Imanivec Bezpečnost (v těhotenství)

Předklinický profil bezpečnosti imatinibu byl hodnocen u potkanů, psů, opic a králíků.

Při studiu toxicity po opakovaném podání byly pozorovány lehké až středně těžké hematologické
změny u potkanů, psů a opic doprovázené změnami v kostní dřeni u potkanů a psů.



U potkanů a psů byly cílovým orgánem játra. U obou druhů zvířat bylo pozorováno lehké až středně
těžké zvýšení aminotransferáz a mírný pokles cholesterolu, triacylglycerolů, celkového proteinu a
hladiny albuminu. V játrech potkanů nebyly nalezeny žádné histopatologické změny. Závažné toxické
změny se zvýšením jaterních enzymů, hepatocelulární nekrózou, nekrózou žlučových cest a
hyperplazií žlučovodu byly pozorovány u psů léčených po 2 týdny.

U opic byla po dvou týdnech léčby pozorována nefrotoxicita s ložiskovou mineralizací a dilatací
renálních tubulů a tubulární nefrózou. U několika zvířat bylo pozorováno zvýšení dusíku urey (BUN)
a kreatininu v krvi. U potkanů byla po dávkách ≥ 6 mg/kg ve 13týdenní studii pozorována hyperplazie
přechodového epitelu renální papily a močového měchýře beze změn parametrů v séru nebo moči. Při
chronické léčbě imatinibem byl pozorován četnější výskyt oportunních infekcí.

Ve 39týdenní studii u opic nebyla při nejnižší dávce 15 mg/kg, odpovídající přibližně jedné třetině
maximální humánní dávky 800 mg stanovené podle plochy povrchu těla, stanovena hladina bez
nežádoucích účinků (NOAEL). U těchto zvířat došlo ke zhoršení normálně potlačené malárie.

Ve studiích in vitro na bakteriálních buňkách (Amesův test), na savčích buňkách (myší lymfomové
buňky) ani ve studiích in vivo u potkanů nebyla mikronukleárním testem zjištěna genotoxicita
imatinibu. Pozitivní genotoxický účinek imatinibu byl zjištěn v testu in vitro na savčích buňkách
(ovariální buňky křečka čínského) na klastogenitu (chromozomální aberaci) za přítomnosti
metabolické aktivace. Dva meziprodukty výrobního procesu, které jsou také přítomny ve finálním
výrobku, měly pozitivní Amesův test na mutagenitu. Jeden z těchto meziproduktů byl také pozitivní
při testování na myších lymfomových buňkách.

Ve studii fertility byla potkaním samcům po dobu 70 dnů před pářením podávána dávka 60 mg/kg,
která přibližně odpovídá maximální klinické dávce 800 mg/den, stanovené podle plochy povrchu těla.
Byl zjištěn úbytek hmotnosti varlat a nadvarlat a sníženo procento pohyblivých spermií. Tento účinek
nebyl pozorován při dávce ≤ 20 mg/kg. Lehké až středně těžké snížení spermatogeneze bylo také
pozorováno u psů po perorálních dávkách ≥ 30 mg/kg. Pokud byl imatinib podáván samicím potkanů
14 dnů před pářením a až do