KRABIČKA NA BLISTRY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Imatinib Accord 100 mg potahované tablety
imatinibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje imatinibum 100 mg

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

20 potahovaných tablet
60 potahovaných tablet
120 potahovaných tablet
180 potahovaných tablet
30x1 potahovaná tableta
60x1 potahovaná tableta
90x1 potahovaná tableta
120x1 potahovaná tableta
180x1 potahovaná tableta


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Užívejte pouze podle doporučení lékaře.


8. POUŽITELNOST

EXP



C2-Internal
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Pro PVC/PVdC/Al blistry
Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Španělsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/13/845/001-EU/1/13/845/005-EU/1/13/845/015-EU/1/13/845/023-027


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Imatinib Accord 100 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.



C2-Internal
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:



C2-Internal
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Imatinib Accord 100 mg potahované tablety
imatinibum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ



C2-Internal
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

PAPÍROVÁ KRABIČKA NA BLISTRY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Imatinib Accord 400 mg potahované tablety
imatinibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje imatinibum 400 mg

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

10 potahovaných tablet
30 potahovaných tablet
90 potahovaných tablet
30x1 potahovaná tableta
60x1 potahovaná tableta
90x1 potahovaná tableta


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Užívejte pouze podle doporučení lékaře.


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


C2-Internal
Pro PVC/PVdC/Al blistry
Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Španělsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/13/845/009-EU/1/13/845/012-EU/1/13/845/020-EU/1/13/845/028-030


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Imatinib Accord 400 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:

C2-Internal
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Imatinib Accord 400 mg potahované tablety
imatinibum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ





C2-Internal























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

C2-Internal
Příbalová informace: informace pro uživatele

Imatinib Accord 100 mg potahované tablety
Imatinib Accord 400 mg potahované tablety
imatinibum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.


Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je Imatinib Accord a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Imatinib Accord užívat
3. Jak se Imatinib Accord užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak Imatinib Accord uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je Imatinib Accord a k čemu se používá


Imatinib Accord je lék obsahující léčivou látku imatinib. Tento lék tlumí růst abnormálních buněk u
níže uvedených onemocnění, zahrnujících některé typy nádorů.

Imatinib Accord se používá u dospělých, dětí a dospívajících k léčbě:

- Chronické myeloidní leukemie Bílé krvinky obvykle pomáhají organismu bojovat proti infekci. Chronická myeloidní leukemie
je forma leukemie, při které určité abnormální bílé krvinky růst nekontrolovaně.

- Philadelphia chromozom pozitivní akutní lymfoblastické leukemie Leukemie je nádorové onemocnění bílých krvinek. Tyto bílé krvinky obvykle pomáhají tělu
bojovat proti infekci. Akutní lymfoblastická leukemie je forma leukemie, při které určité
abnormální bílé krvinky tlumí růst těchto buněk.

Imatinib Accord se používá u dospělých k léčbě:

- Myelodysplatického/myeloproliferativního onemocnění onemocnění krve, u kterých některé bílé krvinky začnou růst nekontrolovaně. Imatinib Accord
tlumí růst těchto buněk u určitého podtypu těchto onemocnění.
- Syndromu hypereozinofilie krevní onemocnění, při nichž určité krvinky Imatinib Accord tlumí růst těchto buněk u určitého podtypu těchto onemocnění.
- Zhoubných, stromálních nádorů zažívacího traktu onemocnění žaludku a střev. Vzniká nekontrolovaným růstem podpůrné tkáně těchto
orgánů.

C2-Internal

- Dermatofibrosarkomu protuberans při kterém některé buňky začnou růst nekontrolovaně. Imatinib Accord tlumí růst těchto buněk.

V následujícím textu této příbalové informace budeme pro tato onemocnění používat zkratky.

Jestliže máte nějaké dotazy, jak Imatinib Accord působí, nebo proč byl tento lék předepsán právě
Vám, zeptejte se svého lékaře.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Imatinib Accord užívat

Imatinib Accord Vám bude předepsán pouze lékařem, který má zkušenosti s léčbou nádorových
onemocnění krve nebo solidních nádorů
Dodržujte pečlivě všechna doporučení lékaře, i když se budou lišit od obecných informací uvedených
v této příbalové informaci.

