Hycamtin Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Distribuce

Po intravenózním podání topotekanu v denních dávkách 0,5 až 1,5 mg/m2 ve formě 30minutové infuze
po dobu 5 dnů je jeho plazmatická clearance vysoká krevního průtoku. Topotekan má též velký distribuční objem biologický poločas, asi 2 až 3 hodiny. Srovnání farmakokinetických parametrů nenaznačuje žádné
změny farmakokinetiky během opakované aplikace po dobu 5 dnů. Plocha pod křivkou roste
proporcionálně se zvyšující se dávkou léku. Při opakovaném denním podávání nedochází k žádnému
nebo pouze mírnému hromadění topotekanu a neexistuje žádný důkaz o změně farmakokinetiky po
podání opakovaných dávek. V preklinických studiích bylo prokázáno, že vazba na plazmatické
bílkoviny je nízká
Biotransformace

Eliminace topotekanu z lidského organismu byla hodnocena jen částečně. Topotekan je metabolizován
z převážné části hydrolýzou laktonového kruhu za vzniku karboxylátu s otevřeným kruhem.

Metabolismus představuje < 10 % eliminace topotekanu. N-demetylovaný metabolit, u kterého byla v
testu na buňkách prokázána aktivita podobná jako u mateřské látky nebo menší, byl nalezen v moči,
plazmě a stolici. Průměrný poměr AUC metabolitu a mateřské látky byl < 10 % pro celkový topotekan
i lakton topotekanu. Metabolit vznikající po O-glukuronidaci topotekanu a N-demethylovaný
topotekan byly nalezeny v moči.

Eliminace

Celkové vyloučení topotekanu příbuzných látek po pěti dnech léčby topotekanem činilo 71 až 76 %
podané i.v. dávky. Přibližně 51 % bylo vyloučeno ve formě celkového topotekanu a 3 % ve formě N-
demethyl topotekanu močí. Vylučování celkového topotekanu stolicí činilo 18 %, zatímco vylučování
N-demethylovaného metabolitu stolicí bylo 1,7 %. Celkově N-demethylovaný metabolit tvořil v
průměru méně než 7 % stolici. Množství topotekan-O-glukuronidu a N-demethylovaného topotekan-O-glukuronidu v moči
bylo méně než 2,0 %.

Údaje z in vitro studií používajících lidské jaterní mikrozomy naznačují tvorbu malého množství N-
demethylovaného topotekanu. In vitro topotekan neinhiboval enzymy CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9,
CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A nebo CYP4A lidského cytochromu P450 ani lidské cytosolové
enzymy dihydropyrimidin a xanthinoxidázu.

Při kombinované léčbě s cisplatinou ke snížení clearance topotekanu v 5. dnu ve srovnání s 1. dnem
Zvláštní populace

Porucha funkce jater
Plazmatická clearance u pacientů s poruchou funkce jater 10 mg/dlbyl prodloužen asi o 30 %, nebyl však prokázán rozdíl v jeho distribučním objemu. Plazmatická
clearance celkového topotekanu snížila jen o 10 % ve srovnání s kontrolní skupinou.

Porucha funkce ledvin
Plazmatická clearance u pacientů s poruchou funkce ledvin byla snížena asi na 67 % ve srovnání s kontrolním souborem. Distribuční objem byl lehce snížen a
biologický poločas zvýšen pouze o 14 %. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin byla
plazmatická clearance topotekanu snížena na 34 % hodnoty kontrolní skupiny. Průměrný biologický
poločas vzrostl z 1,9 hodin na 4,9 hodin.

Věk/tělesná hmotnost
V populační studii neměly faktory jako věk, tělesná hmotnost a ascites žádný významný vliv na
clearance celkového topotekanu
Pediatrická populace

Farmakokinetika topotekanu podávaného ve formě 30minutové infuze po dobu 5 dnů byla posuzována
ve dvou studiích. V první studii bylo hodnoceno dávkové rozmezí od 1,4 do 2,4 mg/m2 u dětí od 2 do 12 let, n = 182,0 do 5,2 mg/m2 u dětí studiích nebyly zaznamenány zjevné rozdíly ve farmakokinetice topotekanu mezi dětmi, dospívajícími
a mladými pacienty se solidními nádory nebo s leukemií, vzhledem k omezeným údajům však není
možno vyvodit z těchto studií konečné závěry.