Holoxan Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analoga dusíkatého yperitu, ifosfamid
ATC kód: L01AA
Ifosfamid je cytostatikum ze skupiny oxazafosforinů. Chemicky je blízce příbuzný např. s dusíkatým
yperitem a je syntetickou obdobou cyklofosfamidu.
Ifosfamid je in vitro neaktivní a in vivo je nejspíše aktivován v játrech mikrozomálními enzymy na hydroxyifosfamid, který je v rovnováze se svým tautomerem aldoifosfamidem. Aldoifosfamid se
samovolně rozkládá na akrolein a alkylační metabolit izofosfamid-yperit. Předpokládá se, že urotoxické
účinky ifosfamidu jsou vyvolávány akroleinem.
Cytotoxický účinek ifosfamidu je dán interakcí mezi jeho alkylačními metabolity a DNA. Místem
zásahu jsou fosfodiesterové můstky DNA. Alkylace vede k rozštěpení řetězce a zesíťování DNA.
V buněčném cyklu je zpomalen přechod přes G2-fázi. Cytotoxický účinek není pro fázi buněčného cyklu
specifický, je však specifický pro buněčný cyklus.
Nelze vyloučit zkříženou rezistenci, především s cytostatiky o podobné stavbě jako je například
cyklofosfamid, ale také s dalšími alkylačními činidly. Na druhé straně bylo zjištěno, že nádory, které
jsou rezistentní na cyklofosfamid nebo které se znovu po léčbě cyklofosfamidem objevují, často reagují
na léčbu ifosfamidem.

Pediatrická populace
Ewingův sarkom
V randomizované kontrolované studii bylo 518 pacientů (z nichž 87 % bylo mladších než 17 let)
s Ewingovým sarkomem, primárním neuroektodermálním nádorem kosti nebo primárním sarkomem
kosti randomizováno k léčbě ifosfamid/etoposidem střídající se se standardní léčbou nebo k samotné
standardní léčbě. U pacientů, kteří neměli metastázy na začátku studie, došlo ke statisticky
signifikantnímu zlepšení 5letého přežití ve skupině používající ifosfamid/etoposid (69 %) v porovnání
se skupinou pacientů dostávajících samotnou standardní léčbu (54 %). Celkové přežití do 5 let bylo
72 % ve skupině léčené ifosfamid/etoposidem ve srovnání k 61 % ve skupině se standardní léčbou.
V obou skupinách byla pozorována obdobná toxicita. U pacientů, kteří měli metastázy na začátku studie,
nebyl pozorován rozdíl v 5letém přežití bez příhody nebo celkovém 5letém přežití v mezi oběma
terapeutickými skupinami.

V randomizované komparativní studii ifosfamidu (režim VAIA) a cyklofosfamidu (režim VACA) u pacientů s Ewingovým sarkomem se standardním rizikem (83 % mladších než 19 let) nebyl prokázán
rozdíl mezi mortalitou spojenou se základním onemocněním nebo všeobecnou mortalitou. Léčba
ifosfamidem prokázala nižší toxicitu.

Jiné pediatrické karcinomy
Ifosfamid byl rozsáhle hodnocen v nekontrolovaných prospektivních ověřovacích studiích u dětí.
Používány byly různé dávkové rozvrhy a režimy a kombinace s jinými protinádorovými přípravky.
Hodnoceny byly následující pediatrické karcinomy: rhabdomyosarkom, non-rhabdomyosarkom,
sarkom měkké tkáně, nádory zárodečných buněk, osteosarkom, non-Hodgkinský lymfom, Hodgkinova
nemoc, akutní lymfoblastická leukemie, neuroblastom, Wilmsův nádor a maligní nádory v CNS.
Dokumentovány byly příznivé dílčí odpovědi, kompletní odpovědi a procenta přežití.

Používá se řada dávkových rozvrhů a režimů ifosfamidu v kombinaci s jinými protinádorovými
přípravky. Předepisující lékař má při volbě dávky, způsobu podávání a rozvrhu přihlížet ke specifickým
režimům chemoterapie dané typem nádoru.

Obvyklé rozpětí dávky ifosfamidu u pediatrických nádorů je 0,8 až 3 g/m2 denně po dobu 2 – 5 dnů do
celkové dávky 4 – 12 g/m2 během jednoho cyklu chemoterapie.

Postupné podávání ifosfamidu se provádí intravenózní infuzí po dobu 30 minut až 2 hodin v závislosti
na objemu infuze či doporučením protokolu:
Uroprotekce mesnou je povinná během podávání ifosfamidu v dávce ekvivalentní 80 – 120 %
ifosfamidu. Doporučuje se prodloužit infuzi mesny na 12 – 48 hodin po ukončení infuze ifosfamidu. % celkové dávky mesny se má podat jako i.v. zahajovací bolus. Nutná je hyperhydratace s nejméně
3000 ml/m2 během infuze ifosfamidu a po dobu 24-48 hodin po ukončení jeho podávání.

Během léčby ifosfamidem, zejména v případě dlouhodobé léčby bude zapotřebí dostatečná diuréza a
pravidelná kontrola renální funkce. Děti ve věku 5 let a mladší mohou být citlivější vůči renální toxicitě
vyvolané ifosfamidem než starší děti nebo dospělí. Hlášena byla závažná nefrotoxicita vedoucí k
Fanconiho syndromu. Vzácně bylo hlášeno progresivní tubulární poškození vedoucí k potenciálně
zneschopňující hypofosfatemii a rachitidě, je však třeba mít ho na paměti.

Pediatrické údaje z randomizovaných kontrolovaných studií jsou omezené.