Hycamtin Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, rostlinné alkaloidy a jiná přírodní léčiva, ATC kód:
L01CE01.

Mechanismus účinku

Cytostatická aktivita topotekanu spočívá v inhibici enzymu topoizomerázy , který hraje důležitou roli
při procesu replikace DNA tím, že uvolňuje torzní napětí molekuly DNA před místem větvení.
Topotekan inhibuje topoizomerázu I stabilizací kovalentního komplexu mezi enzymem a štěpeným
vláknem DNA, což je mezistupeň katalytického procesu. Inhibice topoizomerázy  topotekanem vede
v buňce k indukci jednovláknových zlomů v DNA.

Klinická účinnost a bezpečnost

Ovariální karcinom s relapsem
Ve srovnávací studii topotekanu a paklitaxelu byla u pacientek s ovariálním karcinomem léčených
v první fázi platinovými cytostatiky u 20,5 % paklitaxelem. Střední doba k začátku progrese onemocnění byla 19 týdnů při léčbě topotekanem a
15 týdnů při léčbě paklitaxelem 62 týdnů, u paklitaxelu 53 týdnů
V celém programu zaměřeném na nemocné s ovariálním karcinomem byly v předchozím období léčeny cisplatinou nebo cisplatinou a paklitaxelemterapeutická odpověď 16 %. Střední doba k začátku odpovědi na léčbu činila v klinických studiích
7,6 – 11,6 týdnů. U pacientek, u nichž terapie cisplatinou nebyla účinná nebo u nichž došlo během
měsíců po léčbě cisplatinou k relapsu
Tyto údaje by se měly hodnotit v souvislosti s celkovým bezpečnostním profilem léčivého přípravku,
zvláště ve vztahu k významné hematologické toxicitě
Retrospektivně byly analyzovány údaje 523 pacientek s relapsem ovariálního karcinomu. Úplná nebo
částečná odpověď na léčbu byla pozorována v 87 případech, z toho u 13 pacientek během pátého a
šestého cyklu a u 3 pacientek ještě později. Z pacientek, které byly léčeny více než šesti cykly, 91 %
buď dokončilo léčbu podle plánu, nebo bylo léčeno až do progrese onemocnění a pouze u 3 % byla
léčba ukončena pro nežádoucí účinky.

SCLC s relapsem

V klinické studii fáze III symptomatickou léčbou relapsem následujícím po léčbě první volby ukončení léčby první volby: 84 dní pro perorální topotekan + BSC, 90 dní pro BSCnebyla opakovaná léčba intravenózními cytostatiky považována za vhodnou. Ve skupině užívající
perorální topotekan v kombinaci s BSC došlo ke statisticky významnému zlepšení celkového přežití
ve srovnání se skupinou užívající samotnou BSC pro skupinu užívající perorální topotekan plus BSC v porovnání se skupinou užívající samotnou BSC
0,64 v kombinaci s BSC byla 25,9 týdnů u pacientů užívajících samotnou BSC
Hlášení symptomů pacienty za použití nezaslepeného hodnocení prokázala konzistentní trend
zlepšování symptomů pro perorální topotekan v kombinaci s BSC.

K posouzení účinnosti perorálního topotekanu ve srovnání s intravenózním topotekanem u pacientů,
u kterých došlo k relapsu za ≥ 90 dnů po skončení jednoho předchozího chemoterapeutického režimu
byly provedeny jedna studie fáze II Hlášení symptomů pacienty při nezaslepeném hodnocení v obou těchto studiích prokázala, že je
perorální i intravenózní léčba topotekanem spojena s podobným paliativním účinkem na symptomy u
pacientů s relapsem SCLC reagujícím na léčbu.