Neužívejte Imatinib Accord
- jestliže jste alergickýv bodě 6
Pokud se Vás to týká, oznamte to svému lékaři, aniž byste Imatinib Accord užíval
Jestliže si myslíte, že můžete být alergický
Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Imatinib Accord se poraďte se svým lékařem:
- jestliže máte nebo jste v minulosti měl- jestliže užíváte levothyroxin, protože Vám byla odstraněna štítná žláza.
- pokud jste někdy měl současné době. Přípravek Imatinib Accord může hepatitidu B znovu aktivovat, což může v
některých případech vést k úmrtí. Před zahájením léčby lékař pacienty pečlivě vyšetří s ohledem
na možný výskyt známek této infekce.
- jestliže se u Vás během léčby přípravkem Imatinib Accord objeví modřiny, krvácení, horečka,
únava a zmatenost, kontaktujte svého lékaře. Může to být známka poškození krevních cév
známá jako trombotická mikroangiopatie
Jestliže se Vás cokoliv z výše uvedeného týká, oznamte to lékaři, než začnete Imatinib Accord
užívat.

Během užívání přípravku Imatimib Accord můžete být citlivější na sluneční záření. Je důležité, abyste
používal
Pokud začnete během léčby přípravkem Imatinib Accord velmi rychle přibývat na váze, sdělte to
ihned svému lékaři. Imatinib Accord může způsobit zadržování vody v těle tekutin
Během užívání přípravku Imatinib Accord bude Váš lékař pravidelně sledovat, zda lék účinkuje. Také
Vám bude pravidelně kontrolován krevní obraz a tělesná hmotnost.

Děti a dospívající


C2-Internal
Imatinib Accord je také léčba pro děti a dospívající s CML. Nejsou žádné zkušenosti s podáváním u
dětí a dospívajících s CML mladších než 2 roky. Zkušenosti s podáváním u dětí a dospívajících s Ph-
pozitivní ALL jsou omezené a u dětí a dospívajících s MDS/MPD, DFSP, GIST a HES/CEL jsou
velmi omezené.
U některých dětí a dospívajících, kteří užívají Imatinib Accord, se může projevit pomalejší tělesný
růst, než je běžné. Lékař bude sledovat růst při pravidelných návštěvách.

Další léčivé přípravky a Imatinib Accord

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívaljsou užívány společně s přípravkem Imatinib Accord, mohou účinek přípravku Imatinib Accord
ovlivňovat. Mohou zvýšit nebo naopak snížit účinnost přípravku Imatinib Accord, což vede buď ke
zvýšení jeho nežádoucích účinků nebo ke snížení jeho účinnosti. Stejně tak může přípravek Imatinib
Accord ovlivňovat i některé jiné léky.

Informujte svého lékaře, pokud užíváte léky zamezující tvorbě krevních sraženin.

Těhotenství, kojení a plodnost

- Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět,
poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
- Užívání přípravku Imatinib Accord během těhotenství se nedoporučuje, pokud to není nezbytně
nutné, protože může poškodit Vaše dítě. Lékař Vám vysvětlí možná rizika užívání přípravku
Imatinib Accord během těhotenství.
- Ženám, které by mohly otěhotnět, se doporučuje během léčby a po dobu 15 dnů po ukončení
léčby účinná antikoncepce.
- Během léčby a po dobu 15 dnů po ukončení léčby přípravkem přípravkem Imatinib Accord
nekojte, protože to může poškodit Vaše dítě.
- Pacienti, kteří se obávají o svou plodnost během užívání přípravku Imatinib Accord, by se měli
poradit se svým lékařem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Při užívání tohoto léku můžete pociťovat závrať nebo ospalost nebo se objeví rozmazané vidění.
Pokud se to stane, neřiďte nebo neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje, dokud se nebudete opět cítit
dobře.


3. Jak se Imatinib Accord užívá

Lékař Vám předepsal Imatinib Accord, protože máte závažné onemocnění. Imatinib Accord Vám
může pomoci v boji s tímto onemocněním.

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Je důležité
pokračovat v léčbě tak dlouho, jak Vám řekl lékař nebo lékárník. Pokud si nejste jistýsvým lékařem nebo lékárníkem.

Nepřerušujte užívání přípravku Imatinib Accord, dokud Vám to Váš lékař neřekne. Pokud nemůžete
užívat lék podle pokynů svého lékaře nebo si myslíte, že ho již nepotřebujete, kontaktujte okamžitě
svého lékaře.

Kolik přípravku Imatinib Accord máte užívat


C2-Internal
Použití u dospělých
Lékař Vám přesně sdělí, kolik tablet přípravku Imatinib Accord máte užívat.

− Jestliže jste léčenPodle stavu Vašeho onemocnění je obvyklá počáteční dávka 400 mg nebo 600 mg.
− 400 mg užitých jako 4 tablety po 100 mg nebo 1 tableta o 400 mg jednou denně
− 600 mg užitých jako 6 tablet po 100 mg nebo 1 tableta o 400 mg plus 2 tablety po mg jednou denně.

− Jestliže jste léčenPočáteční dávka je 400 mg užitá jednou denně.

Pro CML a GIST Vám lékař může podle odpovědi na léčbu předepsat vyšší nebo nižší dávky. Jestliže
je Vaše denní dávka 800 mg
− Jestliže jste léčenPočáteční dávka je 600 mg užitá jako 6 tablet po 100 mg nebo 1 tableta o 400 mg plus 2 tablety
po 100 mg jednou denně.

− Jestliže jste léčenPočáteční dávka je 400 mg užitá jako 4 tablety po 100 mg nebo 1 tableta o 400 mg jednou
denně.

− Jestliže jste léčenPočáteční dávka je 100 mg užitá jako 1 tableta o 100 mg jednou denně. Podle Vaší odpovědi na
léčbu může lékař zvážit zvýšení dávky na 400 mg podáním 4 tablet po 100 mg nebo jedné
tablety o 400 mg jednou denně.

− Jestliže jste léčenDávka je 800 mg denně, užitá jako 4 tablety po 100 mg nebo 1 tableta o 400 mg ráno a 4 tablety
po 100 mg nebo 1 tableta o 400 mg večer.

Použití u dětí a dospívajících

Lékař Vám řekne, kolik tablet přípravku Imatinib Accord má být Vašemu dítěti podáno. Množství
podaného přípravku Imatinib Accord závisí na zdravotním stavu Vašeho dítěte, na jeho tělesné
hmotnosti a výšce. Celková podaná denní dávka u dětí a dospívajících nesmí překročit 800 mg pro
CML a 600 mg pro Ph-pozitivní ALL. Léčba může být Vašemu dítěti podávána buď jednou denně,
nebo může být dávka rozdělena do dvou podání
Kdy a jak užívat Imatinib Accord

- Imatinib Accord užívejte s jídlem. Můžete tak předejít žaludečním potížím při užívání přípravku
Imatinib Accord.
- Tablety polykejte celé a zapijte je velkou sklenicí vody.

Pokud nejste schopnýjablečnému džusu.
- Použijte přibližně 50 ml na jednu 100mg tabletu nebo 200 ml na jednu 400mg tabletu.
- Míchejte lžičkou, dokud se tablety zcela nerozpustí.
- Když je tableta rozpuštěná, vypijte ihned celý obsah sklenice. Stopy rozpuštěných tablet mohou
zůstat ve sklenici.


C2-Internal
Jak dlouho se Imatinib Accord užívá

Imatinib Accord užívejte denně tak dlouho, jak Vám lékař sdělí.

Jestliže jste užil
Jestliže jste nedopatřením užilpotřebovat lékařskou pomoc. Vezměte balení léku s sebou.

Jestliže jste zapomněl
- Jestliže jste zapomnělvšak blíží doba další dávky, vynechte zapomenutou dávku.
- Poté pokračujte v obvyklém rozvrhu.
- Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého. Jsou obvykle lehké až středně těžké.

Některé nežádoucí účinky mohou být závažné. Informujte okamžitě svého lékaře, pokud se u
Vás objeví