Tabulka 1 Souhrn údajů týkajících se přežití, četnosti odpovědi a doby do začátku progrese
onemocnění u pacientů s SCLC léčených perorálním nebo intravenózním
topotekanem

Studie 065 Studie Perorální
topotekan
Intravenózní
topotekan
Perorální
topotekan
Intravenózní
topotekan
Střední doba přežití
32,3 25,1 33,0 35, Poměr rizik Četnost odpovědi Rozdíl v četnosti odpovědi
8,3 Střední doba do začátku
progrese 14,9 13,1 11,9 14, Poměr rizik N = celkový počet léčených pacientů
IS = interval spolehlivosti

V další randomizované klinické studii fáze III srovnávající intravenózní topotekan s cyklofosfamidem,
doxorubicinem a vinkristinem celková odpověď na léčbu 24,3 % u skupiny užívající topotekan ve srovnání s 18,3 % u skupiny
dostávající CAV. Střední doba do začátku progrese onemocnění byla u obou skupin podobná
24,7 týdnů. Poměr rizika pro přežití po podání intravenózního topotekanu vzhledem k podání CAV byl
1,04
Míra odpovědi na léčbu topotekanem v kombinovaném programu léčby malobuněčného plicního
karcinomu 20,2 %. Střední doba přežití byla 30,3 týdnů
V populaci pacientů s refrakterním SCLC odpovědi na léčbu 4,0 %.

Karcinom děložního hrdla
V randomizované, srovnávací studii fáze III prováděné skupinou pro gynekologickou onkologii 0179histologicky potvrzeného perzistentního, rekurentního karcinomu děložního hrdla nebo karcinomu
děložního hrdla stadia IVB v případech, kdy kurativní chirurgická léčba a/nebo radioterapie nebyly
považovány za vhodné. Topotekan s cisplatinou byly statisticky signifikantně účinnější v ovlivnění
celkového přežití oproti monoterapii cisplatinou po úpravě v interim analýze
Tabulka 2 Výsledky studie GOG-
ITT populace
Cisplatina
50 mg/m2 v
den 1 každých
21 dní
Cisplatina 50 mg/mv den 1 + topotekan
0,75 mg/m2 ve
dnech 1-3 každých
21 dní
Přežití Medián Poměr rizik Log rank p-hodnota 0,
Pacientky bez předchozího podání chemoradioterapie s cisplatinou
Cisplatina Topotekan/Cisplatina
Přežití Medián Poměr rizik
Pacientky s předchozím podáním chemoradioterapie s cisplatinou
Cisplatina Topotekan/Cisplatina
Přežití Medián Poměr rizik
U pacientek s cisplatinou, byl medián přežití ve větvi užívající topotekan a cisplatinu 4,6 měsíce oproti 4,5 měsíce 2,23přežití ve větvi s topotekanem a cisplatinou 9,9 měsíce 4,9; 9,5
Pediatrická populace
Topotekan byl také hodnocen v pediatrické populaci; k dispozici jsou však pouze omezené údaje
týkající se účinnosti a bezpečnosti.

V otevřené studii zahrnující děti s rekurentními nebo progresivními solidními nádory byl topotekan podáván v počáteční dávce
2,0 mg/m2 ve formě 30minutové infuze po dobu 5 dnů opakovaně každé 3 týdny až po dobu jednoho
roku v závislosti na odpovědi na léčbu. Typy nádorů zahrnovaly Ewingův sarkom/primitivní
neuroektodermální nádor, neuroblastom, osteoblastom a rabdomyosarkom. Protinádorová aktivita byla
prokázána zejména u pacientů s neuroblastomem. Toxicita topotekanu u pediatrických pacientů
s rekurentními a refrakterními solidními nádory byla podobná toxicitě zaznamenané již dříve u
dospělých pacientů. V této studii dostalo 46 pacientů 65 pacientům trombocytů ve více než 139, respektive 159 cyklech limitujícího dávku, kterým byla myelosuprese, byla ve farmakokinetické studii u pediatrických
pacientů s refrakterními solidními nádory ve výši 2,0 mg/m2/den při podání G-CSF a 1,4 mg/m2/den bez podávání G-CSF.