Velmi časté postihnout až 1 z 10 osob• Rychlý nárůst tělesné hmotnosti. Imatinib Accord může způsobit zadržování vody v těle
• Příznaky infekce, jako je horečka, silná zimnice, bolest v krku nebo vředy v ústech. Imatinib
Accord může snižovat počet bílých krvinek v krvi, a tak u Vás může snáze dojít k infekci.
• Neočekávané krvácení nebo výskyt modřin
Méně časté až 1 z 1000 osob• Bolest na hrudi, nepravidelný srdeční tep • Kašel, ztížené nebo bolestivé dýchání • Točení hlavy, závratě nebo mdloby • Nevolnost nebo očního bělma • Vyrážka, červená kůže s puchýři na rtech, očích, kůži nebo v ústech, olupování kůže, horečka,
vystouplá červená nebo nachová místa na kůži, svědění, pocit pálení, puchýřovitá vyrážka
• Silná bolest břicha, krev ve zvratcích, stolici nebo v moči, černá stolice zažívacího traktu• Závažný pokles výdeje moči, pocit žízně • Nevolnost střevních potíží• Silná bolest hlavy, slabost nebo ochrnutí končetin nebo obličeje, potíže s mluvením, náhlá ztráta
vědomí • Bledá kůže, pocit únavy a dušnost a tmavá moč
C2-Internal
• Bolest očí nebo zhoršené vidění, krvácení do očí.
• Bolest kostí nebo kloubů • Puchýře na kůži nebo sliznicích • Necitlivé nebo studené prsty na rukou i nohou • Náhlé otoky a zčervenání kůže • Potíže se sluchem.
• Svalová slabost a svalové křeče s abnormálním srdečním rytmem draslíku v krvi• Podlitiny.
• Bolest břicha s nevolností • Svalové křeče s horečkou, červenohnědou močí, bolestí svalů nebo svalovou ochablostí
• Bolest v oblasti pánve někdy spojená s pocitem na zvracení a zvracením, s neočekávaným
vaginálním • Pocit na zvracení, dušnost, nepravidelný srdeční tep, zakalená moč, únava a/nebo kloubní potíže
spojené s neobvyklými výsledky laboratorních testů močové a vápníku a nízké hladiny fosforu v krvi• Krevní sraženiny v malých cévách
Není známo • Kombinace závažné rozsáhlé vyrážky, pocitu nevolnosti, horečky, vysokého počtu určitého typu
bílých krvinek či žlutá barva kůže nebo očí pocitem na hrudi, výrazným snížením objemu moči a pocitem žízně atd. reakce spojené s léčbou• Chronické selhání ledvin.
• Recidiva
Pokud se u Vás projeví jakýkoli z výše uvedených nežádoucích účinků, oznamte to okamžitě svému
lékaři.

Jiné nežádoucí účinky mohou zahrnovat

Velmi časté • Bolest hlavy nebo pocit únavy.
• Nevolnost • Vyrážka.
• Svalové křeče nebo bolest kloubů, svalů a kostí během užívání přípravku Imatinib Accord nebo
po ukončení léčby.
• Otoky, jako např. otoky kolem kotníků nebo oteklé oči.
• Zvýšení tělesné hmotnosti.

Pokud se kterýkoli z těchto nežádoucích účinků objeví v závažné formě, oznamte to svému lékaři.

Časté • Nechutenství, ztráta tělesné hmotnosti nebo porucha chuti k jídlu.
• Pocit závratě a slabosti.
• Potíže se spánkem • Výtok z očí se svěděním, zarudnutí a otoky vidění.
• Krvácení z nosu.
• Bolest nebo zduření břicha, nadýmání, pálení žáhy nebo zácpa.

C2-Internal
• Svědění.
• Neobvyklá ztráta vlasů nebo jejich prořídnutí.
• Znecitlivění rukou nebo nohou.
• Vředy v ústech.
• Bolest kloubů s otoky.
• Sucho v ústech, suchá kůže nebo suché oči.
• Snížená nebo zvýšená citlivost kůže.
• Návaly horka, zimnice nebo noční pocení.

Pokud se kterýkoli z těchto nežádoucích účinků objeví v závažné formě, sdělte to svému lékaři.

Méně časté • Bolestivé červené bulky na kůži, bolest kůže, zarudnutí kůže • Kašel, rýma nebo ucpaný nos, pocit tíhy nebo bolesti při stlačení oblasti nad očima nebo po
stranách nosu, ucpaný nos, kýchání, bolest v krku, s bolestí hlavy nebo bez ní horních cest dýchacích• Silná bolest hlavy pociťovaná jako pulzující bolest nebo pocit pulzování, obvykle na jedné
straně hlavy a často doprovázená pocitem na zvracení, zvracením a citlivostí na světlo nebo
zvuk • Příznaky podobné chřipce • Bolest nebo pocit pálení při močení, zvýšená tělesná teplota, bolest v tříslech nebo v oblasti
pánve, červená nebo hnědá nebo zakalená moč • Bolest a otoky kloubů • Neustálý pocit smutku a ztráty zájmu, který Vám brání ve vykonávání běžných činností
• Pocit strachu a obav spolu s fyzickými příznaky, jako je bušení srdce, pocení, třes, sucho v
ústech • Spavost/ospalost/nadměrný spánek.
• Třes • Zhoršení paměti.
• Silné nutkání hýbat nohama • Sluchové vjemy • Vysoký krevní tlak • Říhání.
• Zánět rtů.
• Obtížné polykání.
• Zvýšené pocení.
• Změna barvy kůže.
• Lámavé nehty.
• Červené pupínky nebo pupínky s bílou hlavičkou kolem kořínků vlasů, případně s bolestí,
svěděním nebo pocitem pálení folikulitida• Kožní vyrážka s odlupováním nebo olupováním • Zvětšení prsou • Tupá bolest a/nebo pocit tíhy ve varlatech nebo podbříšku, bolest při močení, pohlavním styku
nebo ejakulaci, krev v moči • Neschopnost dosáhnout nebo udržet erekci • Silná nebo nepravidelná menstruace.
• Potíže s dosažením/udržením sexuálního vzrušení.
• Snížená sexuální touha.
• Bolest bradavek.
• Celkový pocit nemoci
C2-Internal
• Virová infekce, jako je opar.
• Bolest dolní části zad způsobená poruchou ledvin.
• Zvýšená frekvence močení.
• Zvýšená chuť k jídlu.
• Bolest nebo pocit pálení v horní části břicha a/nebo hrudníku zvracení, kyselý reflux, pocit plnosti a nadýmání, černě zbarvená stolice vředu• Ztuhlost kloubů a svalů.
• Abnormální výsledky laboratorních testů.

Pokud se kterýkoli z těchto nežádoucích účinků objeví v závažné formě, sdělte to svému lékaři.

Vzácné • Zmatenost.
• Změna barvy nehtů.

Není známo • Zčervenání a/nebo otoky dlaní rukou a chodidel, které mohou být doprovázené pocitem brnění a
pálení.
• Bolestivé a/nebo puchýřovité kožní léze.
• Zpomalení růstu u dětí a dospívajících.

Pokud se kterýkoli z těchto nežádoucích účinků objeví v závažné formě, sdělte to svému lékaři.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak Imatinib Accord uchovávat

• Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
• Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za
EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
• PVC/PVdC/Al blistry
Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.

• Al/Al blistry
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

• Nepoužívejte, jestliže je obal poškozený nebo zaznamenáte známky jeho porušení.
• Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se
svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit
životní prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co Imatinib Accord obsahuje

C2-Internal

- Léčivou látkou je imatinibi mesilas.
Jedna 100mg potahovaná tableta přípravku Imatinib Accord obsahuje imatinibi mesilas 100 mg.
Jedna 400mg potahovaná tableta přípravku Imatinib Accord obsahuje imatinibi mesilas 400 mg.
- Dalšími složkami jsou mikrokrystalická celulosa 102, krospovidon, hypromelosa 2910/6 464z hypromelosy 2910/6 červeného oxidu železitého
Jak Imatinib Accord vypadá a co obsahuje toto balení

Imatinib Accord 100 mg potahované tablety jsou hnědooranžové, kulaté, bikonvexní potahované
tablety, s vyraženým „IM“ na jedné straně půlicí rýhy a „T1“ na druhé straně půlicí rýhy a hladké na
druhé straně tablety.

Imatinib Accord 400 mg potahované tablety jsou hnědooranžové, oválné, bikonvexní potahované
tablety, s vyraženým „IM“ na jedné straně půlicí rýhy a „T2“ na druhé straně půlicí rýhy a hladké na
druhé straně tablety.

Imatinib Accord 100 mg potahované tablety jsou k dostání v baleních obsahujících 20, 60, 120 nebo
180 tablet, ale ve Vaší zemi nemusí být dostupné všechny velikosti balení.

Tablety Imatinib Accord 100 mg jsou navíc k dispozici také v jednodávkovém perforovaném blistru
180x1 potahovanou tabletu.

Imatinib Accord 400 mg potahované tablety jsou k dostání v baleních obsahujících 10, 30 nebo tablet, ale ve Vaší zemi nemusí být dostupné všechny velikosti balení.

Tablety Imatinib Accord 400 mg jsou navíc k dispozici v jednodávkovém perforovaném blistru

Držitel rozhodnutí o registraci

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Španělsko

Výrobce

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o.,
ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Polsko

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.